靜脈血栓栓塞的診療選擇

1、靜脈血栓栓塞的診療選擇,,主要內(nèi)容,靜脈血栓栓塞（VTE ）,Virchow,Riva N, et al. Thromb Haemost. 2015 Jun;113(6):1176-83.,VTE是繼心肌梗死與中風(fēng)后的第三大心血管疾病,1. Riva N, et al. Thromb Haemost. 2015 Jun;113(6):1176-832. Cheuk BL, et al. Br J Surg. 2004 Apr;91(4

2、):424-83. Fernandez MM, et al. Clinicoecon Outcomes Res. 2015 Aug 28;7:451-62,VTE是西方國(guó)家繼心肌梗死和中風(fēng)后第三大常見血管疾病1VTE的發(fā)病特征：與其他心血管疾病一樣，VTE在普通人群中的發(fā)病率與年齡相關(guān)：50-60歲人群的發(fā)病率為60/100,000，70-80歲人群為300/100,0001與其他心血管疾病一樣，VTE在不同種族中的發(fā)病率不同：

3、非裔南美人群發(fā)病率為318/100,000，高加索裔歐洲人群為245/100,000，亞裔人群為51–70/100,0001，我國(guó)人群的發(fā)病率約為21/100,0002據(jù)估測(cè)，美國(guó)每年VTE相關(guān)死亡達(dá)100,000~296,000例，歐洲每年VTE相關(guān)死亡達(dá)370,000例3,VTE發(fā)病率逐年上升,美國(guó)流行病學(xué)數(shù)據(jù),Huang W, et al. Am J Med. 2014 Sep;127(9):829-39.e5.,一項(xiàng)基于美國(guó)馬

4、薩諸塞州 伍斯特地區(qū)（2000年普查人口為477,598）5025例市民人群的疾病監(jiān)測(cè)研究，研究監(jiān)測(cè)了首次及再次發(fā)生肺栓塞和（或）深靜脈栓塞的事件逐年的發(fā)生趨勢(shì),靜脈血栓形成機(jī)制,靜脈血栓形成的原因是相對(duì)完整的內(nèi)皮細(xì)胞層上活化促凝血物質(zhì)暴露加上血漿高凝狀態(tài)，血流量減少或血液瘀滯，靜脈血栓一般在靜脈瓣處形成，此處血流量減少或血液瘀滯降低可調(diào)節(jié)正常內(nèi)皮細(xì)胞表型的壁剪切應(yīng)力血栓主要由纖維蛋白和紅細(xì)胞組成，稱為“紅色血栓”,1. Owens

5、AP 3rd. Thromb Haemost. 2010 Sep;104(3):432-92. Wolberg AS,et al. Anesth Analg. 2012 Feb;114(2):275-85,靜脈血栓,EPCR：內(nèi)皮細(xì)胞蛋白C受體；Valve：靜脈瓣剪切應(yīng)力：血液流動(dòng)時(shí)與內(nèi)皮細(xì)胞表面摩擦產(chǎn)生的切向力,低流速層流,VTE的病理類型與特征,VTE包括深靜脈血栓（DVT）和肺栓塞（PE）1-3:DVT通常發(fā)生于腿（小腿）或骨

6、盆的深靜脈1，約占VTE的2/32PE大都由DVT脫落，并由血液系統(tǒng)經(jīng)心臟的右手側(cè)轉(zhuǎn)至肺動(dòng)脈而形成1約占VTE的1/32VTE的體征與癥狀是非特異性的，包括疼痛、腫脹、壓痛和發(fā)紅1DVT的長(zhǎng)期并發(fā)癥主要為后靜脈炎綜合征，且發(fā)生率高達(dá)40% 2PE的長(zhǎng)期并發(fā)癥主要為慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓，發(fā)生率為1%-4% 2,1. Abad Rico JI, et al. Drugs. 2010 Dec 14;70 Suppl 2:3-10

7、2. 郭偉, 等. 中華外科雜志, 2014, 52(3) 3. Wells PS, et al. JAMA. 2014 Feb 19;311(7):717-28,DVT早期易蔓延，易脫落形成肺栓塞,Markel A, et al. Int Angiol. 2003;22(4):376-82.,血栓蔓延定義為原發(fā)病變部位的臨近階段出現(xiàn)血栓一項(xiàng)前瞻性隨訪研究，納入110例DVT患者（126只患肢），平均隨訪329天后，血栓蔓延發(fā)生率達(dá)

