藥物和腎臟2015

1、藥物與腎臟,閻敏 副主任藥師中南大學(xué)湘雅醫(yī)院藥學(xué)部,內(nèi) 容 提 要,2,腎功能不全的用藥原則和方案調(diào)整,,一、藥源性腎疾病,,腎臟是體內(nèi)藥物代謝和排泄的重要器官，隨著各種抗生素等化學(xué)藥物和中藥的廣泛應(yīng)用或?yàn)E用，藥源性腎臟損害屢見不鮮。 所以，提高對(duì)藥物腎毒性的認(rèn)識(shí)，正確合理地用藥，盡量避免毒副作用及減少藥源性腎損害的發(fā)生有十分重要的意義。,藥源性腎損傷日趨嚴(yán)重,美國55個(gè)中心報(bào)告：藥物引起的急性腎衰竭占18.3%；1988

2、年-1999年：急性腎功能衰竭（ARF）194例中藥物相關(guān)者占29.9%； 1990年1月-2001年12月：104例中37.5%與藥物因素相關(guān) （北京大學(xué)第一醫(yī)院資料）。2001年上海報(bào)道125例急性腎衰竭中22.4%為藥物相關(guān)。2002年北京報(bào)道362例急性腎衰竭中藥物相關(guān)者占22.1%。,腎臟解剖生理學(xué)特點(diǎn)與藥源性腎損害,腎臟血流豐富：占體重0.4%的腎臟，每分鐘需要承受25%的心輸出量。細(xì)胞表面積大：內(nèi)皮細(xì)胞和腎小管

3、上皮細(xì)胞；藥物性抗原—抗體復(fù)合物、毒性物質(zhì)逆流倍增系統(tǒng)的作用獨(dú)特：逆流倍增系統(tǒng)在濃縮尿液的同時(shí)也濃縮了藥物和毒物腎臟氧耗量大：重吸收任務(wù)，代謝活性高，酶系統(tǒng)活躍，耗氧量也隨之增加，特別容易受缺血、缺氧以及代謝抑制物的損害。,腎臟病變時(shí)藥代學(xué)特點(diǎn),腎病綜合癥時(shí)藥代學(xué)特點(diǎn)：腎血流不足，腎缺血造成藥物的腎毒性增加。藥物與血漿蛋白結(jié)合降低，游離部分增加，從腎臟的排泄增加。老年人腎儲(chǔ)備力減退：腎細(xì)胞衰老，超微結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，線粒體功能低下，酶

4、系統(tǒng)功能紊亂，潛伏性的腎臟病變。清除能力減低，腎毒性藥物的敏感性增高腎功能衰竭使藥物半衰期延長(zhǎng)：ARF、CRF有效濾過壓下降和濾過面積的減少，藥物從腎排泄障礙，增加了血藥濃度。這不僅增加藥物的腎毒性，所用藥物的各種藥理學(xué)作用都會(huì)增加。,藥源性腎損害的發(fā)病機(jī)理,直接腎毒性作用：與用藥劑量和療程呈正相關(guān)。直接損傷腎小管上皮細(xì)胞。如影響細(xì)胞膜通透性改變、離子轉(zhuǎn)運(yùn)障礙、破壞胞漿線粒體、抑制或促進(jìn)酶活性和蛋白質(zhì)合成。例如：慶大霉素。免疫反應(yīng)：

5、與藥物劑量無關(guān)，包括過敏反應(yīng)（青霉素、磺胺類引起急性間質(zhì)性腎炎）和抗原—抗體復(fù)合物（青霉胺致腎臟的損害）的作用。梗阻型腎損害：抗癌藥引起高尿酸血癥，磺胺藥結(jié)晶等梗阻性腎臟病變。誘發(fā)及加重因素：原有慢性腎功能衰竭（CRF）、動(dòng)脈粥樣硬化和糖尿病血管病變，低血壓、貧血、脫水、不合理伍用藥物等急性腎小管壞死（ATN）發(fā)生率增高。,,,多種類型腎損害交叉、混合存在,常見有腎損害傾向的藥物分類,抗生素類:氨基糖甙類、頭孢菌素類、青霉素類等。

6、非甾體類消炎藥:水楊酸類如乙酰水楊酸，類胺類如乙酰胺基酚，吡唑酮類如保泰松，有機(jī)酸類如吲哚美辛、布洛芬等。生物制品: a一干擾素、疫苗、血清、免疫球蛋白等。抗腫瘤藥: 順鉑、別嘌呤醇、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺等。重金屬: 汞、鉛、鋰、金、砷等。利尿劑:氨苯蝶啶、呋噻米、噻嗪類、甘露醇、低分子右旋糖酐等?？贵@厥藥: 苯妥英鈉、卡馬西平等。止痛劑:嗎啡、哌替啶等。免疫抑制劑: 環(huán)孢素、他克莫司等?？辜谞钕俟δ芸哼M(jìn)藥物:丙硫氧嘧啶、

7、甲硫咪唑等。中草藥及中藥制劑 :含馬兜鈴酸類中藥如關(guān)木通、廣防己、青木香、馬錢子、雷公藤、龍膽瀉肝丸、朱砂蓮等。,藥物性腎損害的診斷,用藥史: 種類、劑量、療程全身表現(xiàn):如急性過敏性間質(zhì)性腎炎等。但一般藥物性腎損害，特別是慢性藥源性腎疾病（DIN），比較隱襲、不典型、易忽視。腎臟表現(xiàn):少尿和無尿,蛋白尿和管型尿,鏡下或肉眼血尿，結(jié)晶尿,原因不明的水腫,原因不明的高血壓等。實(shí)驗(yàn)室檢查:尿酶增高、腎小管性蛋白尿是DIN早期敏感指標(biāo)

