他汀類藥物血漿濃度的LC-MS-MS檢測和利福平對他汀類藥物藥代動力學的影響.pdf

1、過去的幾十年里，臨床藥理學從一個小學科逐漸發(fā)展成為推動藥理學進步的中堅力量，同時也成為生物醫(yī)藥研究中一個炙手可熱的領域。臨床藥理學的研究發(fā)現(xiàn)藥物血漿濃度受藥物代謝酶和轉運體的影響，藥物效應除受到代謝酶和轉運體影響之外，還受藥物受體敏感性的影響。近年來，由于新藥的廣泛使用和聯(lián)合用藥的普遍性，藥物間發(fā)生相互作用的機率也越來越大。深入研究藥物相互作用及其機制，將有助于指導臨床根據(jù)患者用藥的具體情況來指導合理用藥，調(diào)整藥物的種類和劑量，以達到減

2、少藥物不良反應、確保藥物治療作用的目的。 有機陰離子轉運多肽1B1(Organic anion transporting polypeptide1B1，OATP1B1，又稱OATP-C，OATP2或LST1，編碼基因為SLCO1B1)是一種特異性分布于肝細胞基底膜上的一種轉運蛋白，與肝臟攝取多種內(nèi)源性或外源性物質(zhì)如膽紅素、甲狀腺激素、甲氨蝶呤、瑞格列奈和他汀類藥物，如普伐他汀、瑞舒伐他汀、西伐他汀、匹伐他汀等密切相關，鑒于OAT

3、P1B1在介導生理功能和藥物處置中的重要作用，對OATP1B1介導轉運的藥物之間相互作用的研究將有助于為臨床合理用藥提供指導。 本課題旨在查明利福平對OATP1B1底物瑞舒伐他汀和普伐他汀血漿藥物濃度的影響及其臨床意義。 本課題的主要研究結果如下： 1.通過復習文獻，建立了液質(zhì)聯(lián)用法測定人血漿辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀濃度，可簡便、靈敏、準確用于測定血漿中這些藥物的濃度并進行藥物藥代動力

4、學研究。 2.建立液質(zhì)聯(lián)用法測定人血漿匹伐他汀濃度的方法，可簡便、靈敏、準確用于測量血漿匹伐他汀濃度和生物等效性及藥代動力學研究。 3.在中國健康小樣本人群中，多劑量利福平不影響瑞舒伐他汀的藥代動力學參數(shù)，這可能與利福平介導的CYP2C9誘導和OATP1B1抑制作用相互干擾有關。 4.在中國健康小樣本人群中，單劑量口服60.mg利福平可顯著增加普伐他汀的藥濃度。 總之，本項目建立了簡便、靈敏、準確可測定人