急性有機磷中毒

1、急性有機磷中毒,蘭州大學第二醫(yī)院李培杰,一、毒理作用： 有機磷農(nóng)藥可經(jīng)消化道呼吸道迅速吸收，也可經(jīng)皮膚緩慢吸收，經(jīng)眼途徑也可引起中毒。 有機磷農(nóng)藥能抑制許多酶，但對人畜的毒性作用主要表現(xiàn)在抑制膽堿酯酶，體內(nèi)膽堿酯酶可分為真性和假性膽堿酯酶二種，真性即乙酰膽堿酯酶，主,,要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)灰質(zhì)、紅細胞、交感神經(jīng)節(jié)和運動終板中，水解乙酰膽堿作用主要最強。假性即丁酰膽堿酯酶，存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)、和血清、

2、肝臟、腸黏膜下層及一些腺體中，能水解丁酰膽堿，但難以水解乙酰膽堿。 有機磷農(nóng)藥的毒性作用是與乙酰膽堿酯酶的酯解部位結合成磷?；憠A酯,,酶，后者無分解乙酰膽堿能力，導致乙酰膽堿積聚于膽堿能神經(jīng)原突觸間隙，而使其先興奮后抑制。由于作為神經(jīng)遞質(zhì)的乙酰膽堿作用極其廣泛，故有機磷農(nóng)藥中毒癥狀表現(xiàn)多樣。二、中毒表現(xiàn)： 急性中毒發(fā)生時間與毒物品種、劑量和侵入途徑有關。經(jīng)皮膚吸收中毒，,,一般在接觸后2—6小時發(fā)病，

3、口服中毒10分鐘—2小時內(nèi)發(fā)病。 1、毒蕈堿樣癥狀：這組癥狀出現(xiàn)最早，主要表現(xiàn)為副交感神經(jīng)末梢興奮所致，類似毒蕈堿作用，表現(xiàn)為平滑肌痙攣和腺體分泌增加，臨床上出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、多汗、流淚、流涕、流涎、腹瀉、尿頻、大小便失禁、心率減慢、瞳孔縮小，支氣管痙攣和分泌物增加、咳嗽、氣急、嚴重者出現(xiàn)肺水腫。,,2、煙堿樣癥狀：乙酰膽堿在橫紋肌神經(jīng)肌肉接頭處過度蓄積和刺激，使面、眼瞼、舌、四肢和全身橫紋肌發(fā)生肌束顫動，甚至全身肌肉強直性

4、痙攣，患者常有全身緊束感和壓迫感，而后發(fā)生肌力減退和癱瘓，呼吸肌麻痹引起周圍性呼衰，交感神經(jīng)節(jié)后受乙酰膽堿刺激，其節(jié)后神經(jīng)末梢釋放兒茶酚胺使血管收縮，引起血壓增加、心率加快和心律失常、面色蒼白。,,3、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：頭暈、頭痛、疲乏、共濟失調(diào)、燥動、瞻妄、抽搐和昏迷。4、急性中毒分級： （1）輕度中毒：以毒蕈堿樣癥狀為主，表現(xiàn)為頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、多汗、流涎、胸悶、視力模糊、瞳孔縮小。全血膽堿酯酶活性為正常值的50%—70%

5、。,,（2）中度中毒：除上述癥狀外，兼有煙堿樣癥狀，出現(xiàn)肌束顫動、瞳孔明顯縮小，輕度呼吸困難、大汗、腹痛腹瀉、步態(tài)蹣跚。意識尚清、血壓可升高。全血膽堿酯酶活性為正常值的30%—50%。（3）重度中毒：除上述二種表現(xiàn)外，還出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，一般而言，在上述癥狀的基礎上，若出現(xiàn)下列情況之一者，即可診斷為重度中毒：? 肺水腫； ? 昏迷； ? 呼吸麻痹； ? 腦水腫； ? 全血膽堿酯酶＜正常值的30%。,,三、救治要點： （一）現(xiàn)場急