8、。近端小管功能障礙：糖尿、氨基酸尿和小管性蛋白尿等遠(yuǎn)端小管功能障礙：尿滲透壓降低、多尿及低比重尿、堿性尿腎活檢 如臨床表現(xiàn)不典型,無法確診時(shí)，可考慮作腎活檢。,治療原則,停用或減量腎毒性藥物。多飲水，保持尿量，調(diào)節(jié)尿pH值，增加藥物的排泄。針對(duì)活性氧（ROS）系統(tǒng)：抗氧自由基藥物如谷胱甘肽，有一定療效。必要時(shí)以透析療法挽救病人生命。應(yīng)用激素或免疫抑制劑：對(duì)免疫炎性腎損害有較好的療效，對(duì)馬兜鈴酸腎病，可阻止腎損害進(jìn)展。對(duì)于丙

9、硫氧嘧啶、甲硫咪唑引起血管炎，病理表現(xiàn)為新月體腎炎，甲潑尼龍沖擊聯(lián)合細(xì)胞毒藥物，有較好療效。ACEI及血管緊張素受體抑制劑：抗炎及抗纖維化作用,預(yù)防原則,嚴(yán)格掌握藥物使用的適應(yīng)癥，防止濫用或用藥種類過多。對(duì)有腎損害高危因素者，藥物應(yīng)慎用或減量。如嬰幼兒、營養(yǎng)狀況差、腎功能不全者應(yīng)盡量避免使用本類藥物，必須要用的應(yīng)根據(jù)具體情況，減量或延長(zhǎng)給藥問隔時(shí)問，要做好監(jiān)測(cè)工作，加強(qiáng)對(duì)腎損害預(yù)防，防止不可逆損害。加強(qiáng)對(duì)治療窗小、腎毒性大的藥物濃

10、度監(jiān)測(cè)。定期測(cè)量腎毒性大的藥物濃度，調(diào)整用藥，保證適中有效藥物質(zhì)量濃度。加強(qiáng)藥物不良反應(yīng)觀察，加強(qiáng)藥物知識(shí)的宣傳。提高廣大患者的用藥意識(shí)，亦警惕中草藥腎損害。用藥時(shí)注意事項(xiàng)：劑量、過敏、身體狀態(tài)及腎功能情況。注意尿常規(guī)、尿蛋白、尿酶、腎功能的監(jiān)測(cè)。,抗菌藥物引起的腎損害,氨基糖甙類青霉素類頭孢菌素類氟喹諾酮類磺胺類藥物 利福平 二性霉素B,特 點(diǎn),約90%以上以原形經(jīng)腎小球?yàn)V過排出其經(jīng)腎小球過濾后，積聚在腎小管細(xì)胞

11、溶酶體內(nèi)，與磷脂和核酸結(jié)合，使腎小管細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能受損，導(dǎo)致急性腎小管壞死。正常其半衰期為2-3h，當(dāng)腎功能減退時(shí)顯著延長(zhǎng)。血液透析可清除大部分藥物及代謝產(chǎn)物，但腹膜透析對(duì)其清除作用較弱。 (耳毒性! ),特 點(diǎn),與劑量和療程相關(guān)毒性的大小順序： 新霉素>慶大霉素>妥布霉素>阿米卡星>奈替米星臨床特點(diǎn)：用藥后5～7日起病，7～10日腎毒性最強(qiáng)；非少尿型ARF；腎功能恢復(fù)慢（2-5周）；近端小管功能損傷（

12、酶尿、蛋白尿和糖尿）；低鎂、鈣、鉀血癥病理：急性腎小管壞死（ATN）,易感因素,用藥的劑量和持續(xù)時(shí)間 ：大劑量、較長(zhǎng)時(shí)間（大于10日）及重復(fù)用藥 高齡 原已存在腎臟疾病 原已存在肝功能不全 合并應(yīng)用其他腎毒性藥物 水、電解質(zhì)紊亂：脫水、血容量減少、低鈉、鉀或低鎂血癥 利尿劑尤其是襻利尿劑合用肥胖,防治措施,用藥前糾正水、電解質(zhì)紊亂及酸堿失衡，防治低血容量狀態(tài)及低鉀血癥、低鎂血癥。 對(duì)高齡患者需慎用注意患者原有無肝、

13、腎病變盡量選用腎毒性較小的抗菌藥物。根據(jù)腎功能及血藥濃度來調(diào)節(jié)用藥劑量。延長(zhǎng)給藥間期。不與有腎毒性的藥物合用。對(duì)用藥后懷疑發(fā)生腎毒性者應(yīng)及時(shí)停用藥物；堿化尿液。ARF時(shí)密切觀察有無水、電解質(zhì)平衡紊亂，給予適當(dāng)?shù)闹С种委?，必要時(shí)予透析治療。 鈣是一種氨基糖苷類抗菌藥物與生物膜結(jié)合的有效競(jìng)爭(zhēng)抑制劑。實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，鈣負(fù)荷療法能對(duì)抗慶大霉素的腎毒性，保護(hù)腎功能，但不改變慶大霉素在腎皮質(zhì)的峰值。,抗菌藥物引起的腎損害,氨基糖甙類青霉素類

14、頭孢菌素類氟喹諾酮類磺胺類藥物 利福平 二性霉素B,特 點(diǎn),主要經(jīng)腎臟排泄，但其半衰期短不易在體內(nèi)蓄積。 無直接腎毒性作用，主要因過敏引起間質(zhì)性腎炎，也可致急性過敏性血管炎及腎小球腎炎。與藥物劑量無關(guān)發(fā)生率1%-2%多為可逆性停藥可痊愈，若ARF，則需透析和短期用糖皮質(zhì)激素治療 。,抗菌藥物引起的腎損害,氨基糖甙類青霉素類頭孢菌素類氟喹諾酮類磺胺類藥物 利福平 二性霉素B,特 點(diǎn),主要經(jīng)腎小管分泌

15、或通過腎小球?yàn)V過排泄Ⅰ代頭孢：頭孢噻啶（先鋒霉素Ⅱ）、頭孢噻吩鈉（先鋒霉素Ⅰ）、頭孢孟多等腎毒性較大，如每日劑量大于6-8克，可致ARF，頭孢噻啶腎毒性最強(qiáng)，有直接腎毒性作用。 在原有腎功能不全病人，其腎毒性與劑量有關(guān)，使用大劑量、與強(qiáng)利尿劑或氨基糖甙類等合用、在失水或休克時(shí)使用可加重其腎毒性。一般停藥后腎損害可逆轉(zhuǎn)。腎功能不全病人使用應(yīng)調(diào)整藥物劑量。頭孢與青霉素有交叉反應(yīng)，故對(duì)后者過敏者應(yīng)慎用或忌用頭孢菌素類。,抗菌藥物引起的

