絕經(jīng)前乳腺癌患者藥物去勢(shì)的適宜人群及臨床把握黃曉曦

1、中國(guó)婦幼保健協(xié)會(huì)乳腺保健專業(yè)委員會(huì)常委 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)乳腺疾病培訓(xùn)專家委員會(huì)委員 福 建 省 婦 幼 保 健 院 乳 腺 科 主任黃曉曦2013.12.21 福州,絕經(jīng)前乳腺癌患者藥物去勢(shì)的適宜人群及臨床把握,LHRHa治療各期乳腺癌的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),3,指南對(duì)卵巢去勢(shì)藥物的推薦,2,乳腺癌絕經(jīng)前內(nèi)分泌治療基礎(chǔ),1,Outline,中國(guó)絕經(jīng)前婦女的乳腺癌,在美國(guó)，約有26％乳腺癌婦女為絕經(jīng)前，這些乳腺癌患者中約54％為激素受體陽(yáng)

2、性1我國(guó)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，中國(guó)婦女發(fā)病的高峰年齡較美國(guó)提前10年，為40－49歲，30－39歲年齡組乳腺癌所占比例超過(guò)20％2,1.Jonat W et al。J Cancer Res Clin Oncol. ;132(5):275-86. 2.王怡，徐光煒，中國(guó)慢性病預(yù)防與控制1994,2(2):84-86,中國(guó)乳腺癌發(fā)病呈年輕化趨勢(shì),正常情況下，中國(guó)女性絕經(jīng)年齡約在50歲左右1我國(guó)乳腺癌患者平均診斷年齡為48.7歲(N=421

3、1)2,1. 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì). 中國(guó)癌癥雜志 2011; 21(5):418-420.2. Li J, et al. BMC Cancer 2011; 11:364.,患者診斷時(shí)年齡比例2,Menopausal Status in China,Data from Fudan University Cancer Hospital (FUCH),PRE:56%,POST:44%,乳腺癌患者越年輕復(fù)發(fā)率越高,Anders CK

4、, et al. J Clin Oncol 2008; 26:3324-3330.,乳腺癌患者?45歲的復(fù)發(fā)率高于?65歲的患者,多數(shù)乳腺癌具有激素依賴性,Antonio Macciò and Clelia Madeddu. Obesity, Inflammation, and Postmenopausal Breast Cancer: Therapeutic Implications. The Scientific Worl

5、d JOURNAL, 2011;11:2020-2036,研究證明，60%的乳腺癌是激素依賴性的,高雌激素水平是絕經(jīng)前乳腺癌的危險(xiǎn)因素之一,Thomas HV, Key TJ, Allen DS, et al. Br J Cancer 1997;76:401-5,雌激素水平，pg/ml,相對(duì)風(fēng)險(xiǎn),乳腺癌內(nèi)分泌治療百年歷史,Howell A, et al. Reviews on Endocrine-related Cancer 1993;

6、 43:5-21.,乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物作用環(huán)節(jié),LHRHa可有效抑制絕經(jīng)前乳腺癌患者的雌激素水平,每隔四周用一次亮丙瑞林，血液中雌激素的濃度可以維持在低值水平,以用藥前血液中雌激素濃度在30pg/mL以上的閉經(jīng)前乳腺癌的28個(gè)患者為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，每隔四周注射一次亮丙瑞林3.75mg，共進(jìn)行3次皮下用藥。每隔一定時(shí)間測(cè)定血液中雌性激素的濃度。,田口鐵男等：癌癥與化學(xué)療法 1995；22：477,LHRHa治療各期乳腺癌的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),3,指

7、南對(duì)卵巢去勢(shì)藥物的推薦,2,乳腺癌絕經(jīng)前內(nèi)分泌治療基礎(chǔ),1,Outline,抑那通® 3月劑型治療絕經(jīng)前早期乳腺癌：TABLE研究,,TABLE研究設(shè)計(jì),Schmid P, Untch M, KosséⅤ, et al . J Clin Oncol,2007,25(18) ;2509-2515,CMF×6周期（4周1療程）(n=295),ITT人群：意向性分析人群 CMF：環(huán)磷酰胺，氨甲喋呤，氟

