大劑量他汀類藥物療效及安全性再認識

1、大劑量他汀類藥物療效及安全性再認識,隨著降脂研究的不斷深入……,強化調(diào)脂理念深入臨床,2012年FDA、SFDA先后發(fā)布有關(guān)他汀安全性警示：再次引發(fā)他汀類藥物安全性的關(guān)注,,針對特定的高?；颊呷?，使他汀應用范圍更廣泛 – ACS，老年人，糖尿病，高血壓 不僅僅與安慰劑對照 – 與常規(guī)治療或活性藥物對照,,早期研究與安慰劑相比，證實他汀可降低死亡率和心血管事件發(fā)生率,19944S

2、 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID,2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z,2005TNTIDEAL,,,,,在已接受現(xiàn)代治療的穩(wěn)定型冠心病患者，證實了更積極的他汀治療能進一步獲益,20

3、06,SPARCL,證實了他汀在腦卒中二級預防的作用,,2007,CORONA,,探索CHD/腦卒中以外人群應用他汀,200920112012,GISSI HF,2008,JUPITER,AURORA,SHARP,為慢性腎病患者降膽固醇治療提供了證據(jù),他汀19年的不懈探索，奠定其抗動脈粥樣硬化的重要地位,心血管一級和二級預防臨床試驗：LDL-C水平“低一點更好”,Adapted from Rosensen RS. Exp Opi

4、n Emerg Drugs 2004;9(2):269-279； LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1425-1435,Rx – 他汀治療Pl – 安慰劑,CTT薈萃分析顯示：進一步降低LDL-C 0.51mmol/L，主要血管事件風險進一步降低15%,強化他汀治療 vs. 非強化治療降低主要血管事件,4. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT)

5、Collaboration, Lancet. 2010, 13;376(9753):1670-81.,,強化組更好,對照組更好,未加權(quán)RR（CI）,強化組更好,對照組更好,RR（CI）每降低1 mmol/L,,強化他汀治療 vs. 非強化治療降低全因死亡率,Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration, Lancet. 2010, 13;376(9753):1670-81.,

6、,CTT薈萃分析顯示：LDL-C每降低1.0 mmol/L， 全因死亡風險降低10%,,強化他汀治療需要使用大劑量他汀,0,他汀劑量 (mg),,他汀“6原則”使得他汀劑量加倍，LDL-C降幅有限,,進一步降低約18%的LDL-C,8倍劑量,8倍劑量,,8. Knopp RH. N Engl J Med. 1999;341(7):498-511.,,強化他汀治療需要使用大劑量他汀,,,,Weng TC, et al. J Clin P

7、harm Ther 2010;35:139-151.,阿托伐他汀 氟伐他汀 洛伐他汀 普伐他汀 辛伐他汀 瑞舒伐他汀 匹伐他汀,他汀類藥物的系統(tǒng)性回顧和薈萃分析*,*本研究系統(tǒng)的回顧了多種他汀類藥物的有效性和安全性，包括75項頭對頭項研究，其中62項研究比較了兩種不同的他汀類，4項研究比較了3種不同的他汀類，6項研究比較了4種他汀類，另有3項研究同時比較了5種他汀類。注：橫坐標的字母分別

8、是各種他汀類藥物名稱的縮寫，數(shù)字代表給藥劑量（mg）,只有少數(shù)大劑量他汀單藥治療能達到LDL-C ≥50%的降幅,隨著他汀強化治療的關(guān)注，引發(fā)安全性問題熱議,近期對他汀安全性的關(guān)注他汀與血糖控制和新發(fā)糖尿病風險大劑量他汀與腎功能損害潛在的認知功能障礙大劑量他汀與腦出血風險他汀治療的癌癥風險他汀肝臟傳統(tǒng)不良事件,,血糖異常血糖異常為他汀類新的不良反應歐盟和美國藥品監(jiān)管部門先后對此風險進行了評估，并得出了相似的結(jié)論，認為他

9、汀類的使用與新發(fā)糖尿病、糖化血紅蛋白和/或空腹血糖水平升高存在較為明確的相關(guān)性檢索世界衛(wèi)生組織藥品不良反應數(shù)據(jù)庫，截至2012年4月6日，我國上市的8個他汀類藥物中，有關(guān)血糖異常相關(guān)不良反應共計2540例次，主要不良反應表現(xiàn)：高血糖、糖尿病、糖耐量異常、糖尿病加重、低血糖等,http://www.cdr.gov.cn/yxaqjs/gj/201212/t20121214_5267.html,,2012年11月20日 發(fā)布,他汀治療使T