16、腎損害,氨基糖甙類青霉素類頭孢菌素類氟喹諾酮類磺胺類藥物 利福平 二性霉素B,喹諾酮類,對(duì)G-桿菌的高抗菌活性，與氨基糖甙類及β內(nèi)酰胺類抗生素很少有拮抗作用等特點(diǎn)，使它在治療泌尿系統(tǒng)感染方面有著舉足輕重的地位。無論是第一代萘啶酸，還是第二代吡哌酸、第三代含氟的喹諾酮類衍生物（環(huán)丙、左氧、氟羅等）、第四代氟喹諾酮類（格帕沙星）在腎功能嚴(yán)重受損時(shí)要慎用。產(chǎn)生結(jié)晶尿，尤其在堿性尿液中更易發(fā)生第四代氟喹諾酮類如莫西沙星從肝臟排

17、泄52%，腎臟排泄48%。,抗菌藥物引起的腎損害,氨基糖甙類青霉素類頭孢菌素類氟喹諾酮類磺胺類藥物 利福平 二性霉素B,主要在腎臟排出，尿中含量高，但尿內(nèi)溶解度低，可在尿路形成結(jié)晶,,阻塞性腎損害：尿路刺激癥狀、腎絞痛、血尿、少尿或無尿，嚴(yán)重者引起ARF,與血漿蛋白結(jié)合起半抗原作用，引起過敏反應(yīng)或抗原抗體反應(yīng),,急性間質(zhì)性腎炎或腎病綜合征,G-6-PD 缺乏者溶血性貧血,血紅蛋白尿，嚴(yán)重時(shí)表現(xiàn)為ARF,,防治措施,用藥期間應(yīng)

18、多飲水:每天3升以上堿化尿液: pH ≥ 7.15, 可增加磺胺嘧啶溶解度20倍以上。使用易溶的磺胺藥（如SMZ+TMP）過敏或溶血反應(yīng)立即停藥，使用皮質(zhì)激素，必要時(shí)行血液透析治療。,抗菌藥物引起的腎損害,氨基糖甙類青霉素類頭孢菌素類氟喹諾酮類磺胺類藥物 利福平 二性霉素B,De Vriese An S 等分析法文、英文文獻(xiàn)報(bào)道48例RFP所致ARF ：急性腎小管壞死：37例（77%），幾乎都伴有溶血性貧血或血小板減少

19、性紫癜。（Am J Kidney Dis1998; 31: 108–115 ）Covic A 等分析 60 例 服RFP致ARF自身免疫性血管內(nèi)溶血（發(fā)熱、貧血、黃疸、血漿游離血紅蛋白、總膽紅素增高，間接膽紅素增高、血紅蛋白尿 網(wǎng)織紅增高54 (96%) 無尿, 無尿平均持續(xù)11.4±7 days。 4例腎小管間質(zhì)腎炎，1例腎小管壞死，未有腎小球損害的報(bào)道。死亡率:1.6%. 利福平致急性腎衰在30天內(nèi)恢復(fù)為40%

20、，90天內(nèi)達(dá)96%。（Nephrol Dial Transplant1998; 13: 924–929）,機(jī) 制,尚未明，可能與利福平相關(guān)抗體的產(chǎn)生有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道， 利福平治療肺結(jié)核過程中出現(xiàn)抗利福平抗體，抗利福平相關(guān)抗體滴度高低與利福平副反應(yīng)的發(fā)生呈正相關(guān)。,,利福平引起的腎損害為急性間質(zhì)性腎炎和急性腎小管壞死利福平腎損害多在大劑量間歇療法或停藥后再次服用時(shí)發(fā)生。停藥時(shí)間3日至10年不等。起病最早可在再次服藥后半小時(shí)，多數(shù)為

21、數(shù)小時(shí)或數(shù)日，也有遲至10日以后者。,,診斷依據(jù),服用RFP 2-3天內(nèi)出現(xiàn)流感樣癥狀，胃腸道癥狀腎損害：少尿、ARF血液系統(tǒng)表現(xiàn): 自身免疫性溶血、血小板減少、貧血、DIC等肝損害利福平抗體（+）,治療立即停用利福平按ARF處理對(duì)抗RFP抗體滴度高的可考慮血漿置換。激素和免疫抑制劑：對(duì)新月體腎炎和急性間質(zhì)性腎炎可應(yīng)用。預(yù) 后 新月體型盡管透析能改善癥狀，但預(yù)后仍差；而急性腎小管壞死，腎功能多可恢復(fù)。,抗菌藥物引

22、起的腎損害,氨基糖甙類青霉素類頭孢菌素類氟喹諾酮類磺胺類藥物 利福平 二性霉素B,腎損害發(fā)生率：5%-80 %臨床表現(xiàn)：腎功能不全； 腎小管功能損害：遠(yuǎn)端腎小管酸中毒和腎性尿崩癥； 尿鉀排泄增多，低鉀血癥；尿鎂排泄增多，低鎂血癥。機(jī)制：直接作用于髓袢升支、遠(yuǎn)端小管和集合管，偶可損害近端小管及血管內(nèi)皮細(xì)胞。預(yù)防：避免發(fā)生兩性霉素B 腎損害的危險(xiǎn)因素：較大劑量、同時(shí)使用其他腎毒性藥物，如氨基糖甙類或環(huán)孢素。鹽負(fù)荷：在

