他汀類藥物的肝損害2015

1、,他汀類藥物的肝損害,主要內(nèi)容,他汀類藥物的作用機(jī)制及藥理作用他汀類藥物的常用品種SILI的發(fā)生機(jī)制SILI的危險因素SILI的發(fā)生率SILI的預(yù)防與治療,注： 他汀類藥物所致肝損害( statins-induced liver injury， SILI),一、他汀類藥物的作用機(jī)制及藥理作用,他汀類藥物通過抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶，減少膽固醇合成，并上調(diào)肝細(xì)胞表面低密度脂蛋白受體的表達(dá)，提高受體介導(dǎo)的血漿LDL

2、的清除率，降低肝臟脂蛋白的分配，從而有效調(diào)節(jié)血脂。目前已成為臨床上治療高血脂癥的首選藥物。近年研究還發(fā)現(xiàn)他汀類藥物具有許多非調(diào)脂作用，如可改善血管內(nèi)皮功能、抗炎、抗血小板、穩(wěn)定動脈粥樣斑塊、改善心肌重構(gòu)、抗腫瘤、抗骨質(zhì)疏松癥等多效性作用。,二、常用品種,辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等,三、SILI可能的發(fā)生機(jī)制,賴榮陶，謝青等.藥物性肝損傷發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2012，92（25）：1789

3、-1793,三、SILI可能的發(fā)生機(jī)制,1、藥物本身的毒性所致。1）阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、西立伐他汀為親脂性藥物，在肝臟主要經(jīng)細(xì)胞色素P450( CYP3A4 ）代謝， 這些藥物所致肝損害與劑量明顯相關(guān);2）與CYP3A4 抑制劑( 如環(huán)孢素、 紅霉素、 唑類抗真菌藥、利托那韋等) 合用可使親脂性他汀類藥物血藥濃度顯著升高， 從而有導(dǎo)致中毒的危險。注：羅蘇伐他汀和普伐他汀為親水性藥物，主要經(jīng) CYP2C9 和 CYP2

4、C19 代謝， 這些藥物所致肝損害與劑量的關(guān)系不明顯。,2、繼發(fā)性效應(yīng)。 由于他汀類藥物的作用機(jī)制是抑制 HMGCoA 還原酶， 抑制 HMG-CoA 向甲羥戊酸( 膽固醇和輔酶 Q10 的前體) 的轉(zhuǎn)化， 降低線粒體中輔酶 Q10( 線粒體抗氧化和電子轉(zhuǎn)運(yùn)載體的關(guān)鍵成分) 濃度，因而使細(xì)胞 DNA 氧化損害、ATP 合成減少，最終導(dǎo)致細(xì)胞能量耗竭死亡。3、免疫機(jī)制介導(dǎo)( 自身免疫性肝炎) 。 已有多篇他汀類藥

5、物致自身免疫性肝炎的報道。在 SILI 患者中檢測到抗核抗體、抗平滑肌抗體、抗線粒體抗體和 M2 抗體， 這些都支持 SILI屬于免疫介導(dǎo)的肝損害。這類肝損害是難以預(yù)測的。4、其他機(jī)制。 非酒精性脂肪肝患者存在線粒體功能紊亂或氧化應(yīng)激狀態(tài)可能影響藥源性肝損害( DILI) 的發(fā)生及其嚴(yán)重性，提示線粒體可能參與了 SILI 發(fā)生與發(fā)展， 而與免疫機(jī)制無關(guān)。,四、SILI的危險因素,1、劑量與療程2、聯(lián)合用藥3、肝病史4、

6、性別與年齡,1、劑量與療程,動物實(shí)驗(yàn)研究表明， SILI 的發(fā)生與用藥劑量有關(guān)， 轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率隨劑量而增高。一般劑量并不引起肝損害， 大劑量洛伐他汀可引起實(shí)驗(yàn)兔明顯的肝細(xì)胞型壞死。在豚鼠的研究中也發(fā)現(xiàn)大劑量辛伐他汀可引起肝細(xì)胞型壞死。臨床研究證實(shí)， 阿托伐他汀、 氟伐他汀、 洛伐他汀和辛伐他汀所致患者肝損害的發(fā)生率均與劑量呈正相關(guān)， 而羅蘇伐他汀則未觀察到這種劑量-效應(yīng)關(guān)系( 1123 例患者劑量從 10 mg 增至80 mg，

