藥物對(duì)腎臟的毒性

1、1,藥 物 對(duì)腎臟的毒性,北京大學(xué)臨床藥理研究所 齊慧敏,2,流行病學(xué)資料,據(jù)SFDA藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心報(bào)告，我國近年來每年約有19.2萬人死于藥物不良反應(yīng)，藥源性疾病的死亡人數(shù)已達(dá)到主要傳染病死亡人數(shù)的十22倍以上。 藥源性腎臟疾病占34.2%,3,藥 物 對(duì)腎臟的毒性,腎臟是藥物中毒作用主要靶器官的原因藥物的腎臟排泄過程腎臟排泄過程中藥物的相互作用腎功能不全對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響腎功能不全對(duì)藥物代謝的影響常用

2、腎毒性藥物及其腎臟損害,4,腎臟是藥物中毒作用的主要靶器官,由于腎臟大量的血流灌注、腎小管濃縮、排泌的功能特點(diǎn)及髓質(zhì)腎單位腎小管間質(zhì)區(qū)域血液供應(yīng)相對(duì)不足的特點(diǎn)使腎臟成為藥物中毒的主要靶器官。,5,腎臟是藥物中毒作用的主要靶器官,腎臟易受藥物損害的原因 1 腎臟血供應(yīng)量大 2 內(nèi)皮表面積大：與藥物接觸面積大 3 藥物或排泄物在腎臟濃度高 4 腎臟對(duì)藥物敏感性高，代謝率高、耗氧高 5 髓質(zhì)腎單位腎小管間質(zhì)區(qū)域血液供應(yīng)

3、相對(duì)不足 6 老年人腎臟儲(chǔ)備能力下降,6,7,藥物的腎臟排泄過程,腎小球的濾過 是指當(dāng)血液流過腎小球時(shí)，血漿中的水份及小分子物質(zhì)進(jìn)入腎小囊形成原尿的過程。原尿除不含大分子量蛋白質(zhì)，其它成分與濃度和血漿基本一致。,8,藥物的腎臟排泄過程,腎小管的重吸收： ?腎小管有重吸收功能。原尿中99%的水份被重吸收，葡萄糖被全部重吸收。近曲小管是重吸收的主要部位。腎小管的重吸收分為被動(dòng)和主動(dòng)重吸收。腎小管的排泌：?腎小管排泌藥物是主

4、動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程，需有載體參與，有飽和現(xiàn)象。分泌機(jī)制相同的兩類藥物合用，可發(fā)生競爭性抑制。,9,腎臟排泄過程中藥物的相互作用,10,腎小管重吸收對(duì)藥物的相互作用的影響,酸、堿性藥可在腎小管內(nèi)通過簡單擴(kuò)散重吸收。酸性尿液可使弱堿性藥解離增大，重吸收減少，排出量增加。反之，堿性尿液可使弱酸性藥解離增大，重吸收減少，排出量增加。,11,腎小管排泌對(duì)藥物的相互作用的影響,腎小管排泌對(duì)分泌機(jī)制相同的兩類藥物存在競爭性抑制，如丙磺舒和青霉素合用。兩種酸類

5、或兩種堿類藥物并用競爭載體。,12,腎小管排泌對(duì)藥物的相互作用的影響,腎小管排泌競爭抑制藥物 藥物 競爭抑制的藥物 丙磺舒 青霉素 吲哚美辛、萘普生 水楊酸 丙磺舒、保秦松 吲哚美辛、磺胺苯吡唑

6、 雙香豆素 氯磺丙脲 保泰松 青霉素,,,,13,腎功能不全對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響,腎小球的濾過↓分泌功能↓引起藥代動(dòng)力學(xué)改變 經(jīng)腎排泄藥物蓄積 T1/2延長 影響藥物分布容積（ Vd體內(nèi)可容納某藥的大致容積）,14,腎功能不全導(dǎo)致藥物分布容積改變,液體過剩會(huì)明顯增大病人的分布容積地高辛Vd 500L, 受液體變化的影響小。妥布霉素Vd約為0.3L/kg

