危重病多發(fā)性神經(jīng)病

1、危重病性多發(fā)性神經(jīng)病與危重病肌病,,前 言,重癥監(jiān)護病房（intensive care unit, ICU）中危重病患者普遍存在不同程度的呼吸肌無力、四肢無力、深反射減弱等癥狀，導致病人撤機困難，住院時間長，是造成ICU 醫(yī)療資源浪費的主要原因之一。對此，國外學者提出了危重病多發(fā)神經(jīng)?。╟riticalillness polyneuropathy, CIP） 和危重病肌?。╟ritical illnessmyopathy，CIM）的

2、概念。,一、定義危重病性多發(fā)性神經(jīng)病 （CIP）,膿毒癥和多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunctionsyndrome，MODS）的患者中有約70 %~80 %繼發(fā)呼吸肌無力、四肢無力、深反射減弱或消失等癥狀，經(jīng)過電生理學檢查，將此類具有相同特征的疾病定義為CIP。目前多數(shù)觀點認為CIP 是以原發(fā)性感覺運動神經(jīng)纖維軸索變性和伴隨骨骼肌去神經(jīng)支配為特征的急性軸索型多發(fā)神經(jīng)病，常累及周圍神經(jīng)，表現(xiàn)為四肢對稱性

3、末梢型感覺障礙，下運動神經(jīng)元癱瘓的神經(jīng)肌肉綜合征。,一、定義危重病肌?。–IM）,CIM 是危重病人肌無力和肌麻痹引起的急性原發(fā)性肌病，以骨骼肌本身或神經(jīng)- 肌肉接頭間傳遞障礙為特征，主要表現(xiàn)為肌肉萎縮和壞死。過去曾使用過急性肌病（acute myopathy，AM）、急性四肢癱瘓性?。╝cutequadriplegicmyopathy,AQM）、急性壞死型肌病（acute necrotizimyopathy, ANM）等名稱。,新的

4、名詞,1、危重病多發(fā)神經(jīng)病和肌?。╟ritical illness polyneuropathy and myopathy,CIPNM）2、危重病多發(fā)神經(jīng)病肌?。╟ritical illness polyneuromyopathy，CIPM）、3、危重病肌病和多發(fā)神經(jīng)?。╟ritical illnessmyopathy and neuropathy, CRIMYNE）、 4、危重病神經(jīng)異常癥（criticalillness ne

5、uromuscular abnormalities, CINMAs）。,二、流行病學,2.1 CIPCIP 的發(fā)病率至今未統(tǒng)一，其決定于危重病人的原發(fā)病、診斷標準和是否適時的檢查，有報道超過50%的危重病人因為CIP 而延長住ICU 時間，70%-80 %的膿毒癥、膿毒癥休克和MODS 病人、100 %的嚴重膿毒癥和昏迷病人發(fā)生CIP。但是許多病人因為診斷困難而被排除在統(tǒng)計在外，造成數(shù)據(jù)的偏倚。,二、流行病學,2.2 CIM、CIM

6、 發(fā)病率的統(tǒng)計同樣受危重病人的原發(fā)病、診斷標準和是否適時的檢查所限制，過去認為CIM 較CIP 少，0.09 %的所有ICU 病人、7 %的肝移植病人、近30 %的機械通氣病人發(fā)生CIM。最新的文獻報道CIM 和CIP 一樣普遍存在。受制于原發(fā)病的干擾和缺乏大樣本的研究，一些小樣本關于CIP 和CIM病死率的報道顯得沒有說服力。如有報道革蘭陰性菌感染所致膿毒癥和MODS 是其發(fā)病的危險因素，年齡超過60 歲和急性腎功能衰竭是影響預后的單

7、獨危險因素。,三、危險因素,3. 1　多臟器功能衰竭　 不少研究發(fā)現(xiàn)多臟器功能衰竭是C IP和C IM的危險因素,多臟器功能衰竭持續(xù)時間長者易發(fā)生CIP和C IM。,三、危險因素,3.2　藥物?。?）皮質(zhì)類固醇激素 劑量有關 大劑量皮質(zhì)類固醇激素(總量至少1 000 mg的甲基強的松龍)時,是發(fā)生C IP和CIM的危險因素; 小劑量皮質(zhì)類固醇激素(如氫化可的松240 mg/d,總量