8、11.9%，其中9.5%的血栓蔓延發(fā)生在DVT發(fā)病30天內(nèi),DVT慢性期易復(fù)發(fā),前瞻性、隊(duì)列隨訪研究，納入528例癥狀性DVT患者，采用傳統(tǒng)抗凝方案（肝素/低分子肝素+香豆素）治療，INR達(dá)標(biāo)（2-3）后停用注射抗凝藥物，口服抗凝藥物治療至少3個(gè)月，隨訪8年,DVT患者2年累計(jì)VTE復(fù)發(fā)率高達(dá)17.2%,Prandoni P, et al. Haematologica. 1997;82(4):423-8.,DVT/PE的風(fēng)險(xiǎn)因素分析,H

9、eit JA, et al. Arch Intern Med. 2000 Mar 27;160(6):809-15.,Heit JA等人進(jìn)行了一項(xiàng)基于625人的群體病例對(duì)照研究，旨在鑒定DVT/PE的風(fēng)險(xiǎn)因素，結(jié)果顯示如下：,VTE的風(fēng)險(xiǎn)因素 ——第七屆ACCP抗血栓形成和血栓溶解治療會(huì)議,手術(shù)創(chuàng)傷制動(dòng)、麻痹惡性腫瘤癌癥治療 激素治療，化療或放療VTE 史高齡妊娠和產(chǎn)后期含雌激素的口服避孕藥或HRT或SE

10、RM,急性醫(yī)學(xué)疾病心力衰竭呼吸衰竭炎癥性腸病腎病綜合征骨髓增生性疾病肥胖抽煙靜脈曲張中心靜脈導(dǎo)管插入術(shù)遺傳性或獲得性易栓癥長(zhǎng)時(shí)間旅行,Geerts WH, et al. Chest. 2004 Sep;126(3 Suppl):338S-400S.,大多數(shù)住院患者存在至少1個(gè)VTE風(fēng)險(xiǎn)因素,住院患者DVT發(fā)生情況,Geerts WH, et al. Chest. 2004 Sep;126(3 Suppl):338S

11、-400S.,住院患者為DVT高發(fā)人群,VTE治療成本負(fù)擔(dān)持續(xù)加重,對(duì)18項(xiàng)VTE治療費(fèi)用研究（其中美國(guó)13項(xiàng)，歐洲4項(xiàng)，加拿大1項(xiàng)）數(shù)據(jù)進(jìn)行了以下三方面的分析：VTE住院/再住院費(fèi)用持續(xù)增加：每例肺栓塞住院費(fèi)用從2000年的$5,198-$6,928增加至2010年的$8,764復(fù)發(fā)性VTE的再住院費(fèi)用較初始住院費(fèi)用增高48%2. VTE管理年度計(jì)劃支出持續(xù)增長(zhǎng)：每例VTE事件健康服務(wù)年度計(jì)劃支出從1998-2004年的$1

12、0,804-$16,644增長(zhǎng)至2008-2011的$15,1233. VTE全因健康護(hù)理費(fèi)用高：該費(fèi)用包括VTE相關(guān)并發(fā)癥及其他基礎(chǔ)疾病的管理。1997-2004年數(shù)據(jù)顯示，DVT、PE或DVT和PE的年度平均全因健康護(hù)理費(fèi)用分別為$33,200, $31,270和$38,296,Fernandez MM, et al. Clinicoecon Outcomes Res. 2015 Aug 28;7:451-62.,VTE治療費(fèi)用

13、評(píng)估分析,主要內(nèi)容,VTE的診斷流程,1. Abad Rico JI, et al. Drugs. 2010 Dec 14;70 Suppl 2:3-102. Wells P, Anderson D. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2013;2013:457-63,VTE的診斷流程,臨床體征/癥狀評(píng)估價(jià)值有限,Meta分析：臨床特征在DVT診斷中的價(jià)值評(píng)估,Goodacre S, et

14、 al. Ann Intern Med. 2005 Jul 19;143(2):129-39.,檢查前VTE可能性預(yù)測(cè),臨床中用于VTE可能性預(yù)測(cè)模型主要有Wells 評(píng)分和Geneva評(píng)分,Wells 評(píng)分應(yīng)用最為廣泛，其在無(wú)VTE病史的年輕患者中具有更好的預(yù)測(cè)作用,Wells P, Anderson D. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2013;2013:457-63,實(shí)驗(yàn)室檢查,實(shí)