7、， 80kg的病人Vd 為24L。如果這個(gè)病人獲得15L的液體，其新的Vd就是39L，造成藥物的有效濃度不足。,15,腎功能不全對(duì)藥物血漿蛋白結(jié)合率的影響,腎功能不全時(shí)，（1）低蛋白血癥（2）結(jié)合抑制物蓄積（3）白蛋白結(jié)合率發(fā)生改變，與藥物親和力↓弱酸性藥物血漿蛋白結(jié)合率↓游離藥物濃度↑,16,腎功能不全對(duì)藥物代謝的影響,腎臟具有代謝藥物功能1 -羥化酶改變，活性vit D3生物轉(zhuǎn)化障礙。,17,常用腎毒性藥物及其腎臟損害,常用

8、腎毒性藥物藥物腎臟損害 藥物腎臟損害的類型 藥物引起腎臟的不良反應(yīng)的發(fā)病機(jī)制 藥物性泌尿系統(tǒng)損害的臨床表現(xiàn),18,非甾體抗炎藥,?在治療劑量范圍內(nèi)對(duì)正常人的腎臟只有很小影響，但對(duì)易感個(gè)體影響較大，引起急性過敏性間質(zhì)腎炎。?長期大量應(yīng)用可引起腎乳頭壞死和慢性間質(zhì)性腎炎。?濫用可引起腎盂變異細(xì)胞癌、膀胱癌等。,19,化療藥,順鉑 、卡鉑 、環(huán)磷酰胺、卡氮芥、司莫司丁、甲氨碟呤、干擾素、環(huán)孢菌素A,20,抗微生物藥,

9、氨基糖苷類、多粘菌素環(huán)丙氟哌酸四環(huán)素類 大劑量靜脈滴注可引起腎皮質(zhì)斑塊性壞死。 磺胺類 可引起尿結(jié)晶、腰痛、血尿,21,抗微生物藥,頭孢菌素類I代：頭孢噻啶、頭孢噻吩可引起Coombs試驗(yàn)陽性，急性腎小管壞死。II代、III代頭孢菌素腎臟毒性相對(duì)較小。,22,影響水和電解質(zhì)平衡的藥物,皮質(zhì)激素、雄激素：可引起水鹽貯留。氯環(huán)丙脲：可引起吸收性低鈉血癥。地美環(huán)素、西沙比利：可引起可逆性腎性尿崩

10、 癥。鋰鹽： 可損傷尿濃縮功能，引起慢性 腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化。醋唑磺胺：可引起腎臟鈣質(zhì)沉著病和 腎結(jié)石。,23,其它藥物,奧美拉唑蝮蛇抗栓酶雷尼替丁,24,中藥,木通 草烏 益母草 蒼耳子 苦楝皮 天花粉牽牛子 土貝母 馬兜鈴 土荊芥 巴豆 蘆薈 使君子

11、 葛根素鐵腳威靈仙 大楓子 海馬 鉆地風(fēng) 昆明山海棠 雷公藤 罌粟殼 白花丹 山慈菇 魚膽 臘梅根 朱砂 野百合 蜂蜜 蜂毒 全蝎 蜈蚣 砒霜 雄黃 安宮丸 天麻輕粉 鉛丹,25,藥物腎臟損害的類型,一、 急性、慢性腎衰竭①腎前性腎衰竭（ACE抑制劑、NSAID、利尿劑）；②腎小管壞死（抗菌藥、化療藥、造影劑、甘露醇、馬兜鈴

12、酸、利福平、各種重金屬 、有機(jī)溶劑）；③腎乳頭壞死（NSAID）；,26,藥物腎臟損害的類型,④急性間質(zhì)腎炎（青霉素類；頭孢菌素類；磺胺類；氨基糖代類；喹諾酮類；利福平；異煙肼；萬古霉素；呋喃妥因； NSAID；利尿藥；別嘌呤醇；氫氧化鋁；安定）北京大學(xué)第一醫(yī)院腎科資料，急性腎間質(zhì)-小管病變中藥物所致急性間質(zhì)性腎炎占73.7%，主要由抗菌藥等引起。,27,藥物腎臟損害的類型,⑤急進(jìn)性腎小球腎炎，特別是小血管炎引起的RPGNⅢ型，主要