8、不詳)時,則不會增加CIP和CIM的發(fā)生率。（2）神經(jīng)肌肉阻滯劑及氨基糖苷類抗生素與CIP和CIM的關系,各家報道亦不相同。 總之,對危重患者應用上述藥物時應注意觀察是否發(fā)生CIP和C IM。,三、危險因素,3.3　年齡　年齡大的發(fā)生多3.4　血糖　 高血糖可能是發(fā)生CIP 和CIM 的危險因素。 高血糖并非是發(fā)生C IP和CIM的獨立危險因素。 高血糖可能僅是一個反映系統(tǒng)性炎癥反應綜合征( SIR

9、S)存在及嚴重程度的指標,而并不是獨立危險因素,四、 病因與發(fā)病機制,目前病因與發(fā)病機制尚未闡明，但大多危重病人都可以發(fā)生CIP 和CIM，認為與膿毒癥和MODS、ARDS、機械通氣、使用非去極化肌松藥、使用激素、氨基酸代謝、血糖異常、腸外營養(yǎng)、低蛋白血癥、電解質(zhì)異常、移植、女性和遺傳等因素有關。,四、 病因與發(fā)病機制,4.1 CIP 膿毒癥和MODS 是導致CIP 的最主要原因。 MODS 病人發(fā)生CIP 的機制，

10、認為微循環(huán)異常、內(nèi)皮細胞損害、E- 選擇素、能量代謝等因素對CIP 起重要作用。CIP 與膿毒癥的關系密切，這可能與膿毒癥病人周圍微循環(huán)障礙、炎性因子作用、神經(jīng)水腫、電解質(zhì)異常、高代謝狀態(tài)等因素有關。微循環(huán)障礙認為可引起外周神經(jīng)損害和器官功能障礙，E- 選擇素的高效表達引起TNF-a 和IL-1 等炎性分子釋放，導致組織損傷。,四、 病因與發(fā)病機制,4.2 CIM 近年來，許多研究致力于為什么骨骼肌擁有正常的結構而興奮性降低的

11、研究。Rich 等做了一系列的去神經(jīng)支配的動物實驗表明這可能是多種原因共同作用的結果：去神經(jīng)支配引起靜息電位減少、氯離子、鈉離子電壓門控通道快速失活形成負電位。最近的研究也證明鈉離子電壓門控通道快速失活在CIM的發(fā)病中有重要作用。線粒體功能失?？赡苁且鸸趋兰」δ軠p退的另一原因。膿毒癥病人的嚴重程度和骨骼肌線粒體功能失常、ATP 消耗、谷胱甘肽消耗、NO 產(chǎn)生密切相關。NO、活性氧等可破壞Ⅰ型復合呼吸鏈的功能，細胞內(nèi)抗氧化劑的易化擴散減

12、少谷胱甘肽水平，而Ⅰ型復合呼吸鏈功能的抑制降低了線粒體產(chǎn)生ATP 的功能。所以線粒體功能失?？梢越忉層赡摱景Y引起的肌功能或者說是外周神經(jīng)功能低下。但是能量衰竭與骨骼肌跨膜靜息電位和鈉離子通道是否相關至今未能闡明。,四、 病因與發(fā)病機制,CIP和CIM的發(fā)病機制尚不明確,大多認為與SIRS有關[ 5 ] 。當發(fā)生SIRS時,機體會產(chǎn)生許多細胞因子, 其中一些因子具有神經(jīng)毒性或肌肉毒性。Friedrich等[ 5 ]在CIM患者的血清

13、中發(fā)現(xiàn)了一種內(nèi)源性、相對分子質(zhì)量小于10 000的活性因子,這種因子能阻斷鈣離子向肌漿中擴散并降低肌細胞膜的興奮性。同樣,Druschky等[ 17 ]在CIP患者的血清中也發(fā)現(xiàn)了一種相對分子質(zhì)量小于5 000的活性因子,這種因子對體外培養(yǎng)的神經(jīng)元具有毒性作用。除了細胞因子對神經(jīng)肌肉的直接損害外, SIRS時尚存在微循環(huán)障礙,包括血管自動調(diào)節(jié)機制失調(diào)和微血管通透性增加,從而影響周圍神經(jīng)及肌肉組織的血供而易致CIP和CIM