15、驗(yàn)室檢查（D-二聚體）：D-二聚體是交聯(lián)纖維血塊的降解物，其在急性VTE患者中通常升高，但在其他非血栓性疾?。òㄗ罱拇笫中g(shù)、出血、創(chuàng)傷、懷孕和癌癥）患者中升高1D-二聚體檢測(cè)是一種診斷檢查而非篩查檢查1D-二聚體檢測(cè)靈敏度在90％范圍內(nèi)，特定性在40％范圍內(nèi)，因而，D-二聚體檢查主要用于VTE陰性檢測(cè)1，被推薦用于檢測(cè)查VTE可能性低的患者VTE排查2,1. Wells P, Anderson D. Hematology Am

16、 Soc Hematol Educ Program. 2013;2013:457-632. Abad Rico JI, et al. Drugs. 2010 Dec 14;70 Suppl 2:3-10,影像學(xué)檢查,影像學(xué)檢查通常推薦用于檢測(cè)查VTE可能性中-高患者的檢查1,2加壓超聲成像是是DVT的首選診斷影像檢查。靜脈段壓縮性的缺乏是首發(fā)DVT最敏感和特異的診斷標(biāo)準(zhǔn)。多普勒可用于特定段超聲壓縮性有疑意血管的準(zhǔn)確鑒定1對(duì)于PE的

17、影像診斷，可選擇的有：常規(guī)對(duì)比劑增強(qiáng)肺血管造影、胸部超聲、磁共振血管造影，肺通氣-灌注（V/Q）掃描和計(jì)算機(jī)斷層成像肺血管造影（CTPA），其中V/Q肺掃描與CTPA是目前應(yīng)用最為廣泛的2種1,1. Wells P, Anderson D. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2013;2013:457-632. Abad Rico JI, et al. Drugs. 2010 Dec 14

18、;70 Suppl 2:3-10,加壓超聲儀,V/Q肺掃描儀,CT,疑似DVT患者的診斷管理流程,Wells P, Anderson D. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2013;2013:457-63,疑似PE患者的診斷流程,Wells P, Anderson D. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2013;2013:457-63,主要內(nèi)

19、容,ACCP推薦對(duì)VTE進(jìn)行分階段管理,ACCP推薦依據(jù)發(fā)生時(shí)間及防治目標(biāo)對(duì)VTE進(jìn)行3階段管理，即：急性期（首個(gè)0-7天）、長(zhǎng)期（7天-3月）和延展期（>3月）,Wells P, Anderson D. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2013;2013:457-63Kearon C, et al. Chest. 2016 Feb;149(2):315-52,急性期防止DVT滋

20、長(zhǎng)預(yù)防PE的發(fā)生或復(fù)發(fā)緩解急性癥狀并逆轉(zhuǎn)血流動(dòng)力學(xué)崩潰或死亡,長(zhǎng)期與延展期預(yù)防復(fù)發(fā)預(yù)防血栓后綜合征（PTS）降低死亡,VTE急性期治療流程,Wells PS, et al. JAMA. 2014 Feb 19;311(7):717-28Kearon C, et al. Chest. 2016 Feb;149(2):315-52,VTE長(zhǎng)期-延展期治療流程,Wells PS, et al. JAMA. 2014 Feb 19;

21、311(7):717-28Kearon C, et al. Chest. 2016 Feb;149(2):315-52,急性VTE前3周是血栓高風(fēng)險(xiǎn)期,15項(xiàng)近期VTE研究的薈萃分析：急性藥物治療和預(yù)防VTE復(fù)發(fā)的隨機(jī)對(duì)照研究，納入≥200例需接受≥3個(gè)月的抗凝治療，且報(bào)道了客觀確診的VTE復(fù)發(fā)事件的患者(N=27,237)，評(píng)估抗凝前3個(gè)月中VTE復(fù)發(fā)率,Limone BL, et al. Thrombosis Research 1

22、32 (2013) 420–426,DVT的治療選擇,中華外科雜志2012年7月第50卷第7期,抗凝是VTE的基本治療,Wells PS, et al. JAMA. 2014 Feb 19;311(7):717-28,ACCP10 指南： 所有DVT人群均應(yīng)抗凝至少3個(gè)月，特定人群需延長(zhǎng)/終身抗凝,Kearon C, et al. Chest. 2016 Feb;149(2):315-52,Prandoni P, et al. Ann