6、救：立即使患者脫離現(xiàn)場，清除毒物，脫去污染衣服，用微溫的肥皂水或清水（用于敵百蟲中毒）徹底清洗皮膚、頭發(fā)。同時催吐、洗胃。 　　　洗胃注意事項：1、頭部稍低，取左側(cè)臥位，如有假牙應取下；2、盡可能用大孔徑胃管，直徑0.5cm—0.7cm；3、胃管頭部涂石蠟油潤滑，由口腔向下插入50 cm左右，吸出大約100ml胃液以證實在胃內(nèi)，,,如不能肯定向胃管注氣，同時在胃區(qū)可聽到咕嚕聲；4、洗胃液溫度應≤36—37℃，每次灌入液體應＜

7、300ml，按先出后入、快出快入、出入量大致相近的原則，直至洗胃液清亮、無味為止；5、洗胃液一般不＜2—5L，甚至可用到10L；洗胃液量大時，最好部分液體用生理鹽水替代；6、嚴重中毒者，在一次洗胃完畢后，應保留胃管，必要時再次洗胃； 7、洗胃結束后應從胃管,,注入緩瀉劑，如甘露醇。（二）解毒治療：1、膽堿酯酶復能劑的使用： 有機磷農(nóng)藥進入體內(nèi)和膽堿酯酶（ChE）結合成磷?；憠A酯酶（中毒酶），使膽堿酯酶失去水解乙酰膽

8、堿的活力，導致體內(nèi)乙酰膽堿（Ach）蓄積，而產(chǎn)生一系列的中毒癥狀和體癥。,,中毒酶在老化之前，ChE復能劑能使其重新活化，恢復水解Ach的活力。這類藥物都是肟類化合物，故又稱肟類重活化劑。現(xiàn)在認為：首選藥物是氯磷定和雙復磷，解磷定因用量大、作用弱、溶解度小、使用不便，使用量大時，副作用多，而趨于淘汰。,,藥物名稱 輕度 中度 重度氯磷定 0.5—0.75 0.75—1.5

9、 1.5—2.5雙復磷 0.25—0.5 0.5—0.75 0.75—1.0解磷定 0.4—0.8 0.8—2.4 2.4—3.6 一般解磷定1.53g=氯磷定1.0g。病情重需要重復使用時，氯磷定每1—4小時一次，雙復磷每2—3小時一次。解磷定每4—6小時一次。一般采用首次劑量的半量。,,需要注意的是復能劑的作用強弱在很大程度上取決于中毒后首次給藥的時間和劑量，首次足量給藥時

10、間越早，療效越好。另外該類藥物口服吸收差，又不規(guī)則，故應采用靜脈注射或肌肉注射為宜，任何情況均不采用靜脈滴注給藥，因該途徑給藥短時間內(nèi)進入體內(nèi)的藥物少，而藥物的半衰期短（1—1.5小時）排出快，不能達到有效血藥濃度而發(fā)揮作用。,,解磷定過量可抑制ChE及神經(jīng)肌肉傳遞，故用量不宜過大＜12g/天。 一般認為，肟類復能劑對樂果、敵敵畏中毒有效，對敵百蟲、馬拉硫磷療效差，對二嗪農(nóng)等中毒有時甚至有不良反應。但在目前尚無高效復能劑的情

11、況下，肟類復能劑仍是必選藥物，應以ChE活力作為其使用指征。＞正常值的６０％作為停藥參考指征。,,2、抗膽堿藥物：有機磷農(nóng)藥中毒后，ChE活力降低，導致過多的Ach作用于膽堿能受體（ChR）而出現(xiàn)毒蕈堿樣癥狀（M），煙堿樣癥狀（N）和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。抗膽堿能藥物能與Ach爭奪膽堿能受體，阻滯Ach的作用，故能對抗上述三類癥狀。因此只有同時應用幾個作用不同的抗膽堿藥才能較全面地對抗中毒癥狀。,,（1）周圍作用較強的抗膽堿藥

12、（M—膽堿受體阻滯劑）：阿托品為典型代表，此外還有654—2。阿托品的周圍作用主要是阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效應器上的M—膽堿能受體（M—ChR）。對抗Ach及各種擬膽堿藥引起的毒蕈堿樣癥狀，表現(xiàn)為松弛多種平滑肌、抑制腺體分泌、加速心率和擴瞳作用等。,,但由于阿托品對中樞的煙堿受體（N—ChR）無明顯作用，故對有機磷農(nóng)藥中毒引起的中樞神經(jīng)癥狀，如驚厥、燥動不安和中樞呼吸抑制等對抗較弱。同時，阿托品對骨骼肌及神經(jīng)節(jié)中的煙

