心臟標(biāo)志物診斷學(xué)

1、心臟標(biāo)志物,定義,冠狀動(dòng)脈疾病(coronary artery disease，CAD)急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome, ACS) 主要包括動(dòng)脈粥樣斑塊脫落、血小板聚集、血栓形成、心肌缺血和心肌壞死等病理變化，臨床可以表現(xiàn)為癥狀不明顯的隱形心絞痛、不穩(wěn)定心絞痛、急性心肌梗死。心力衰竭,目標(biāo),識(shí)別易于發(fā)生死亡或心肌梗死的高危患者：首先識(shí)別哪些患者可以從急診室安全回家，不需要住院；其次是若需要

2、住院治療，需要采取的措施有哪些。識(shí)別哪些患者可以從急診介入治療和藥物治療中獲益，目的是選擇治療方式。識(shí)別遠(yuǎn)期隨訪中發(fā)生心血管事件的危險(xiǎn)人群，目的是二級(jí)預(yù)防,簡介,1954年,門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)作為首個(gè)心臟標(biāo)志物被應(yīng)用于臨床，半個(gè)世紀(jì)以來，醫(yī)學(xué)工作者陸續(xù)發(fā)現(xiàn)許多心臟生物標(biāo)志物部分心臟標(biāo)志物已在臨床實(shí)踐中逐步得到應(yīng)用，心臟標(biāo)志物為臨床提供了方便、非創(chuàng)傷性的診斷檢測(cè)依據(jù),簡介,1969年WHO關(guān)于AMI的診斷：典型的病史與胸

3、痛明顯的心電圖改變酶的改變CKMB－“金標(biāo)準(zhǔn)”,簡介,2000年關(guān)于AMI的診斷：缺血癥狀ECG出現(xiàn)病理Q波ECG呈缺血改變（ST段抬高或降低）冠狀動(dòng)脈檢查異常心肌肌鈣蛋白升高后緩慢降低或CKMB快速升高,簡介,AMI的酶類標(biāo)志物： LDH、AST、α－羥丁酸脫氫酶、CK、CKMB、LDH1AMI的蛋白質(zhì)類標(biāo)志物： 肌紅蛋白、肌酸激酶同工酶質(zhì)量、心肌肌鈣蛋白,酶類標(biāo)志物,肌酸激酶CKMBCKMB/CK

4、CKMB2CKMM1>CKMM2>CKMM3AMI時(shí)：CKMB2/CKMB1在發(fā)病1小時(shí)達(dá)到峰值；CKMM3/CKMM1在3小時(shí)達(dá)到峰值。,酶類標(biāo)志物,LDHLDH1HBDHASTASTm比較而言：AST、LDH的特異性較低；LDH在AMI發(fā)生后升高較遲，持續(xù)時(shí)間長；CK除骨骼、肌細(xì)胞疾病外，特異性相對(duì)較好，CKMB升高快，半衰期短。,,酶類標(biāo)志物,生理變異：性別、年齡、運(yùn)動(dòng)方法學(xué)進(jìn)展： 連續(xù)檢測(cè)法、

5、U/L、37°C、底物濃度免疫技術(shù)的發(fā)展，利用酶的抗原性，通過抗原抗體反應(yīng)直接測(cè)定酶質(zhì)量，以ng/ml、ug/L等報(bào)告標(biāo)本采集與處理影響酶的測(cè)定結(jié)果,酶類標(biāo)志物,參考范圍：LDH(L-P法) 120－230U/L LDH1/LDH2<1CK 男45－180U/L, 女25－130U/LCKMB 10-25U/L或CKMB/CK<5%AST 0-40U/L,蛋白類標(biāo)

6、志物,肌紅蛋白(myoglobin,Mb)1條多肽和1個(gè)血紅素分子構(gòu)成骨骼肌與心肌，在肌細(xì)胞內(nèi)有貯存和運(yùn)輸氧的能力Mb是AMI發(fā)生后血清中最早出現(xiàn)的生化標(biāo)志物，1小時(shí)后釋放，2－4小時(shí)明顯升高，因此Mb正常有助于排除AMI。Mb在血中清除速度迅速，24小時(shí)可恢復(fù)正常，因此有助于觀察心肌有無再梗死或梗死區(qū)擴(kuò)大。AMI患者血清Mb的升高幅度和持續(xù)時(shí)間與梗死面積和心肌壞死程度呈明顯正相關(guān)骨骼肌損傷或腎排泄功能障礙時(shí)可引起Mb升高，