13、見于丙基硫氧嘧啶；⑥溶血性尿毒癥（腫瘤化療藥物，如絲裂霉素、順鉑等）；⑦腎內(nèi)梗阻引起的ARF，如磺胺類藥物結(jié)晶及Vit D過量引起的高鈣血癥、醋唑磺胺 ；⑧慢性間質(zhì)—小管性腎炎（含馬兜鈴酸類藥物、環(huán)孢素腎病、NSAID等）。,28,藥物腎臟損害的類型,二、腎臟病綜合征①腎病綜合征（青霉胺；汞劑；金制劑；有機(jī)鉍、銀；海洛因；丙磺舒；三甲雙酮、卡托普利）②急性腎炎綜合征急性腎炎（琥珀膽堿、乙醇）過敏性紫癜腎炎（青霉素、別嘌呤醇

14、、噻嗪類利尿藥）,29,藥物腎臟損害的類型,三、其他①可逆性腎性尿崩癥（地美環(huán)素）②出血性膀胱炎（環(huán)磷酰胺）,30,藥物性急性腎衰竭檢出率,北京大學(xué)第一醫(yī)院腎內(nèi)科自1988年至1999年十年腎活檢證實(shí)的藥物相關(guān)急性腎衰竭（ ARF ）占腎實(shí)質(zhì)性ARF 的29.9%；自1990年1月至2001年12月11年間慢性腎臟疾病基礎(chǔ)上發(fā)生的ARF中與藥物因素相關(guān)者占37.5%。腎功能受損直接影響藥物的排泄，加重藥物對(duì)腎臟的毒性，因此對(duì)不同

15、程度的腎功能損傷患者應(yīng)相應(yīng)減少藥物劑量。,31,抗生素引起的急性腎衰竭檢出率,單純抗生素引起的ARF占藥物相關(guān)性ARF 的35%，抗生素與解熱鎮(zhèn)痛藥合用引起的ARF占藥物相關(guān)性ARF 的12%。,32,藥物引起腎臟的不良反應(yīng)的發(fā)病機(jī)制,①腎小球?yàn)V過率降低 ； ②直接損害腎臟及其功能，干擾細(xì)胞代謝酶。 ③免疫性損害：用藥后發(fā)生免疫反應(yīng)，免疫復(fù)合物在腎小球基底膜上沉積，引起局部炎癥反應(yīng)；或藥物與腎組織具有相同的抗原性，誘發(fā)原位免疫

16、反應(yīng)；或腎臟作為全身性血管炎的一部分(如過敏性紫癜)及細(xì)胞免疫+體液免疫（急性過敏性間質(zhì)性腎炎）。,33,藥物引起腎臟的不良反應(yīng)的發(fā)病機(jī)制,④阻塞泌尿道而引起間接損害：如磺胺類等在腎小管中形成結(jié)晶而導(dǎo)致阻塞；維生素D等藥物引起高鈣血癥造成尿路鈣結(jié)石而阻塞尿路。藥物性腎損害程度與藥物濃度及時(shí)間有關(guān)，多見于大劑量、長期用藥者；而免疫反應(yīng)致病的屬于特異體質(zhì)反應(yīng)型，腎損傷和劑量關(guān)系不密切。,34,按照腎功能損害程度，粗略估計(jì)經(jīng)腎排泄藥物的用

17、量,35,按病人血清肌酐值 (Scr) 推算用藥,36,延長間期法的用藥間期計(jì)算公式,病人用藥間期＝正常人用藥間期(h)×病人血清肌酐值（mg／d1）,37,減量并延長間期法,鑒于延長間期法在兩個(gè)峰濃度之間的間隔時(shí)間會(huì)很長，保持有效血濃度時(shí)間往往較減量法為短，影響對(duì)危重病人的治療，故提出每l½個(gè)正常用藥間期給藥一次，每次給正常量的½，以期血中藥物濃度確保在高峰濃度與谷濃度的范圍之間而保證療效。,38,Th