13、堿受體只有較大劑量才有阻斷作用，因而不能對抗有機磷農(nóng)藥中毒出現(xiàn)的肌顫和肌肉麻痹。因此，當中毒患者出現(xiàn)中樞呼吸抑制等嚴重中樞癥狀和外周呼吸麻痹時，阿托品的對抗作用是有限的，必須伍用中樞性抗膽堿藥或其他藥物。,,（2）中樞性抗膽堿藥：常用的有東莨菪堿和苯那辛，此外還有苯甲托品和開馬君等，該類藥物對M—ChR和中樞神經(jīng)的N—ChR均有明顯作用，故有較強的中樞作用，因此該類藥物既能對抗M—樣癥狀，也能對抗中樞神經(jīng)癥狀如躁動不安、驚厥

14、和中樞呼吸抑制。,,（3）長效托寧：屬新型抗膽堿藥。它既具有較強的中樞抗膽堿作用（抗M、N作用），又具有外周抗膽堿作用（抗M、N作用），同時持續(xù)作用時間長，有效量小。,,抗膽堿藥用于有機磷中毒的首次劑量藥 物 輕 中 重阿托品 2—4 4—10 10—20東莨菪堿 0.3—0.6 0.6—1.0

15、 2.0—4.0苯那辛 2.0—4.0 4.0—10 10—15開馬君 5.0—10 10—20 20—40 苯甲托品 1.0—2.5 2.5—5.0 5.0—1.0,,必須明確，抗膽堿藥屬生理對抗劑，治標不治本。其應用劑量大小和重復用藥與否應視病情、藥物特點及給藥后藥物反應而定，同時還應考慮個體差異，不能機械地定時定量給藥，以免用藥量不足療效差或用藥量

16、過大導致中毒。所謂阿托品足量給藥，是指所用劑量能迅速較好地對抗M—樣癥狀或出現(xiàn)輕度阿托品反應。即取得治療作用，又不會引起阿托品中毒。,,阿托品足量或阿托品化的指征是（1）毒蕈堿樣癥狀消失或出現(xiàn)口干、皮膚干燥；（2）心率在90—100次/分。瞳孔擴大不是“阿托品化”的可靠指標，當病人由呼吸道吸入或眼部染毒時，全身超大劑量阿托品應用，瞳孔也不會明顯擴大。當阿托品化后出現(xiàn)（1）體溫升高≥2℃，脈搏增快≥50%；（2）皮膚由潮紅轉(zhuǎn)為蒼白；（3）

17、躁動或意識好轉(zhuǎn)后由進一步加深。應考慮阿托品中毒。,,應用方法：按輕、中、重度中毒給予的劑量范圍應用，每10—15分鐘給藥一次，出現(xiàn)阿托品化后先延長用藥時間，但劑量不變。注意嚴密監(jiān)測，一旦出現(xiàn)反跳，迅速恢復原用藥時間。,,3、抗毒藥物應用原則（1）盡早應用，首次足量給藥。有機磷農(nóng)藥中毒來勢兇猛，發(fā)展快，常迅速導致死亡，同時中毒酶易于老化，因此應盡早應用膽堿脂酶復能劑，同時各種藥物在血液中達到有效濃度時才可發(fā)揮良好療效。所以首次足

18、量給藥特別重要，可在短時間內(nèi)減輕或消除中毒癥狀和防止中毒酶的老化。,,氯磷定的血中有效濃度為4ug/ml，成人首劑肌注500-600mg時，可接近或達到這個濃度。臨床也觀察到只有一次肌注或靜注氯磷定＞500-600mg時，對中毒病人的中毒酶才有較好的重活化作用，如氯磷定相同劑量采用少量多次注射或靜滴，則無明顯重活化作用。 所以各種藥物首劑足量給藥，不但療效,,高，病人恢復快，而且，重復用藥次數(shù)和用藥總量減少，這對于重活化劑的應用尤