8、脲嘧啶,TABLE研究——患者基線特征,TABLE研究—— 抑那通3月劑型組5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率與CMF組相似,Schmid P, Untch M, KosséⅤ, et al . J Clin Oncol,2007,25(18) ;2509-2515,P=0.83,LAD-3M：63.9%CMF：63.4% HR：1.03,TABLE研究—抑那通3月劑型組顯著提高5年生存率,Schmid P, Untch M, Koss&

9、#233;Ⅴ, et al . J Clin Oncol,2007,25(18) ;2509-2515,,HR：1.50; 95％CI：1.13?1.99,TABLE研究—3個(gè)月抑那通組使年輕中高?；颊攉@益趨勢(shì)更明顯,,,,,,傾向于CMF組,傾向于LAD-3M組,抑那通®安全、可靠 ——TABLE 研究,抑那通：無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，耐受性好，主要是雌激素抑制癥狀，如潮

10、熱CMF：惡心、嘔吐、腹瀉、氣喘、脫發(fā),Schmid P, Untch M, KosséⅤ, et al . J Clin Oncol,2007,25(18) ;2509-2515,TABLE研究——結(jié)論,抑那通3月劑型組5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率與CMF組相當(dāng)，顯著提高5年生存率(81% VS 71.9%)抑那通3月劑型組：年輕中高危患者獲益趨勢(shì)更明顯 卵巢抑制起效快，3周左右達(dá)到絕經(jīng)狀態(tài) 抑那通3月劑型組安全性高，耐

11、受性好抑那通®可作為ER+、LN+的絕經(jīng)前乳腺癌有效的輔助治療手段,LHRHa vs 卵巢切除的關(guān)鍵臨床研究,主要終點(diǎn)：無(wú)失敗生存 (FFS)，總生存 (OS),Intergroup研究：多中心、隨機(jī)對(duì)照,Taylor CW, et al. J Clin Oncol 1998; 16:994-999.,Taylor CW, et al. J Clin Oncol 1998; 16:994-999.,絕經(jīng)前轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，L

12、HRHa單藥去勢(shì)與手術(shù)去勢(shì)療效相似，可避免手術(shù),1. Taylor CW, et al. J Clin Oncol 1998; 16:994-999. 2. McDonald Wade S, et al. Oncology 2008; 75:192-202.,LHRHa是卵巢抑制的首選2: 避免手術(shù), 作用可逆, 保留生育能力,,ZIPP研究,4個(gè)協(xié)作組，2710例合格病人淋巴結(jié)陽(yáng)性或陰性(I期或II期)疾病ER+：68%標(biāo)準(zhǔn)

13、治療=±放射治療±化療,入組時(shí)間：1987年8月-1999年3月患者中位年齡：44歲， GnRHa組為22-56歲，不含GnRHa組為21-55歲化療方案：推薦CMF，部分中心選擇CEF,Hackshaw A, et al. J Natl Cancer Inst 2009; 101:341-349.Baun M, et al. Eur J Cancer 206; 42:895-904.,,聯(lián)合GnRHa方案，顯

14、著改善了……,無(wú)事件生存顯著改善 HR=0.82 [95% CI 0.73–0.92]; p=0.001總生存顯著改善 HR=0.83 [95% CI 0.76–0.96]; p=0.013復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低HR=0.81 [95% CI 0.71–0.92]; p=0.001乳腺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低HR=0.82 [95% CI 0.70–0.96]; p=0.03,18%,17%,19%,18%,Hackshaw A

15、, et al. J Natl Cancer Inst 2009; 101:341-349.,,ZIPP研究,4個(gè)協(xié)作組，2710例合格病人淋巴結(jié)陽(yáng)性或陰性(I期或II期)疾病ER+：68%標(biāo)準(zhǔn)治療=±放射治療±化療,入組時(shí)間：1987年8月-1999年3月患者中位年齡：44歲，含GnRHa組為22-56歲，不含GnRHa組為21-55歲化療方案：推薦CMF，部分中心選擇CEF,Hackshaw A, et