7、引起假陽性免疫化學(xué)法測(cè)定，正常參考范圍視不同方法而定。,蛋白類標(biāo)志物,心肌肌鈣蛋白(cardiac troponin, cTn)肌鈣蛋白是肌肉組織收縮的調(diào)節(jié)蛋白，由肌鈣蛋白T、肌鈣蛋白I、肌鈣蛋白C三個(gè)亞單位組成。骨骼肌和心肌的肌鈣蛋白結(jié)構(gòu)不同，因此cTn是心肌細(xì)胞特有的標(biāo)志物。AMI發(fā)生后，cTnT在3-4小時(shí)出現(xiàn)升高，可維持10天以上；cTnI約4小時(shí)升高，峰值在14－18小時(shí)，維持5－10天免疫法測(cè)定，參考范圍視試劑和校準(zhǔn)

8、品的不同而不同,蛋白類標(biāo)志物,CKMB質(zhì)量免疫法測(cè)定CKMB酶蛋白的量在AMI發(fā)生后3－8小時(shí)升高，9－30小時(shí)達(dá)到峰值，可維持2－3天正常參考范圍視試劑不同而不同,蛋白類標(biāo)志物,微小心肌損傷(minor myocardial damage, MMD) 指病人胸痛，但血中沒有傳統(tǒng)的心肌酶及同工酶的升高，僅有cTnT 、cTnI升高，表明病人有過短暫的心肌缺血。,分類,目前臨床應(yīng)用的心臟標(biāo)志物大致可分為三類：心臟組織損傷的

9、標(biāo)志物心臟功能的標(biāo)志物心血管炎癥疾病的標(biāo)志物,心臟組織損傷的標(biāo)志物,反映心肌缺血損傷的標(biāo)志物，如缺血修飾白蛋白、髓過氧化物酶、CD40配體等；心肌缺血壞死早期暨發(fā)病6h內(nèi)的標(biāo)志物，如肌紅蛋白、脂肪酸結(jié)合蛋白、糖原磷酸化酶BB同工酶等；心肌組織損傷壞死的確定標(biāo)志物，如心肌肌鈣蛋白等。AST、乳酸脫氫酶（LDH）及其同工酶和β-羥丁酸脫氫酶等因靈敏度和特異性都相對(duì)較差，在心肌損傷的診斷檢測(cè)中已逐步停用。,心臟組織損傷的標(biāo)志物-應(yīng)用

10、,近10年的臨床實(shí)踐證實(shí)，心肌肌鈣蛋白（cTn）是目前臨床敏感性和特異性最好的心肌損傷標(biāo)志物，已成為心肌組織損傷（如心肌梗死）最重要的診斷依據(jù)。在不能使用cTn的情況時(shí)，也可以使用CK－MB質(zhì)量（CK-MB mass）檢測(cè)。,心臟組織損傷的標(biāo)志物－應(yīng)用,cTn檢測(cè)在急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）中的臨床用途主要有：協(xié)助或確定診斷；危險(xiǎn)性分類；估計(jì)病情；治療指導(dǎo)。在考慮AMI診斷時(shí)，心肌標(biāo)志物檢測(cè)結(jié)果的評(píng)價(jià)應(yīng)結(jié)合臨床表現(xiàn)（病史

11、、體格檢查）和心電圖（ECG）檢查的結(jié)果。cTn或CK-MB mass的檢測(cè)值高于參考范圍上限值的ACS病人存在心肌損傷，結(jié)合相應(yīng)的臨床表現(xiàn)或ECG檢測(cè)結(jié)果，可以考慮診斷為MI，屬高危險(xiǎn)性。,心臟組織損傷的標(biāo)志物－檢測(cè),參考范圍(ELISA):cTnT0.2 ug/L AMI: >0.5ug/LcTnI1.5 ug/L,心臟組織損傷的標(biāo)志物－檢測(cè),有臨床數(shù)據(jù)顯示，若急性心肌梗死（AMI）后<60min內(nèi)

12、得到治療，死亡率約為1％；若AMI后6h才才得到治療，死亡率約為10％～12％。假定這呈線性關(guān)系，則可推論AMI后得到治療的時(shí)間每延長30min，死亡率約增加1％。因此，心臟標(biāo)志物的檢測(cè)TAT (turn-around time，TAT）時(shí)間，即從標(biāo)本采集到臨床醫(yī)生收到檢測(cè)結(jié)果報(bào)告的時(shí)間應(yīng)不超過60min。 。,了解心臟功能的標(biāo)志物,A型心鈉肽 （A-type natriuretic peptide,