19、為重要。（2）多種抗毒劑聯(lián)用：因目前所用抗毒劑均有一定局限性，因而，只有膽堿酯酶復能劑和抗膽堿藥聯(lián)用，外周作用強的抗膽堿藥和中樞抗膽堿藥聯(lián)用，作用快的藥和持續(xù)時間長的藥聯(lián)用，才能標本兼治，較全面、較快速、較好地對抗中毒癥狀。,,目前國內(nèi)外救治有機磷中毒時，早期傾向用急救復方制劑搶救中毒病人，解磷注射液和雙復磷注射液就是按上述原則組成的急救復方制劑。（3）給藥途徑合理：有機磷農(nóng)藥中毒時，抗毒劑肌肉注射吸收較快，3—5分鐘可出現(xiàn)效應，藥

20、物在體內(nèi)半衰期比靜注長，可減少重復用藥，給藥簡便易行，可為搶救病人爭取時間。故肌肉注射為最佳給藥途徑。,,（5）根據(jù)酶活力停藥：當病人主要中毒癥狀基本消失，全血ChE活力恢復至正常值的60%以上時，可停藥觀察。當中毒病人由于治療不及時或不當導致ChE老化后，應給予小劑量抗膽堿藥阿托品或長效托寧維持輕度阿托品化，直至ChE活力恢復至正常值的60%以上為止，如停藥后12小時以上，其活力仍＞60%，可出院。,,但阿托品例外。此外

21、，如果病情重，或肌肉注射吸收差時，應靜脈注射。決不能采用靜脈滴注，因所給藥物不易達到有效血濃度。（4）酌情重復用藥：有機磷農(nóng)藥中毒時，農(nóng)藥在體內(nèi)作用時間長，而抗毒劑的作用相對較短，其生物半衰期一般為1—2小時（復能劑）和8分鐘（抗膽堿藥），故必須重復給藥，以鞏固療效。,,解磷注射液：含阿托品、貝那替嗪和氯磷定，是由膽堿酯酶復能劑和抗膽堿藥組成，能對抗毒蕈堿樣、煙堿樣、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，對中毒酶活力有較強的重活化作用，既起效快，又持續(xù)時

22、間長，因此，采用本品救治有機磷農(nóng)藥中毒病人，不但可標本兼治，效果顯著，而且使用簡便，一般給藥1—3次便可治愈。,,用法及用量：可肌注或靜注，輕度中毒：1/2支—1支，肌注；中度中毒：首次1—2支，同時伍用氯磷定300—500mg或解磷定靜注，必要時0.5—1小時后重復給予首劑半量；重度中毒：首劑注射2—3支，同時伍用氯磷定500—1000mg，0.5—1小時后可酌情重復給予首劑半量。,,4、急救治療方案（搶救程序）（1）徹底洗胃，必要

23、時保留胃管以備再次洗胃。（2）導瀉并徹底清除病人身上的有機磷農(nóng)藥。（3）早期、足量給藥，并在給藥前取血測ChE活力（應用膽堿酯酶快速檢測盒）,,（4）首次給藥后0.5—1小時，如中毒癥狀基本消失、全血ChE活力恢復至正常值的60%以上時，可暫停藥觀察，如中毒癥狀尚未完全消失、全血ChE活力＜ 50%時，可再給予首次用藥的半量并對癥治療。（5）首次給藥后1.5—2小時，如中毒癥狀仍基本消失和全血ChE活力＞60%，繼續(xù)停

24、藥觀察。如未達上述指標，再給首劑半量，如此持續(xù)觀察和測定ChE活力，決定是否再次用藥。,（6）中毒后期根據(jù)病人的中毒癥狀及體征采取不同處理，不宜再用復方解毒制劑。 如中毒病人僅有M樣癥狀時，可肌注阿托品1—2mg或長效托寧1mg，如有N樣癥狀、膽堿酯酶活力＜50%，可肌注氯磷定500—1000mg或靜注解磷定750——1500mg，中毒后期中毒酶已老化，應采用阿托品1—2或長效托寧1mg維持阿托品化：口干、皮膚干