7、 未見轉(zhuǎn)氨酶升高者) 。他汀類藥物需要長期服用方可獲益?，F(xiàn)有臨床研究表明， 應(yīng)用他汀類藥物長期治療是安全的， 產(chǎn)生嚴(yán)重不良后果( 肝衰竭和肝纖維化) 者極為少見， 估算他汀類藥物總服藥人群的肝衰竭發(fā)生率為 0.01 /萬，而洛伐他汀為 0.02 /萬。,鄧華. 他汀類藥物的肝損害[J]. 藥品不良反應(yīng)雜志,2012, 14(2): 88-92.,2、聯(lián)合用藥,國內(nèi)外均有報道提示聯(lián)合用藥是 SILI 的重要危險因素。已有氯吡格雷、噻氯

8、吡啶、阿奇霉素、胺碘酮、羅紅霉素、非諾貝特、福辛普利、帕羅西汀、左氨氯地平、 阿昔莫司、地爾硫卓 、 氟他胺、 曲格列酮等與他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用導(dǎo)致 SILI 發(fā)生的個案報告。Kostner 和 Howes報道， 23 000 例應(yīng)用他汀類藥物的患者中出現(xiàn) ALT ＞10 ULN 者 62 例( 0.3% ) ， 其中 17 例被認(rèn)為與他汀類藥物有關(guān),而 17 例中有13 例被認(rèn)為與潛在的藥物相互作用有關(guān)。,Kostner K,Howes

9、 LG.Statins and monitoring of liver function tests［J］.Drug Safety, 2007, 30( 1) : 1- 4．,3、肝病史,急性肝病( 急性甲型、 乙型病毒性肝炎和酒精性肝炎) 患者在病情恢復(fù)( ALT、 AST、 膽紅素和 ALP 降至正常) 以前不宜服用他汀類藥物。張清等對 3125 例住院服用他汀類藥物患者進(jìn)行的研究表明， 有 HBV 感染史患者服用他汀類藥物后發(fā)生

10、 ALT升高 ＞ 3 ULN 而停藥的比例( 2.87% ) 明顯高于無HBV 感染史患者( 0, P ＜ 0. 027) ,也明顯高于服用他汀類藥物總?cè)巳焊螕p害的發(fā)生率( ＜ 1. 00% ) 。這說明有 HBV 感染史可明顯增加 SILI 的發(fā)生率, 提示對這類特殊人群應(yīng)用他汀類藥物應(yīng)慎重,對服用者應(yīng)加強(qiáng)肝功能監(jiān)測。,張清,趙英明,陳波, 等.他汀對既往有乙肝病毒感染史患者肝損害的影響［J］. 中國介入心臟病學(xué)雜志,2011,19(

11、 4) : 223-226．,4、性別與年齡,通過檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、 萬方數(shù)據(jù)醫(yī)藥信息系統(tǒng)和中文科技期刊數(shù)據(jù)庫( 檢索截至 2011 年11 月 30 日) ，共收集到 SILI 患者 34 例。 患者年齡30 ～ 85 歲，其中≥60 歲者 19 例，占 55, 9% ; 男性22 例,占 64.7% 。這提示 SILI 具有一定的性別和年齡傾向性， 即男性和老年患者易于發(fā)生肝損害。這可能與男性和老年患者心血管病發(fā)

12、生率高，因而使用他汀類藥物的機(jī)會增高有關(guān)。,鄧華. 他汀類藥物的肝損害[J]. 藥品不良反應(yīng)雜志,2012, 14(2): 88-92.,五、SILI的發(fā)生率,不同他汀類藥物所致肝損害的發(fā)生率、肝損害類型等可能存在差異。阿托伐他汀所致肝損害發(fā)生率為 0.7% ，發(fā)生率與劑量有關(guān)，10 mg/d 時為 0.2%，80 mg/d 時為2.3%; 洛伐他汀 20 mg/d 時肝損害發(fā)生率為 0.1% ～0.6% ，但≥80mg/d 時可升

13、至1.5% ～ 5% ; 辛伐他汀 40 mg/d 時肝損害發(fā)生率為 0.9% ，80 mg/d 時為2.1% ; 氟伐他汀 20 mg/d 時肝損害發(fā)生率為 0. 2% ，80 mg/d 時為 2.7% ; 普伐他汀的肝毒性較小， 肝損害發(fā)生率為 1.3% ，且一般發(fā)生在開始治療后2個月以內(nèi)， 停藥2個月肝功能即可恢復(fù)正常;,鄧華. 他汀類藥物的肝損害[J]. 藥品不良反應(yīng)雜志,2012, 14(2): 88-92.,六、SIL