13、 ANP）B型心鈉肽 （B-type natriuretic peptide, BNP）兩者分別主要由心房和心室分泌。刺激ANP和BNP釋放的主要因素是心肌張力的增加。ANP的分泌釋放調(diào)節(jié)主要在心房儲(chǔ)存水平，新合成的很少；BNP的合成、分泌釋放調(diào)節(jié)主要在基因表達(dá)水平。CNP,了解心臟功能的標(biāo)志物,ANP和BNP分別與相應(yīng)的無生物活性的氨基端部分（N-terminal pro-

14、 A-type natriuretic peptide, NT-proANP或N-terminal pro- B-type natriuretic peptide, NT-proBNP）以等摩爾形式同時(shí)分泌人血循環(huán)。ANP或BNP在外周血中的生物半衰期分別比相應(yīng)的NT-proANP或NT-proBNP短，在外周血中的濃度也分別比相應(yīng)的NT-pro

15、ANP或NT-proBNP低。,了解心臟功能的標(biāo)志物－應(yīng)用,心臟利鈉肽的主要臨床用途：（1）臨床診斷和鑒別診斷：如呼吸困難的鑒別診斷（心源性還是肺源 性）；充血性心力衰竭（CHF）的診斷；高血壓心肌肥厚的診斷等。（2）評(píng)價(jià)心臟功能：ANP、NT-proANP或BNP、NT-proBNP濃度與心衰程度相關(guān)，是判定心衰及其嚴(yán)重程度的客觀指標(biāo)。（3）心血管疾病預(yù)后估計(jì)和危險(xiǎn)性分類：如心衰的預(yù)后評(píng)價(jià)，預(yù)測(cè)再次患病率和死亡率；急性心肌損

16、傷后的預(yù)后評(píng)價(jià)，預(yù)測(cè)再次率和死亡率、估計(jì)心肌缺血的損傷范圍、ACS危險(xiǎn)性分級(jí)。（4）治療效果的監(jiān)測(cè)：ANP、NT-proANP或BNP、NT-proBNP的濃度變化與療效相關(guān)，可根據(jù)變化調(diào)整藥物劑量，估計(jì)療效。（5）高危人群篩查* 注意: 檢測(cè)BNP或NT-proBNP并不是診斷HF的必要條件，BNP或NT-proBNP的臨床應(yīng)用并不能替代目前常用的實(shí)驗(yàn)室檢查（如超聲心動(dòng)圖、左心射血分?jǐn)?shù)等）。,了解心臟功能的標(biāo)志物－檢測(cè),采用E

17、DTA抗凝的標(biāo)本NT-proANP、NT-proBNP和BNP在體外的穩(wěn)定性都可以滿足日常檢測(cè)的要求標(biāo)本采集時(shí)，患者應(yīng)取相同的體位（NT-proANT和NT-proBNP較少受體位、運(yùn)動(dòng)等血液動(dòng)力學(xué)改變的影響）采集前應(yīng)休息10min，因?yàn)榛顒?dòng)可使利鈉肽增高（ANP受運(yùn)動(dòng)的影響最大）某些藥物（糖皮質(zhì)激素、甲狀腺素、β-阻滯劑、利尿藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、腎上腺素激動(dòng)劑等）會(huì)影響利鈉肽的量飲食習(xí)慣（鈉的攝入）不同、妊娠后期、臨

18、產(chǎn)前以及腎臟功能不全時(shí)，利鈉肽的量可變化。月經(jīng)周期中利納肽的量無明顯變化。,了解心臟功能的標(biāo)志物－檢測(cè),臨床較常用的主要是BNP和NT-proBNP的檢測(cè)分析。一般認(rèn)為，NT-proBNP半衰期相對(duì)較長，濃度相對(duì)較穩(wěn)定，含量相對(duì)較高（比BNP約高16～20倍），檢測(cè)相對(duì)較容易，是較理想的預(yù)測(cè)標(biāo)志物；BNP半衰期相對(duì)較短，在了解病人即刻情況時(shí)較有價(jià)值。免疫分析方法的不同使檢測(cè)特異性有所不同，應(yīng)努力避免如同cTn一樣的不同實(shí)驗(yàn)室之間