14、。,五、臨床特點,5.1 CIPCIP 的癥狀常非特異性地表現(xiàn)為肢體軟弱無力、肌肉消耗萎縮、肢體末端感覺缺失或異常、深部腱反射減弱或消失。如有膈神經(jīng)受損，則表現(xiàn)呼吸無力。但如果合并有中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，則引起椎體束功能障礙，深部腱反射正?；蚩哼M。臨床上，許多ICU 病人因為危重病癥狀緩解，肺功能正常而無發(fā)脫機才引起醫(yī)生注意。,五、臨床特點,5.2 CIMCIM 同CIP 一樣，往往因為危重病情掩蓋了CIM 的臨床癥狀，加之許多危重病人

15、常有意識障礙和原發(fā)中樞神經(jīng)損害，導致了臨床醫(yī)生忽略CIM 的存在。直到1997 年才報道了第一例CIM 病人。CIM 主要發(fā)生于嚴重肺部疾病、使用非去極化肌松藥和激素的危重患者。在典型病例，常表現(xiàn)為四肢肌肉松弛、輕癱，呼吸肌無力伴肌肉消耗，眼外肌麻痹。肢體感覺無障礙，但深部腱反射減弱或消失。,六、 診斷,6.1 CIP①腱反射減弱②顱內(nèi)神經(jīng)相對無影響；③末梢感覺神經(jīng)異常；④針式EMG 顯示運動- 感覺動作電位振幅嚴重降低；⑤正

16、常的傳導速度；⑥最大負荷刺激有充分的肌顫波；⑦排除格林- 巴利綜合征（gullain-barre syndrome, GBS）、慢性炎癥脫髓鞘多發(fā)神經(jīng)?。–hronic inflammatory idiopathic demyelinatingpolyneuropathy，CIDP）等其他脫髓鞘神經(jīng)病。,六、 診斷,6.2 CIM①伴腱反射減弱或消失的四癱（主要是近側肢體）；②血清肌酸激酶（creatine kinase，CK）

17、升高；③與感覺神經(jīng)動作電位比較，運動神經(jīng)動作電位可以出現(xiàn)低幅、寬波或缺??；④重復刺激反應減弱；⑤未使用長效肌肉松弛藥；⑥肌膜電刺激無反應；⑦針式EMG 有正尖波、纖震波，短暫的低幅運動動作電位。,七、 鑒別診斷,CIP 與CIM 相互鑒別較困難，還需要與其他肌無力現(xiàn)象鑒別，如GBS、CIDP、卟啉病、肌無力危象、肉毒桿菌中毒、有機磷中毒、電解質(zhì)異常引起的肌無力、長期使用肌松藥、糖尿病多發(fā)神經(jīng)病（diabetic periphe

18、ral polyneuropathy，DPN）、尿毒癥引起的肌無力、多發(fā)性肌炎、甲狀腺功能低下等。,7.1 CIP 和CIM 相互鑒別,血清生化及腦脊液檢查都不能區(qū)別CIP 和CIM，EMG 也不能提供有力的鑒別依據(jù)。CIP 患者的膠原蛋白Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型的mRNA 水平增加而CIM 無變化。目前認為肌活檢才是鑒別CIP 和CIM 的金指標。但是由于肌活檢是侵襲性操作，重復性差，且病人家屬多不理解肌活檢的重要性，臨床上大部分病人不能完成檢查

19、。,7.2 CIP、CIM 與GBS 鑒別,GBS 又稱吉蘭- 巴雷綜合征或急性炎癥脫髓鞘多發(fā)神經(jīng)病，是一種脫髓鞘病變，以雙下肢無力起病，累及四肢，常伴隨中樞神經(jīng)癥狀。腦脊液檢查可見蛋白- 細胞分離現(xiàn)象，肌活檢和EMG 可提供鑒別的診斷依據(jù)：肌活檢可發(fā)現(xiàn)炎癥細胞，EMG 發(fā)現(xiàn)運動傳導阻滯而幅度不變，可與CIP 鑒別。,7.3 CIP、CIM 與CIDP 鑒別,CIDP 是一組易復發(fā)的慢性進行性自身免疫性疾病。膈神經(jīng)電生理和肺功能檢查有助