14、I 的預(yù)防和治療,1、嚴(yán)格掌握用藥劑量。治療應(yīng)從一般劑量開始，在無效或效果不佳，且無肝損害的情況下謹(jǐn)慎增加劑量; 用藥期間禁酒。2、加強(qiáng)用藥期間的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測。慢性肝病患者開始治療后每2周監(jiān)測轉(zhuǎn)氨酶1次，AST或ALT≥2ULN應(yīng)停藥; 轉(zhuǎn)氨酶?；騼H輕度升高可繼續(xù)用藥，但應(yīng)每月監(jiān)測轉(zhuǎn)氨酶1次連續(xù)3個月，然后每3個月監(jiān)測1次; 增加劑量須重新按上述時間間隔進(jìn)行監(jiān)測。3、盡量避免聯(lián)合用藥。尤其要避免與對乙酰氨基酚、 四環(huán)素類、氯吡格雷、噻

15、氯吡啶、胺碘酮、非諾貝特、 福辛普利、帕羅西汀、左氨氯地平、阿昔莫司、依澤替米貝、地爾硫卓、曲格列酮、唑類抗真菌藥、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素等聯(lián)合使用，否則將增加發(fā)生肝損害的概率。,4、嚴(yán)格掌握用藥指征。非酒精性脂肪肝患者可應(yīng)用他汀類藥物，慢性病毒性肝炎或代償性肝硬化患者應(yīng)慎用， 失代償性肝硬化者則禁用。慢性乙型、丙型病毒性肝炎、酒精性與非酒精性肝病和代償性肝硬化等慢性肝病患者應(yīng)用他汀類藥物后若出現(xiàn) ALT或AST ＞ 2 ULN 應(yīng)立即停藥，

16、急性病毒性肝炎和酒精性肝炎患者不宜應(yīng)用他汀類藥物。既往有 HBV 感染的患者避免使用。長期應(yīng)用他汀類藥物治療可使慢性乙型肝炎患者病情復(fù)發(fā)或病情加重，對正患乙型肝炎的患者( 急性乙型肝炎和慢性乙型肝炎急性發(fā)作) 是否可使用他汀類藥物治療需要進(jìn)一步研究。5、腎病綜合征伴高脂血癥患者應(yīng)優(yōu)先選用氟伐他汀治療， 因?yàn)榉ニ∮糜谶@類患者 SILI 發(fā)生率較低。6、治療期間加強(qiáng)營養(yǎng)并注意休息，因?yàn)闋I養(yǎng)狀況可能影響肝臟對藥物的攝取和排泄。,六、

17、SILI 的預(yù)防和治療,徐旭紅， 劉敏， 巴震， 等． 氟伐他汀、 辛伐他汀治療腎病時肝功能損害的比較研究［J］． 浙江醫(yī)學(xué)， 2006， 28( 8) : 619- 621．,總結(jié),他汀類藥物可致肝損害， 這種損害通常是無癥狀、 劑量相關(guān)、 可逆的， 高劑量、 聯(lián)合用藥、 肝病史是SILI 的危險因素。預(yù)防 SILI 發(fā)生的行之有效的措施包括: 盡量使用一般劑量或中劑量治療， 避免使用較高劑量; 避免過多的藥物聯(lián)合應(yīng)用， 尤其

18、應(yīng)避免與對乙酰氨基酚、 氯吡格雷、 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、 唑類抗真菌藥等合用; 加強(qiáng)對老年患者( 尤其是男性) 和肝病患者的用藥監(jiān)測。,參考文獻(xiàn),鄧華. 他汀類藥物的肝損害[J]. 藥品不良反應(yīng)雜志,2012, 14(2): 88-92.Kostner K,Howes LG.Statins and monitoring of liver function tests[J].Drug Safety, 2007, 30( 1) : 1-

19、 4． 張清,趙英明,陳波等.他汀對既往有乙肝病毒感染史患者肝損害的影響[J]. 中國介入心臟病學(xué)雜志,2011,19( 4) : 223-226． 賴榮陶，謝青等.藥物性肝損傷發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展[J]中華醫(yī)學(xué)雜志，2012，92（25）：1789-1793溫冬華，他汀類藥物的不良反應(yīng)及其防治[J].醫(yī)藥導(dǎo)報，2013,32（6）：818-819徐旭紅,劉敏,巴震,等.氟伐他汀、辛伐他汀治療腎病時肝功能損害的比較研究［J］． 浙