23、使用二性霉素B 之前或過程中補(bǔ)足生理鹽水使用兩性霉素B 其他劑型，如兩性霉素脂質(zhì)體。或?qū)σ恍┱婢腥究蛇x用非二性霉素B 的其他抗真菌藥。病程：停藥后通常可恢復(fù)。但若再使用，又會(huì)發(fā)生腎功能不全。,抗病毒藥物引起的腎損害,阿昔洛韋,靜脈使用阿昔洛韋 使得阿昔洛韋快速從尿中排泄(通過腎小球?yàn)V過和小管分泌），但尿內(nèi)溶解度低。特別在沒有充分水化時(shí)，可在小管形成結(jié)晶，導(dǎo)致小管內(nèi)阻塞，阻塞周圍間質(zhì)炎癥。 臨床特點(diǎn)：在使用阿昔洛韋時(shí)即出現(xiàn)惡心、

24、腰痛 或側(cè)腹痛 、血尿。尿檢可發(fā)現(xiàn)針樣阿昔洛韋結(jié)晶（偏振光顯微鏡）。非少尿急性腎功能損害。治療：停藥后4-9天腎功能可完全恢復(fù) 。充分水化后利尿（襻利尿劑），在使用利尿劑時(shí)要注意補(bǔ)足液體預(yù)防：在靜脈使用阿昔洛韋前充分水化和減慢藥物輸注時(shí)間（1-2小時(shí)）。口服阿昔洛韋耐受性好，較少腎損害。,造影劑引起的腎損害（Radiocontrast-induced nephropathy，RCIN）,RCIN定義及臨床表現(xiàn),RCIN是指使

25、用靜脈造影劑后引起的急性腎功能下降（排除其他原因）。臨床表現(xiàn)輕重不一，多在造影后24~48小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)。輕者僅有蛋白尿、血尿、管型尿、酶尿及腎功能減低（大多是輕度和暫時(shí)，在3~5天開始恢復(fù)，7～10天恢復(fù)到原水平）。重者可發(fā)生急性腎功能衰竭，尤其在造影前Scr超過4mg/dl（352?mol／L）， Scr可快速升高> 5mg/dl （440?mol／L），甚而需要透析。不可逆腎衰罕見，與原有腎臟損害有關(guān)。,RCIN發(fā)病率,

26、各家報(bào)道不一，0%~50%，與研究設(shè)計(jì)、造影方式、判斷標(biāo)準(zhǔn)不同等有關(guān)。據(jù)報(bào)道，血管造影后RCIN 發(fā)生率在腎功能正常人群中為0.6 %～ 1.4% ，在糖尿病和原有腎功能不全病人中達(dá)90%。,RCIN發(fā)病機(jī)理,確切機(jī)理尚未清楚，可能的機(jī)制有：直接腎毒性 ： 臨床觀察和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)，靜脈注射造影劑后，尿酶排出增加，尿鈉排泄分?jǐn)?shù)和尿白蛋白排泄分?jǐn)?shù)均增加。電鏡下觀察到近端腎小管上皮細(xì)胞空泡形成。體外腎小管細(xì)胞培養(yǎng)進(jìn)一步證實(shí)，造影劑對(duì)腎小

27、管上皮細(xì)胞有直接毒性作用。腎缺血、缺氧：可由腎血流量改變、紅細(xì)胞形態(tài)和攜氧能力改變及腎內(nèi)血流由皮質(zhì)轉(zhuǎn)向髓質(zhì)引起。腎小管阻塞：造影劑含電解質(zhì)較多，可和TH蛋白相互作用形成管型，可能造成腎小管內(nèi)梗阻。在多發(fā)性骨髓瘤病人，高鈣血癥、尿輕鏈蛋白排出增加等更易招致腎小管阻塞。大部分造影劑有促進(jìn)尿酸排泄作用，尿酸結(jié)晶曾被認(rèn)為是腎小管阻塞的原因之一。免疫因素：有人曾在造影后發(fā)生腎功能衰竭患者血中檢測(cè)出免疫球蛋白(Ig)M 型抗造影劑抗體示可能有

28、免疫機(jī)制介入。,RCIN危險(xiǎn)因素(1),由多種危險(xiǎn)因素造成，這些因素有時(shí)并非單獨(dú)存在。原有腎臟損害：是最主要的危險(xiǎn)因素。在RCIN 患者中，60% 病人有原發(fā)性腎損害Scr> 1.5 mg/dL (132 µmol/L) 或 GFR133. 6?mol／L)造影后發(fā)生腎功能減退的危險(xiǎn)性為Scr正常者的2.9倍以往認(rèn)為糖尿病是RCIN的一個(gè)危險(xiǎn)因素。最近研究表明，糖尿病患者在接受造影后腎功能不全的發(fā)生直接與當(dāng)時(shí)腎功能

29、損害程度有關(guān) ：腎功能正常的糖尿病患者發(fā)生RCIN 的機(jī)會(huì)并不多，但伴有中度腎功能不全的糖尿病病人，RCIN發(fā)生率高達(dá)50% 。Scr>397.8 ?mol／L 的糖尿病患者在使用造影劑后幾乎都發(fā)生急性腎衰。,RCIN危險(xiǎn)因素(2),腎灌注減少：如充血性心力衰竭或低血容量。 禁水是作尿路造影前常規(guī)準(zhǔn)備方法，膽道造影前常需服用瀉藥、清潔灌腸及限制水分?jǐn)z入，這些都可造成體內(nèi)脫水。在原有腎功能不全者，禁水非但不能使造影良好，

30、而且可使RCIN的發(fā)生率增加。大劑量造影劑：造影劑劑量過大、3天內(nèi)應(yīng)用2種造影劑其它：高齡(年齡>60歲)、 高血壓、蛋白尿、肝功能異常、高尿酸血癥、造影劑腹主動(dòng)脈注射等亦被列為危險(xiǎn)因素。,預(yù) 防,最好的治療RCIN的方法是預(yù)防。若臨床許可，盡可能選用超聲、MRI或不用造影劑的CT檢查，特別是高?；颊摺Ｔ煊皠罕M可能使用小劑量，并防止短時(shí)間內(nèi)（48~72hrs）重復(fù)使用。防止容量不足或同時(shí)使用NASIDs。靜脈使