23、 Intern Med. 1996;125(1):1-7,臨床復(fù)發(fā)率：3個(gè)月抗凝治療后，VTE長(zhǎng)期累積復(fù)發(fā)和死亡率仍高,連續(xù)入選355例首次發(fā)生癥狀性DVT患者，經(jīng)3個(gè)月UFH或LMWH橋接VKA治療后，觀察VTE復(fù)發(fā)，PTS和死亡發(fā)生情況，隨訪時(shí)間8年,Lee C-H, et al. J Thromb Haemost 2010; 8: 1515–23,臨床復(fù)發(fā)率：亞洲數(shù)據(jù)5個(gè)月抗凝治療后，VTE復(fù)發(fā)率仍高,該研究納入臺(tái)灣國(guó)民健康保

24、險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)5347例于2001-2002年期間診斷為VTE的患者，平均抗凝5.2個(gè)月，統(tǒng)計(jì)VTE自然病程的發(fā)病率和復(fù)發(fā)率,The crude incidence of VTE was 15.9 per 100 000 person-years, and its recurrence rate was 5.1% per person-year. During 11 566 person-years of follow-up, the cum

25、ulative rates of VTE recurrence at 6, 12, 24, 36 and 47 months were 6.7%, 9.4%, 12.4%, 13.9%, and14.4%, respectively.,Hutten B, Prins M. Cochrane Database Syst Rev 2006;1:CD001367,薈萃分析：長(zhǎng)期抗凝較短期抗凝顯著降低VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),長(zhǎng)期抗凝較短期抗凝顯著降

26、低VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)82% (OR=0.18, 95%CI 0.13-0.26),薈萃分析，納入8項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，2,994例患者，旨在比較華法林長(zhǎng)期治療與短期治療的療效,,,,,,,,,,,0.01 0.1 1 10 100,Kearon C, et al. Chest. 2012;14

27、1(2 Suppl):e419S-94S,傳統(tǒng)抗凝藥物延長(zhǎng)治療：降低VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但增加大出血風(fēng)險(xiǎn),薈萃分析：納入四項(xiàng)比較VKA長(zhǎng)期抗凝與短期抗凝（3個(gè)月，或高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)者6個(gè)月，目標(biāo)INR2.5）的RCT研究，共1184例患者,VTE復(fù)發(fā)下降,大出血增加,ACCP9指南：薈萃分析,Steven B，et al. Adv Ther 2010;27(9):623-633,華法林長(zhǎng)期抗凝主要挑戰(zhàn)：INR難達(dá)標(biāo),2010年一篇文獻(xiàn)回顧性分析

28、美國(guó)2003年1月至2007年9月國(guó)家綜合醫(yī)療信息服務(wù)管理數(shù)據(jù)庫(kù)（IHCIS）中8380例因VTE住院患者華法林治療的INR達(dá)標(biāo)情況。入選患者在VTE發(fā)病180天內(nèi)至少處方過兩次華法林或采用至少60天的華法林治療，并隨訪至1年,在6724例出院時(shí)有INR監(jiān)測(cè)記錄的患者中，僅38.1%的患者INR達(dá)標(biāo)高達(dá)61.8%的患者出院時(shí)INR仍未達(dá)標(biāo),INR控制不達(dá)標(biāo)，顯著增加血栓或出血風(fēng)險(xiǎn),回顧性、縱向隊(duì)列研究，納入3088例華法林治療的患者，

29、觀察期12個(gè)月，每8周至少監(jiān)測(cè)1次INR。其中533例患者INR控制穩(wěn)定（所有INR檢測(cè)值均達(dá)標(biāo)），2555例患者INR控制不穩(wěn)定（至少有一次INR檢測(cè)值未達(dá)標(biāo)）,Witt DM, et al. J Thromb Haemost. 2010;8(4):744-9.,溶栓是急性VTE治療的潛力選擇,溶栓是一種有吸引力的治療，因?yàn)樗梢曰謴?fù)閉塞靜脈的通暢度，并可減少血栓形成后綜合征（PTS）導(dǎo)管接觸性溶栓（catheter-directe

30、d thrombolysis, CDT）可使具有以下特征患者獲益，即：髂股DVT，癥狀出現(xiàn)1年，低出血風(fēng)險(xiǎn)；鑒于溶栓療法可建立較早的靜脈通暢，建議對(duì)即將發(fā)生靜脈性壞疽與肢體損失的情況對(duì)于急性溶栓治療的急性PE患者，推薦進(jìn)行系統(tǒng)溶栓治療而非CDT，對(duì)于接受系統(tǒng)溶栓治療有高出血風(fēng)險(xiǎn)且具有行CDT醫(yī)療資源（專家/資源）的患者建議選擇CDT而非系統(tǒng)溶栓治療,Wells PS, et al. JAMA. 2014 Feb 19;311(7):7