20、鑒別。,7.4 CIP、CIM 與DPN 鑒定,DPN 是糖尿病常見的并發(fā)癥，振動覺閾值測定和單絲檢測的特異變化已得到一致認可，可用于鑒別。直接肌肉刺激（direct muscle stimulation, DMS） 有助于CIM 與其他多發(fā)神經(jīng)病的鑒別：正常刺激和DMS 均能降低動作電位波幅，而其他多發(fā)神經(jīng)病在常規(guī)刺激下波幅減低，DMS 下不變。EMG 中神經(jīng)肌肉接頭傳導障礙提示GBS、肌無力危象、肉毒桿菌中毒、有機磷中毒的可能；可引

21、起肌無力的電解質(zhì)異常有低鉀、高鉀、低磷、高鈣、高鎂等血癥，容易發(fā)現(xiàn)，且肌力隨電解質(zhì)異常的糾正而恢復；維生素B1、B6，B12、血清甘油三脂和免疫檢查有助于與糖尿病多發(fā)神經(jīng)病的鑒別。,八、 治療與預后,目前CIP 和CIM 主要是針對原發(fā)病和對癥支持治療.避免激素和肌松藥的使用?？刂蒲菬o疑對預后有幫助。臨床資料建議使用血漿置換可以加快病情恢復。早期靜脈注射免疫球蛋白治療膿毒癥與MODS 引起的CIP效果仍然存有質(zhì)疑。經(jīng)常變換合

22、適的體位和使用柔軟的充墊物等護理工作也非常必要。使用小劑量皮質(zhì)類固醇激素(氫化可的松240 mg/d)不會增加C IP和CIM的發(fā)生率。這提示我們在搶救危重患者時應盡可能使用最低劑量的皮質(zhì)類固醇激素。,八、　治療及預后,影響患者預后的主要因素是原發(fā)疾病的嚴重程度，肌力恢復一般需數(shù)月至數(shù)年。只要原發(fā)危重病好轉，CIP 和CIM 是能完全恢復的危重病并發(fā)癥，但是在一個長達34 個月的隨訪研究表明，可以存在EMG 異常的后遺癥。危重病人

23、并發(fā)CIP 和CIM，延長機械通氣時間，增加病人經(jīng)濟負擔，造成醫(yī)療資源浪費。僅小部分患者能完全恢復,大部分患者都留有不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥,重者包括四肢癱瘓、雙下肢癱瘓、肌肉萎縮,輕者可有手套- 襪子樣感覺缺失和感覺過敏等。,九、為什么脫呼吸機困難？,呼吸機在ICU 的應用挽救了眾多呼吸衰竭的危重病患者，然而脫機困難不僅影響其預后，且加重了經(jīng)濟負擔。研究證實在原發(fā)病得到有效控制后CIP 患者機械通氣時間明顯延長。CIP 為一種急

24、性軸突性感覺運動多發(fā)性神經(jīng)病，最早由Bolton在1984 年提出。Garnacho-Montero 等研究表明CIP 是脫機困難、機械通氣時間延長的一個獨立的危險因素，但是具體機制目前尚不明確。膈肌作為人體最主要的吸氣肌, 其所起作用占吸氣肌的2/3 以上, 而膈神經(jīng)是唯一支配膈肌運動的神經(jīng)，故膈神經(jīng)或膈肌的病變可能會引起膈肌功能明顯下降, 從而導致呼吸功能障礙。因此膈神經(jīng)傳導測定是能夠評價呼吸功能障礙的重要指標，進行了膈神經(jīng)電生理的

25、檢測，觀察CIP 患者膈神經(jīng)傳導對脫機的影響。研究表明CIP 組患者較非CIP 組DCMAP 波幅明顯降低，提示膈神經(jīng)軸索損害，Zochodne對CIP 患者尸檢可見膈神經(jīng)和其他周圍神經(jīng)軸索變性證據(jù)，表明在肢體周圍神經(jīng)廣泛損害的情況下膈神經(jīng)同樣受累。運動神經(jīng)傳導潛伏期延長一般提示神經(jīng)的脫髓鞘改變。,,故推測膈神經(jīng)受累所致呼吸功能障礙是導致CIP 患者機械輔助通氣時間延長、脫機困難的病因之一。國外學者對C4 和C5 水平脊髓損傷應用機