16、 al. J Natl Cancer Inst 2009; 101:341-349.Baun M, et al. Eur J Cancer 206; 42:895-904.,,,,ZIPP研究結(jié)果：風(fēng)險(xiǎn)比,在三苯氧胺的基礎(chǔ)上，聯(lián)用GnRHa降低了任何事件風(fēng)險(xiǎn)8%死亡風(fēng)險(xiǎn)10%,Hackshaw A, et al. J Natl Cancer Inst 2009; 101:341-349.,,復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)9%乳腺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)11%,,絕

17、經(jīng)前ER+早期乳腺癌患者中GnRHa輔助治療地位的薈萃分析,,Cuzick et al. Lancet 2007; 369: 1711-1723.,標(biāo)準(zhǔn)輔助治療聯(lián)合GnRHa顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)12%,Cuzick et al. Lancet 2007; 369: 1711-1723.,時(shí)間 (年),,標(biāo)準(zhǔn)輔助治療聯(lián)合GnRHa顯著降低復(fù)發(fā)后死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)15%,,Cuzick et al. Lancet 2007; 369: 1711-1

18、723.,標(biāo)準(zhǔn)輔助治療聯(lián)合LHRHa能降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，改善生存,,Cuzick et al. Lancet 2007; 369: 1711-1723.,一項(xiàng)對(duì)9,022名患者數(shù)據(jù)進(jìn)行的薈萃分析評(píng)估了LHRHa輔助治療絕經(jīng)前HR陽(yáng)性的早期乳腺癌的作用,LHRHa in EBC Overview group. Lancet 2007; 369:1711-1723.,在年齡?40歲的患者中，增加 LHRHa治療可以顯著降低以下事件發(fā)生率：復(fù)發(fā)

19、降低25.2% (7.7-39.4)P=0.01復(fù)發(fā)后死亡降低28.3% (6.8-44.9)P=0.01所有死亡降低27.4% (6.5-43.6)P=0.01,絕經(jīng)前LHRHa薈萃分析：＜40歲患者,LHRHa優(yōu)勢(shì),優(yōu)勢(shì)尤其出現(xiàn)在<40歲的患者中,絕經(jīng)前激素敏感性乳腺癌在輔助化療后使用包括LHRHa的內(nèi)分泌治療,,抑那通®一線治療絕經(jīng)前轉(zhuǎn)移性乳腺癌研究,Untch M. Zentralbl Gy

20、nakol. 1998;120(6):284-92.,研究終點(diǎn)：CR、PR、SD、PD、TTP、OS、不良反應(yīng),73例絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期一線轉(zhuǎn)移性乳腺癌ER+,亮丙瑞林3.75 mg/月至疾病進(jìn)展,,德國(guó)、前瞻性、多中心、開(kāi)放、Ⅲ期臨床研究,CR：完全緩解 PR ：部分緩解 SD：疾病穩(wěn)定PD：疾病進(jìn)展 TTP：至疾病進(jìn)展中位時(shí)間

21、 OS：總體生存率,結(jié)果——抑那通®療效確切,患者比例(%),至疾病進(jìn)展中位時(shí)間（TTP）為6個(gè)月中位總生存期（OS）為24.3個(gè)月 中位緩解時(shí)間為12個(gè)月,Untch M. Zentralbl Gynakol. 1998;120(6):284-92.,,臨床獲益率58%,抑那通®一線治療絕經(jīng)前轉(zhuǎn)移性乳腺癌研究,試驗(yàn)證明：抑那通治療絕經(jīng)前晚期乳腺癌臨床獲益率高抑那通對(duì)絕經(jīng)前乳腺癌

22、患者的卵巢抑制功能作用明顯，起效快抑那通可作為絕經(jīng)前晚期乳腺癌患者內(nèi)分泌治療的一線用藥,LHRHa早、晚期試驗(yàn)證明療效和安全性好，卵巢抑制起效快為絕經(jīng)前早期年輕中高危乳腺癌的理想選擇絕經(jīng)前晚期乳腺癌患者的一線選擇,總 結(jié),LHRHa治療各期乳腺癌的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),3,指南對(duì)卵巢去勢(shì)藥物的推薦,2,乳腺癌絕經(jīng)前內(nèi)分泌治療基礎(chǔ),1,Outline,全球各大乳腺癌治療指南推薦LHRHa用于激素受體陽(yáng)性絕經(jīng)前乳腺癌患者,,NCCN指南推