31、用生理鹽水水化或碳酸氫鈉抗氧化：乙酰半胱氨酸低或等滲非離子型造影劑的使用,造影劑的選擇,非離子低滲（600 to 850 mosmol/kg）或等滲（大約 290 mosmol/kg）造影劑：減少RCIN發(fā)生率離子低滲造影劑碘克酸（ioxaglate）與離子高滲造影劑相比，RCIN發(fā)生的危險(xiǎn)減少目前少有各種造影劑之間直接對(duì)比 在高危患者（如SCr> 1.5 mg/dL (132 mmol/L) 或 GFR <60

32、 mL/min per 1.73m2，特別是糖尿?。┩扑]使用非離子型造影劑（低滲或等滲）。對(duì)糖尿病合并腎功能不全者，等滲非離子型造影劑碘克沙醇（iodixanol） 比低滲非離子型造影劑碘苯六醇（iohexol） 減少RCIN發(fā)生的危險(xiǎn)性。還需要隨機(jī)前瞻的臨床試驗(yàn)來評(píng)估等滲非離子型造影劑碘克沙醇、低滲非離子型造影劑碘苯六醇的腎臟方面的安全性。,MRI,MRI靜脈使用順磁性造影劑，大多是含釓類 （gadolinium）螯合物，大多從尿

33、路排泄。許多研究證實(shí)使用小劑量MR 造影劑做MRI檢查是很少或無腎毒性的。 基于目前有限的資料還很難確定含釓類 造影劑對(duì)高危氮質(zhì)血癥患者完全無腎毒性。但和含碘的造影劑對(duì)比，含釓類 造影劑對(duì)正?；蚰I功能下降的患者較安全，少有腎毒性。因此，對(duì)于高?；颊哂中枰醒茉煊?，與用含碘的造影劑CT和常規(guī)血管造影檢查相比，用含釓類 造影劑行MRI檢查首選。 為減少M(fèi)RI檢查可能的腎毒性，含釓類 造影劑的用量不超過 0.3 mmol/kg 體重。

34、,小 結(jié),對(duì)于腎功能正?；颊撸⒁夥乐谷萘咳笔?，減少有出現(xiàn)RCIN的危險(xiǎn)。對(duì)于腎功能不全患者，特別是糖尿病，Scr> 1.5 mg/dL (132 µmol/L) 或 GFR<60 mL/min . 1.73 m2，應(yīng)采取以下措施：盡可能選用超聲、MRI或不用造影劑CT檢查，使用低劑量造影劑；低或等滲非離子型造影劑的使用；防止短期內(nèi)重復(fù)使用 （如48小時(shí)內(nèi)）防止容量不足或同時(shí)使用NASIDs。若無擴(kuò)容

35、禁忌，推薦早造影前和后幾小時(shí)使用等張靜脈輸液,抗腫瘤藥引起的腎損害,抗腫瘤藥物的腎毒性,腎功能損害和出血性膀胱炎1． 順鉑（順氯氨鉑，cisplatin，DDP）： 為含鉑的重金屬復(fù)合物，其活性受溶液中氧離子影響，作用機(jī)制為抑制蛋白質(zhì)合成，屬于周期非特異性藥物，但在DNA合成前期（G 期）最敏感，其抗瘤譜廣，活性強(qiáng)，與多種抗腫瘤藥物有協(xié)同作用，是目前應(yīng)用最廣泛的金屬類抗腫瘤藥物。毒性反應(yīng)主要有胃腸道癥狀、骨髓抑制、聽力損害及腎毒性。

36、腎毒性主要損害腎小管，產(chǎn)生局灶性腎小管壞死，一般是可逆的，但大劑量或連續(xù)用藥時(shí)可產(chǎn)生不可逆性腎小管壞死，導(dǎo)致急性腎功能衰竭。 腎毒性與劑量相關(guān)，并有蓄積性。是抗腫瘤藥物中腎毒性最突出的。其預(yù)防措施為減少單藥劑量，延長(zhǎng)給藥時(shí)間，治療前、治療過程中及治療后充分水化，靜脈滴注加氯化鉀的生理鹽水，并利尿使尿量達(dá)每日2500ml以上。,2．卡鉑：為第二代鉑類化合物腎毒性輕微，治療過程中無需水化及利尿卡鉑不能取代順鉑，但腎功能不全者可先

37、用卡鉑，主要毒副作用為骨髓抑制。3．甲氨蝶吟(amethoprerin，MIX)：為葉酸拮抗劑，是周期特異性藥物，作用于DNA合成期，抗瘤譜廣。MTX90% 以上由腎臟排泄在酸性境中可呈結(jié)晶沉積于腎小管，導(dǎo)致腎小管阻塞。另外，甲氨蝶呤也可使腎小球入球小動(dòng)脈收縮而造成腎小球?yàn)V過率下降并對(duì)小管有直接毒性作用。 防治措施包括：①用藥前開始補(bǔ)液，以維持尿量在150ml/h以上，給與堿性藥物使尿液堿化（pH達(dá)7.0左右），可增加甲氨蝶呤

38、的溶解度。②大劑量使用時(shí)，肌酐清除率必須大于70ml/min·1.73m2。③本藥忌與水楊酸、磺胺、苯妥英鈉和保泰松合用，因它們能與甲氨蝶呤競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合血漿蛋白，而增加甲氨蝶呤血清中游離藥物的濃度，使甲氨蝶呤腎毒性增加。④此藥與蛋白結(jié)合率高，不易為透析清除，中毒時(shí)宜用血液灌流搶救。,4.鏈脲霉素（鏈氮霉素，streptozotocin）：是亞硝脲類抗生素，為天然產(chǎn)物，主要影響蛋白質(zhì)合成，干擾胰島B細(xì)胞代謝，主要用于治療胰島細(xì)胞癌