31、17-28Kearon C, et al. Chest. 2016 Feb;149(2):315-52,下腔靜脈濾器植入術(shù)是VTE一種潛力介入治療,當(dāng)新近診斷的DVT或PE患者存在抗凝治療禁忌癥（如最近出血，即將進(jìn)行手術(shù)）時(shí)，可推薦進(jìn)行可回收或永久性下腔靜脈過濾器植入治療下腔靜脈濾器使用的風(fēng)險(xiǎn)之一是可在濾器上形成血栓，因此，當(dāng)抗凝治療禁忌癥一旦解決時(shí)，需對(duì)其進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)療程的抗凝治療,Wells PS, et al. JAMA. 201

32、4 Feb 19;311(7):717-28Kearon C, et al. Chest. 2016 Feb;149(2):315-52,小結(jié)：目前各種治療方法的局限性,保守藥物治療：主要用于預(yù)防復(fù)發(fā)；華法林需要監(jiān)測(cè)凝血功能；有一定出血風(fēng)險(xiǎn)微創(chuàng)介入治療：置管溶栓需要較長(zhǎng)時(shí)間，往往需要數(shù)小時(shí)至數(shù)天；溶栓藥物用量較大則會(huì)有一定出血風(fēng)險(xiǎn)；初次置管溶栓及后續(xù)介入治療，需要行多次介入手術(shù)外科手術(shù)治療：直接切開取栓創(chuàng)傷較大；失血較多可能需要輸

33、血；可能會(huì)對(duì)血管內(nèi)膜造成損傷；有時(shí)需要全麻,38,外周血管血栓清除的臨床期望,正因?yàn)槟壳巴庵苎艿难ㄖ委煼椒?，無(wú)論是微創(chuàng)介入治療的置管溶栓和手動(dòng)抽吸，還是外科切開取栓，都存在一定的不足，因此臨床上需要一種更新型的、機(jī)械輔助連續(xù)運(yùn)作、抽吸效率更強(qiáng)的器械產(chǎn)品，希望達(dá)到下列臨床治療效果：能更有效的減少血栓負(fù)荷更快速地恢復(fù)血流而機(jī)械血栓清除能很好地滿足上述需求,39,AngioJet Ultra拓展了血栓處理方案,AngioJet U

34、ltra 血栓清除系統(tǒng)，是國(guó)內(nèi)首款機(jī)械血栓抽吸設(shè)備。其運(yùn)用了伯努利原理，配合不同型號(hào)的導(dǎo)管，能有效清除血栓，以改善患者的預(yù)后并減少并發(fā)癥,迅速減輕血栓負(fù)荷，使癥狀快速獲得緩解快速開通血管，恢復(fù)血流，改善遠(yuǎn)端血供減少平均住院時(shí)間，節(jié)省整體治療費(fèi)用,機(jī)械抽吸+藥物溶栓,局部藥物溶栓,機(jī)械血栓抽吸,+,一根導(dǎo)管 兩種用途 方便轉(zhuǎn)換,AngioJetTM 功能,流出腔將鹽水高速推出，在其后腔以創(chuàng)建一個(gè)低壓力區(qū)，形成真空效果,橫流窗TM可優(yōu)化

35、更為有效清除血栓的拉伸作用,射流造成的血栓碎片被吸進(jìn)導(dǎo)管，從體內(nèi)排出,采用伯努利效應(yīng)解釋速度與壓力間的關(guān)系,AngioJet的應(yīng)用范圍,1996年 首次得到 FDA 批準(zhǔn)目前FDA，CE和CFDA批準(zhǔn): 冠狀動(dòng)脈 冠脈靜脈橋 外周動(dòng)脈 外周靜脈 血透通路CE 還單獨(dú)批準(zhǔn):肺動(dòng)脈栓塞（中國(guó)注冊(cè)申請(qǐng)中）截止至2014年，全球已累計(jì)使用超過700,000根導(dǎo)管,國(guó)內(nèi)已上市的7款導(dǎo)管,紅色標(biāo)記的2款Solent導(dǎo)管除了機(jī)