23、薦LHRHa 為絕經(jīng)前乳腺癌內(nèi)分泌治療的選擇,NCCN Invasive Breast Cancer Guideline Chinese Version V1. 2011.,* Luprolide=亮丙瑞林（商品名：抑那通® ）,對(duì)于絕經(jīng)前婦女，治療包括LHRHa（戈舍瑞林和亮丙瑞林）、外科或放射性卵巢切除…,,,NCCN指南推薦卵巢抑制為絕經(jīng)前早期乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療的選擇,NCCN Invasive Breast Ca

24、ncer Guideline Chinese Version V1.2011,,NCCN指南推薦卵巢抑制為絕經(jīng)前晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療的選擇,,NCCN Invasive Breast Cancer Guideline Chinese Version V1.2011,NCCN指南對(duì)乳腺癌內(nèi)分泌治療的推薦基于患者的絕經(jīng)狀態(tài)：絕經(jīng)前早期乳腺癌,,,NCCN Invasive Breast Cancer Guideline Version 1.

25、2012.,,ESMO 原發(fā)乳腺癌臨床實(shí)踐指南,內(nèi)分泌治療絕經(jīng)前患者他莫昔芬單藥或卵巢功能抑制聯(lián)合他莫昔芬是標(biāo)準(zhǔn)治療，尤其在化療后卵巢功能抑制和他莫昔芬至少與無(wú)進(jìn)一步內(nèi)分泌治療的化療同等有效LHRHa能夠帶來(lái)足夠治療活性的可逆性卵巢功能抑制LHRHa應(yīng)至少治療2年，盡管最佳治療持續(xù)時(shí)間尚未確立,,Aebi S, et al. Ann Oncol 2011; 22(s6):vi12-vi24.,2011 St.Gallen乳腺癌

26、全球?qū)＜夜沧R(shí),絕經(jīng)前婦女內(nèi)分泌治療的選擇專家團(tuán)同意他莫昔芬單藥或卵巢功能抑制聯(lián)合他莫昔芬是合理的治療選擇對(duì)有他莫昔芬禁忌的患者，單純卵巢功能抑制是可接受的治療選擇，卵巢功能抑制聯(lián)合芳香化酶抑制劑也是合理的,,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011; 22:1736-1747.,專家投票進(jìn)行他莫昔芬治療時(shí)應(yīng)聯(lián)合卵巢功能抑制 :對(duì)于所有患者 Y:14,9% N80,9% A:

27、4,3%對(duì)于年輕患者 (比如 < 40 歲) Y:40,9% N:50% A:9,1%,2013 St.Gallen乳腺癌全球?qū)＜夜沧R(shí),中國(guó)專家投票,來(lái)自臨床試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)而非比較性臨床試驗(yàn),2013中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范,卵巢去勢(shì)推薦用于下列絕經(jīng)前患者：① 高度風(fēng)險(xiǎn)且化療后未導(dǎo)致閉經(jīng)的患者，可同時(shí)與他莫昔芬聯(lián)合應(yīng)用。卵巢去勢(shì)后也可考慮與第三代芳香化酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，但目前尚無(wú)充分證據(jù)顯示芳香

28、化酶抑制劑聯(lián)合卵巢功能抑制將優(yōu)于他莫昔芬聯(lián)合卵巢功能抑制； ② 不愿意接受輔助化療的中度風(fēng)險(xiǎn)患者，可同時(shí)與他莫昔芬聯(lián)合應(yīng)用； ③ 對(duì)他莫昔芬有禁忌者。卵巢去勢(shì)有手術(shù)切除卵巢、卵巢放射及藥物去勢(shì)（GnRHa）若采

29、用藥物性去勢(shì)，目前推薦治療時(shí)間后是2-3年。,絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性乳腺癌人群藥物去勢(shì)的把握,①年齡＜40歲的患者②高度風(fēng)險(xiǎn)，且化療后未導(dǎo)致閉經(jīng)的患者③中度風(fēng)險(xiǎn)，不愿意接受輔助化療的患者，可同時(shí)與他莫昔芬聯(lián)合應(yīng)用； ④對(duì)他莫昔芬有禁忌者⑤絕經(jīng)前晚期乳腺癌患者,謝