39、主要毒性反應(yīng)為腎毒性，發(fā)生率45% ～65% 可引起各種腎損傷，表現(xiàn)為蛋白尿、范可尼綜合征（糖尿、尿酸尿、磷酸鹽尿）、腎小管酸中毒、腎性尿崩癥及腎功能衰竭。腎活檢可見小管一間質(zhì)性腎炎、腎小球萎縮和間質(zhì)纖維化。5．絲裂霉素C（mitomycin，MMC）：通過烷化而抑制DNA合成．抗瘤譜較廣。主要用于消化道腫瘤，也可作胸腹腔內(nèi)注射靜注后迅速由血中消失，在肝內(nèi)代謝失活，約35 %由尿中排出。 此藥毒性較大，有蓄積性主要毒副作用為

40、長(zhǎng)期骨髓抑制延遲性腎毒性，表現(xiàn)為蛋白尿、鏡下血尿、氯質(zhì)血癥、嚴(yán)重高血壓及溶血性尿毒癥綜合征。,7．環(huán)磷酰胺（cyc]ophosphamide，CTX）：是最常用的氮芥類藥物，可抑制DNA合成，為周期非特異性藥物，抗瘤譜廣，毒性較氮芥低。環(huán)磷酰胺未代謝前無烷化劑活性，必須在肝臟轉(zhuǎn)化為具有活性的磷酰胺氮芥才能發(fā)揮其細(xì)胞毒作用 。毒副作用有骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、肝損害等。此藥部分以活化型和原型從尿中排出，當(dāng)大劑量用藥和尿液濃縮時(shí)可

41、發(fā)生出血性膀胱炎，發(fā)生率為4%～36%，表現(xiàn)為尿頻 尿痛和血尿，膀胱鏡檢可見膀胱內(nèi)壁有出血點(diǎn)和潰瘍。慢性膀胱毒性作用表現(xiàn)為膀胱粘膜血管擴(kuò)張、充血、出血，膀胱纖維化及容量縮小，甚至出現(xiàn)膀胱輸尿管返流。防治措施包括：①避免應(yīng)用低張溶液和利尿劑，以免加重低鈉血癥。②減少藥物劑量、鼓勵(lì)患者多飲水，以緩解膀胱炎癥狀。應(yīng)用美司鈉，可與環(huán)磷酰胺的活性代謝物（磷酰氮芥及丙烯醛）發(fā)生反應(yīng)，降低出血性膀胱炎的發(fā)生率。,非甾體類抗炎藥物引起的腎損害,臨床特

42、征血尿、白細(xì)胞尿、蛋白尿及腎小管功能的障礙，部分患者常同時(shí)合并腎病綜合征或腎功能不全。過敏表現(xiàn) — 發(fā)熱、皮疹、嗜酸細(xì)胞增多、嗜酸細(xì)胞尿等典型表現(xiàn)多缺乏。危險(xiǎn)因素包括高齡、糖尿病、高血壓、合并應(yīng)用利尿劑及有應(yīng)用其他種類的NSAIDs而并發(fā)小管間質(zhì)性腎炎史者。NSAIDs所致的小管間質(zhì)性腎炎需與過敏性小管間質(zhì)性腎炎相鑒別，前者有服用NSAIDs藥物史，用藥時(shí)間長(zhǎng)，潛伏期往往大于15日，且大多同時(shí)伴有腎病綜合征的表現(xiàn)。,發(fā)病機(jī)制

43、NSAIDs抑制環(huán)氧化酶，使前列腺素產(chǎn)生減少，腎前血管阻力增加，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過率下降。幾乎所有的NSAIDs均可引起腎損害，約占藥物性ARF的15.6%。對(duì)于低循環(huán)血容量和有腎臟病變者，腎素-血管緊張素和β-腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)常呈亢進(jìn)狀態(tài)，此時(shí)腎臟對(duì)NSAIDs毒性作用的敏感性增加，易致腎損害。老年患者，由于有效腎單位的減少及血管功能穩(wěn)定性較差，更容易發(fā)生NSAIDs的腎毒性作用。 防治措施對(duì)具有危險(xiǎn)因素的病人應(yīng)慎用或不用非甾體

44、類抗炎藥，尤其是對(duì)環(huán)氧化酶同功酶抑制作用較強(qiáng)的非甾體類抗炎藥，以免發(fā)生急性腎功能不全。一旦發(fā)生，及時(shí)停用；及時(shí)停藥后腎功能多可完全恢復(fù)。 對(duì)停用NSAIDs 1~2周仍存在ARF和/或腎病綜合征的病人應(yīng)予激素治療，必要時(shí)透析治療。,環(huán)孢素引起的腎損害,機(jī) 制,CsA直接腎毒性：①CsA引起線粒體中鈣離運(yùn)輸障礙：大量Ca聚集于線粒體中，損害其內(nèi)膜，導(dǎo)致能量代謝障礙，細(xì)胞變性、壞死；②CsA 沉積于腎小管細(xì)胞而形成空泡，沉集于管

45、腔和毛細(xì)血管袢，發(fā)生栓塞。腎近曲管單位損害更甚于遠(yuǎn)曲管。③CsA誘導(dǎo)細(xì)胞的脂質(zhì)過氧化，產(chǎn)生自由基，腎皮質(zhì)線粒體中產(chǎn)生大量丙二醛．后者對(duì)細(xì)胞膜特別敏感，因而造成近曲管細(xì)胞損害。 ④ CsA 抑制去氧核糖核酸(DNA)和棱糖核酸(RNA)合成。減弱與細(xì)胞膜功能有關(guān)的酶如鈉-鉀-三磷酸腺苷酶(Na –K-ATP)的活性，因而引起腎小管基底膜損害 突出表現(xiàn)是尿鈉排泄量明顯減少，血漿容量明顯增加，導(dǎo)致容量依賴性高血壓。此外，腎小管對(duì)鎂離子重吸收減

46、少而致低鎂血癥，也與高血壓有一定關(guān)系。,CsA 起腎血流動(dòng)力學(xué)改變：在動(dòng)物及臨床研究中發(fā)現(xiàn)應(yīng)用CsA后，腎血管阻力(RVR)增高，腎血流量(RBF)下降，腎小球?yàn)V過率(GFR)降低，腎入球小動(dòng)脈直徑明顯變細(xì)等。其機(jī)理可能與下列因素有關(guān)：① 血栓素A2(TXA2 )／前列環(huán)素(PGI2)平衡失常。② 腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性增高：應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑卡托普利可預(yù)防CsA 腎損害。③ 腎臟交感神經(jīng)活性增高。④ 腎血管舒縮調(diào)節(jié)障礙： C