25、燥、心率90—100次/分，直至全血膽堿酯酶活力＞60%，停藥觀察12小時以上，仍無明顯中毒癥狀和全血 ChE＞60 %以上，可出院。,（7）利尿、脫水，以利排毒。5、并發(fā)癥治療 有機磷農(nóng)藥對神經(jīng)系統(tǒng)的毒副作用可以引起三種臨床表現(xiàn)。（1）急性膽堿能危象（ACC）：在中毒急性期因有機磷抑制ChE引起M樣癥狀、N樣癥狀及中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。,（2）遲發(fā)性周圍神經(jīng)病變：即在某些有機磷中毒后2—4周出現(xiàn)多發(fā)性周圍神經(jīng)病變，其發(fā)

26、生與ChE抑制無關，治療可用小劑量胰島素療法，成人首次4—8U，空腹肌注，以后每天增加4U，每次注射后禁食3小時，直至出現(xiàn)輕度低血糖癥狀為止，之后以該劑量作為維持量，20—30天為一療程，維持2—3個療程。,（3）中間綜合征：是指急性有機磷中毒經(jīng)治療后于ACC消失后1—4天，遲發(fā)性周圍神經(jīng)病變出現(xiàn)之前，以部分顱神經(jīng)支配的肌肉、屈頸肌肉、四肢近端肌肉和呼吸肌的肌力弱或麻痹為特征的一組臨床表現(xiàn)。導致IMS的OP多為二甲氧基化合物,常見品種

27、有氧化樂果 、敵敵畏、甲胺磷、倍流磷、及其類似化合物 。,診斷要點：?急性有機磷中毒（口服）經(jīng)積極有效治療，ACC危象控制后出現(xiàn)或持續(xù)存在肌無力和呼吸衰竭；?肌無力和外周性呼衰多在病程第1—4天發(fā)生，8—20天恢復，病程有自限性特點；?肌無力主要表現(xiàn)在頸部、肢體近端、呼吸肌和腦神經(jīng)所支配的肌肉（張口困難、嘴嚼無力、聲嘶、轉(zhuǎn)頸、伸舌困難）；?無感覺障礙或錐體束征陰性，腱反射減弱或消失；?阿托品、東莨菪堿和復能劑及輸血無效。,,主要表現(xiàn)為第

28、3—7對和9—12對顱神經(jīng)支配的肌肉、屈頸肌肉、四肢近段肌肉 及呼吸肌麻痹和無力，患者不能抬頭、上下肢無力、不能睜眼、張口、轉(zhuǎn)頸、聳肩等，無感覺障礙，其中呼吸肌麻痹是主要危險．實驗室檢查：?神經(jīng)肌電圖：正中神經(jīng)、腓神經(jīng)運動傳導速度正常，但高頻刺激可見波幅進行性遞減，類似重癥肌無力；?ChE活力明顯低于正常，30——60%；?肌肉活檢正常； ?病理表現(xiàn)主要是神經(jīng)終極處發(fā)生壞死性改變。,,發(fā)生機制：不清。１.Ach長時間在神經(jīng)肌肉接頭

29、處積聚，突觸后膜持續(xù)性去極化和Ｎ受體失敏而致ＲＭＰ；２.長時間給予阿托品，阿托品對Ｍ受體特異性結合；使用劑量大或長時間使用也對隔?。问荏w起作用，引起ＲＭＰ；３.有機磷農(nóng)藥中溶劑苯、二甲苯對隔肌的直接毒性作用。,無特殊治療方法，對以發(fā)生呼吸肌麻痹者，應及時建立人工氣道行機械通氣，積極防治肺部感染。　有學者認為復能劑可直接對抗呼吸肌麻痹，應用氯磷定方案如下：　　氯磷定１g肌注，Ｑ１h×３；　　氯磷定１g肌注，Ｑ２h

30、15;３；　　氯磷定１g肌注，Ｑ４h，直到２４h?！　〉冢蔡?，氯磷定１g肌注，Ｑ４—６h×　　　　?。病砫。,IMS與反跳的鑒別 IMS 反跳發(fā)病時間 1—4天 2—8天臨床表現(xiàn) 肌無力

31、突出 ACC危象N-M電圖 高頻速度波幅進行性遞減 正常阿托品療效 無或不定 有效恢復期 4—18天 1—6天農(nóng)藥品種

32、 樂果、甲胺磷、DDV 病因 不明 復能劑使用不當,IMS與遲發(fā)周圍神經(jīng)病 IMS 遲發(fā)周圍神經(jīng)病變發(fā)病時間 1-4天