19、的檢測(cè)結(jié)果不一致性問題。,心血管炎癥疾病的標(biāo)志物,動(dòng)脈粥樣硬化、血栓形成除了是脂肪堆積的過程外，也是一個(gè)慢性炎癥的過程。CRP是動(dòng)脈粥樣硬化、血栓形成疾病的介導(dǎo)和標(biāo)志物。 CRP 對(duì)心絞痛、急性冠脈綜合征和行經(jīng)皮血管成形術(shù)患者，具有預(yù)測(cè)心肌缺血復(fù)發(fā)危險(xiǎn)和死亡危險(xiǎn)的作用。 CRP在動(dòng)脈粥樣硬化中的可能作用包括：激活補(bǔ)體系統(tǒng)增加分子間黏附作用增強(qiáng)吞噬細(xì)胞對(duì)低密度脂蛋白（LDL）的吞噬作用刺激NO的

20、生成增強(qiáng)纖溶酶原激活抑制物的表達(dá)和活性,心血管炎癥疾病的標(biāo)志物,個(gè)體的CRP基礎(chǔ)水平和未來心血管病的關(guān)系密切CRP水平與用于心血管疾病危險(xiǎn)性評(píng)估的一些傳統(tǒng)指標(biāo)如年齡、吸煙、血膽固醇水平、血壓、糖尿病等之間沒有直接關(guān)系前瞻性研究資料顯示：CRP是比LDL-c更有效的心血管疾病預(yù)測(cè)指標(biāo)CRP在代謝綜合征的幾乎所有過程中都起著重要的作用，這是CRP與LDL-ch明顯不同的另一個(gè)顯著特點(diǎn)血脂評(píng)價(jià)加CRP評(píng)價(jià)可增加預(yù)測(cè)價(jià)值,心血管炎癥疾

21、病的標(biāo)志物,健康人體內(nèi)的CRP水平通常3.0mg/L為高度危險(xiǎn)性。如果hs-CRP>10mg/L，表明可能存在其他感染，應(yīng)在其他感染控制以后重新采集標(biāo)本檢測(cè),心臟標(biāo)志物的聯(lián)合應(yīng)用,心臟標(biāo)志物的多用途：例如心肌缺血損傷時(shí)除hs-CRP和CKMB mass增高，心臟利鈉肽、hs-CRP在ACS不同階段如ST段增高的MI（STEMI）、ST段不增高的MI（NSTEMI）、不穩(wěn)定心絞痛（UA）等也可出現(xiàn)異常變化，呈現(xiàn)出較好的短期

22、和長期心臟事件預(yù)示價(jià)值；而心衰時(shí)cTn也可增高。心臟標(biāo)志物合理的聯(lián)合應(yīng)用有利于提高心臟生物標(biāo)志物臨床應(yīng)用的靈敏性和特異性，有助于早期發(fā)現(xiàn)心臟疾?。ˋCS、心衰等）的病人，有助于使病人得到早期診斷和早期治療、有助于監(jiān)測(cè)病情，有助于估計(jì)病人的預(yù)后。,心臟標(biāo)志物的聯(lián)合應(yīng)用,適用于臨床的心臟生物標(biāo)志物應(yīng)該具有較好的診斷、危險(xiǎn)性分類和預(yù)后估計(jì)的價(jià)值；對(duì)臨床診治病人有較好的指導(dǎo)價(jià)值；分析檢測(cè)方法應(yīng)敏感、快速、便捷、費(fèi)用合理。心臟生物標(biāo)志物的正

23、確應(yīng)用有助于明確診斷，避免漏診、誤診或某些患者盲目住院；有助于盡早進(jìn)行有效治療，減少并發(fā)癥；有助于避免其它更昂貴的檢查。心臟生物標(biāo)志物檢測(cè)結(jié)果的解釋應(yīng)結(jié)合病人病理生理變化，使其成為觀察機(jī)體變化的重要手段。臨床疾病的發(fā)展是致病因素和機(jī)體的防御-修復(fù)機(jī)制之間的動(dòng)態(tài)變化過程，生物標(biāo)志物只是部分反映了這一變化。心臟生物標(biāo)志物的應(yīng)用并不能替代認(rèn)真的臨床觀察、分析和判斷。,展望,隨著基因組學(xué)和蛋白組學(xué)的發(fā)展，將會(huì)有越來越多的生化標(biāo)志物用于心臟疾