47、sA能增加血管壁內(nèi)皮細(xì)胞合成和釋放內(nèi)皮素(ET)，ET是血管收縮性肽類物質(zhì)，對(duì)維持腎血流動(dòng)力學(xué)有重要的生理病理作用。 當(dāng)ET分泌增多時(shí)，則刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生血管松弛因子(EDRF)，維持血管的順應(yīng)性。 應(yīng)用CsA腎血管內(nèi)皮受損，產(chǎn)生大量ET。但因受損的內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)ET刺激不敏感，不能釋放更多EDRF，故腎血管呈持續(xù)痙攣狀態(tài)，使腎血管阻力增高，血壓升高，GFR降低，與血肌酐呈正相關(guān) 。,機(jī) 制,慢性CsA 相關(guān)性腎病,常發(fā)生于較長(zhǎng)期應(yīng)

48、用CsA病人(1年以上)臨床表現(xiàn)腎功能不全，GFR下降；高鉀；高尿酸；代酸；低磷；低鎂常與起始劑量過大有關(guān)。減量后腎損仍可發(fā)展。停藥后有些病人腎血流動(dòng)力學(xué)和腎功能可有所改善，但有些病人可繼續(xù)發(fā)展為終末期腎衰。防治：用小劑量[<5mg／(kg·d)]或撤去CsA可減輕慢性腎病的嚴(yán)重性和發(fā)生率。鈣通道阻滯劑魚油己酮可可堿pentoxifylline (400 mg PO TID ）高鉀：同其他高鉀處理相同

49、；,馬兜鈴酸以及其他中藥引起的腎損害,馬兜鈴酸腎病（aristolochic acid nephropathy，AAN): 關(guān)木通、廣防己、青木香、天仙藤、馬兜鈴、尋骨風(fēng)、朱砂蓮。含馬兜鈴酸的中草藥中最常見的是關(guān)木通，屬馬兜鈴科，主要產(chǎn)于吉林、黑龍江、遼寧、山西、陜西、甘肅等北方地區(qū)，而另兩種以木通命名的白木通（屬木通科）和川木通（屬毛莨科）則不含馬兜鈴酸。,臨床表現(xiàn),多樣化，多數(shù)進(jìn)展隱匿，逐漸出現(xiàn)腎小管功能及腎小球功能損害，也可急性

50、起病，主要表現(xiàn)為急性腎衰竭者,多為短時(shí)間內(nèi)超量使用所致,長(zhǎng)期使用時(shí)則多出現(xiàn)進(jìn)行性腎小管－間質(zhì)性損害，一般無明顯蛋白尿，80%的患者可有輕、中度高血壓，常伴有與腎功能損害不相平行的貧血。有學(xué)者根據(jù)起病及臨床表現(xiàn)將馬兜鈴酸腎病分為以下幾種類型：,急性馬兜鈴酸腎病常在短期（甚至一次）大量服用含馬兜鈴酸中藥少尿或非少尿型急性腎衰竭病理為急性腎小管壞死貧血出現(xiàn)較早腎外表現(xiàn)主要是消化道癥狀，如惡心，嘔吐；血小板減少；肝功能損害及神經(jīng)系統(tǒng)

51、異常（視聽力障礙、震顫）等。早期治療腎功能可逐漸恢復(fù)，但恢復(fù)速度較慢，部分可慢性遷延。急進(jìn)性馬兜鈴酸腎病常有數(shù)月頻繁小量服用含馬兜鈴酸藥物史，出現(xiàn)腎損害，并常在半年至一年內(nèi)腎臟縮小，進(jìn)入終末期腎功能衰竭較早出現(xiàn)腎性貧血。,慢性馬兜鈴酸腎病多在連續(xù)或間斷服用常規(guī)劑量馬兜鈴酸中藥起病隱匿慢性腎小管-間質(zhì)性腎病: 腎性糖尿，低比重及低滲透壓尿腎功能呈進(jìn)行性損害，但進(jìn)展速度不一，部分患者進(jìn)展快，半年至一年進(jìn)入終末期腎衰竭，部分

52、患者進(jìn)展緩慢，10余年才進(jìn)展到尿毒癥階段。常有貧血且嚴(yán)重輕、中度高血壓B型超聲可發(fā)現(xiàn)腎臟縮小，且雙腎大小可不對(duì)稱，最大長(zhǎng)徑相差達(dá)1cm以上。腎小管功能障礙型馬兜鈴酸腎病主要表現(xiàn)為腎小管性酸中毒和/或Fanconi綜合征，同時(shí)伴腎小管濃縮功能障礙血清肌酐及尿素氮基本正常。,四型的表現(xiàn)可有一定重疊，也可發(fā)生轉(zhuǎn)換，最常見者為重癥急性型向慢性型轉(zhuǎn)換。慢性馬兜鈴酸腎病還可伴發(fā)泌尿系移行上皮細(xì)胞癌。在集合管乳頭部、腎盂及輸尿管上皮可見

53、廣泛的分布不均的輕至中度非典型增殖或惡變。,馬兜鈴酸腎病的病理表現(xiàn),進(jìn)行性少細(xì)胞性腎間質(zhì)纖維化腎臟體積縮小光鏡以腎小管-間質(zhì)病變?yōu)樘卣?，主要病變集中于皮髓交界區(qū)，病理改變以廣泛、進(jìn)行性、“寡細(xì)胞”性腎間質(zhì)纖維化，腎小管上皮細(xì)胞嚴(yán)重變性、壞死、脫落、基底膜裸露、甚至萎縮，近端小管受累為主，皮質(zhì)淺層病變最嚴(yán)重，間質(zhì)纖維化區(qū)域細(xì)胞成分少，僅含少量的纖維母細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，小葉間動(dòng)脈和入球小動(dòng)脈血管壁增厚，管腔狹窄。腎小球病變相對(duì)較輕，呈缺血

54、征象；免疫熒光檢查一般陰性；電鏡下幾乎無電子致密物沉積，腎小管和小血管間可有大量膠原分布，腎小球呈缺血性改變，腎小管基底膜增厚、分層，有壞死區(qū)域，有時(shí)腎小管上皮細(xì)胞胞漿中可見嗜鋨酸的板層樣小體，可能為馬兜鈴酸的代謝產(chǎn)物。,診斷,有短期內(nèi)大劑量應(yīng)用或頻繁應(yīng)用小劑量含馬兜鈴酸的藥物史，臨床主要為急性腎小管損傷/壞死或慢性間質(zhì)性腎炎，表現(xiàn)為少尿或無尿、蛋白尿和管型尿、血尿、不明原因水腫、高血壓、腎功能減退等應(yīng)高度懷疑急性馬兜鈴酸腎病的可

55、能，尿NAG增高、肝功能異常、B型超聲示雙腎體積增大等對(duì)本病有輔助診斷價(jià)值；持續(xù)或間斷小劑量服用含馬兜鈴酸的藥物、出現(xiàn)上述臨床表現(xiàn)的患者即應(yīng)高度懷疑慢性型或腎小管功能障礙型馬兜鈴酸腎病，結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查如與腎功能不平行的嚴(yán)重貧血、腎小管功能障礙如腎性糖尿、輕度蛋白尿、低比重及低滲透壓尿，B型超聲提示腎臟縮小或雙腎不對(duì)稱對(duì)本病有輔助診斷價(jià)值。,防 治,因本病呈不可逆性進(jìn)展，應(yīng)以預(yù)防為主對(duì)含有馬兜鈴酸中草藥的應(yīng)用應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎，若臨床必須應(yīng)用

56、，應(yīng)從最小劑量開始并短期使用為宜。同時(shí)應(yīng)警惕個(gè)別病人即使低劑量也可引起腎臟損害。充分認(rèn)識(shí)中藥腎毒性的危害性,糾正“中藥安全無毒”的錯(cuò)誤認(rèn)識(shí)，堅(jiān)持“辨證施治”,避免不合理用藥至關(guān)重要。用藥過程中應(yīng)注意監(jiān)測(cè)腎功能尤其是腎小管功能,有利于早期發(fā)現(xiàn)腎損害。目前尚缺乏成熟的治療方案。有文獻(xiàn)報(bào)道及早應(yīng)用腎上腺糖皮質(zhì)激素可能延緩病程的進(jìn)展，但臨床資料尚少，需待進(jìn)一步觀察。應(yīng)用前列腺素E1對(duì)于延緩腎功能惡化有一定療效，應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（

57、ACEI），對(duì)控制血壓、延緩腎衰竭進(jìn)展有較好的干預(yù)作用。對(duì)于終末期腎衰竭患者應(yīng)行維持性透析或腎移植。,二、腎功能不全的用藥原則與方案調(diào)整,原則：根據(jù)首先選用腎毒性相對(duì)較小的藥物，避免采用有腎毒性協(xié)同作用的聯(lián)合用藥方法根據(jù)腎功能不全的程度調(diào)整藥物的劑量和給藥方案密切觀察藥物的臨床療效及不良反應(yīng)（有條件時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)藥物的血漿濃度），發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)及時(shí)處理。,,方案調(diào)整：,①藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)允許正常給藥； ②某些藥物需禁用；

58、 ③根據(jù)腎功能損害的程度調(diào)整用藥方法或劑量。 第三類情況臨床上較為常見。 腎功能不全時(shí)藥物的具體劑量和使用方法可直接查表，也可根據(jù)腎功能損傷程度粗略估算或帶入公式計(jì)算。,,1、根據(jù)腎功能損害程度粗略估計(jì)藥物劑量，此方法容易記憶、簡(jiǎn)便易行，但準(zhǔn)確性和可靠性相對(duì)較差,腎功能：　 正 常　 輕度損害　 中度損害　 重度損害肌酐清除率： 90--120　 ＞50　　 10--50　

59、 <10 (mL／min)給藥劑量（%）: 100 75-100 50-75 25-35,新編藥物學(xué)17版（腎功能不全時(shí)具體每個(gè)藥的用藥比例又不一樣）,,2、計(jì)算法 ⑴ 根據(jù)藥物劑量調(diào)節(jié)因子方程式個(gè)體化給藥 使用藥物劑量調(diào)節(jié)因子方程式時(shí)，應(yīng)首先準(zhǔn)確評(píng)估腎小球?yàn)V過功能。臨床上以肌酐清除率（ Ccr）代表腎小球?yàn)V過率。,（ 注：干體重指透析后無水腫、心力衰

60、竭、肺水腫、漿膜腔積液和血壓達(dá)理想水平） 男性 E=1.0, 女性 E=0.85。,陳海平.腎功能不全對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響及臨床用藥原則.藥物不良反應(yīng)雜志 2005 年第4期 267-270,,陳海平.腎功能不全對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響及臨床用藥原則.藥物不良反應(yīng)雜志 2005 年第4期 267-270,,陳海平.腎功能不全對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響及臨床用藥原則.藥物不良反應(yīng)雜志 2005 年第4期 267-270,,,以上 3 種給藥方案總劑量相同，但藥

61、物進(jìn)入體內(nèi)經(jīng)歷的時(shí)間不同，與常規(guī)用藥的峰、谷濃度和所需藥物濃度的維持時(shí)間不同，因此在選擇最佳劑量調(diào)整方案時(shí)必須加以考慮,I法：每次劑量不變，改變給藥間期適用于治療窗較寬的藥物適用于半衰期較短的藥物D法：給藥間期不變，改變每次劑量適用于治療窗較窄的藥物適用于半衰期較長(zhǎng)的藥物 同時(shí)改變給藥間隔和每次劑量,,,維持劑量,,給藥間隔時(shí)間,,⑵腎功能不全患者 給藥的計(jì)算法,—摘自黃仲義.抗生素腎臟排泄與療效[J].醫(yī)師進(jìn)