10、2DM患者血糖控制惡化,,患者（N=27）,羅伐他汀20mg/日,辛伐他汀20mg/日,辛伐他汀20mg/日,羅伐他汀20mg/日,1組:,2組:,0,6,12,治療時間（月）,一項隨機對照試驗,調(diào)查3周后,共納入27例患者使用胰島素鉗夾技術(shù)檢測血脂、血糖、胰島素、糖化血紅蛋白、C-反應蛋白、TNF-α、素蛋白、脂聯(lián)素及胰島素敏感性。0、6、12月時，使用HOMA-β檢測β-細胞功能。另外，使用肱動脈技術(shù)評估內(nèi)皮細胞功能,研究設(shè)計,

11、Bellia A,et al.Atherosclerosis,2012, 223: 197-203.,他汀治療使T2DM患者血糖控制惡化,治療前6個月,兩組空腹血糖輕微增加,6個月后兩組空腹血糖顯著增加,同樣,治療后6個月兩組糖化血紅蛋白增加,且治療12個月有統(tǒng)計學差異,Bellia A,et al.Atherosclerosis,2012, 223: 197-203.,他汀治療對T2DM 患者β細胞的影響,治療前6個月，兩組HOMA-

12、β值無差異。然而，6個月調(diào)整方案后，1組和2組HOMA-β值從基線水平顯著下降（-21.9%，P﹤0.001) (-38.9%，P﹤0.001),Bellia A,et al.Atherosclerosis,2012, 223: 197-203.,CORALL研究：大劑量他汀使糖尿病控制惡化,大劑量阿托伐他汀或瑞舒伐他汀顯著升高HbA1c水平,基線,阿托伐他汀20mg或瑞舒伐他汀10mg治療6周,阿托伐他汀80mg或瑞舒伐他汀4

13、0mg治療18周,Simsek S, et al. Diabet Med 2012, 29: 628-631.,為期24周的開放標簽、隨機、平行組、 Ⅲb期、多中心試驗。T2DM患者經(jīng)6周飲食洗脫期后隨機接受瑞舒伐他汀或阿托伐他汀治療,N=263,,,阿托伐他汀瑞舒伐他汀,,大劑量他汀與新發(fā)糖尿病：SPARCL研究,J. Am. Coll. Cardiol. 2011;57;1535-1545,,,5項強化劑量他汀與中等劑量他汀大型

14、試驗對比：首次重大心血管事件降低16%，但新發(fā)糖尿病風險增加12%,NTT心血管事件155（每年）新發(fā)糖尿病498,,,,5項強化他汀類治療的隨機對照研究，共32752例基線無糖尿病受試者，平均隨訪4.9年,Preiss D, et al. JAMA. 2011, 305(24): 2556-64.,應用他汀的絕經(jīng)后女性糖尿病風險顯著增加,Arch Intern Med. 2012;172(2):144-152,新發(fā)DM風險增加4

15、8%,婦女健康倡議（WHI）研究：1993年至1998年期間美國40個臨床中心153840名無糖尿病的絕經(jīng)后婦女，采用Cox比例風險模型評估應用他汀類藥物所致的糖尿病危險，并對傾向得分和其他潛在的混雜因素進行校正。,新發(fā)糖尿病的發(fā)病率,不同他汀類藥物的新發(fā)糖尿病風險,高劑量他汀類藥物與安慰劑/其他他汀類藥物對比,中等劑量他汀類藥物與安慰劑/其他他汀類藥物對比,9項研究中納入64137例患者，對新發(fā)糖尿病患者使用高劑量他汀類藥物與使用

16、安慰劑患者進行對照分析發(fā)現(xiàn),在4610例新發(fā)糖尿病患者中,高劑量組占7.28%,對照組占7.09%.,,,Navarese EP et al.Am J Cardiol,2013,基于循證醫(yī)學研究結(jié)果……,2012年2月28日，美國FDA要求所有他汀類藥物在說明書上增加關(guān)于“服用他汀類藥物可能增加新發(fā)糖尿病和使糖尿病控制惡化”的警告,Rocco MB. Cleve Clin J Med, 2012;79(12):883-93.,大劑量瑞舒

17、伐他汀顯著增加腎臟不良反應,PLANET I研究中，瑞舒伐他汀40mg顯著增加腎功能不良反應,de Zeeuw D. 2010 European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association Congreww; June 27, 2010; Munich, Germany,兩項隨機雙盲多國研究對高膽固醇血癥患者應用阿托伐他汀80mg/天或瑞舒伐他汀40mg/

18、天的尿蛋白排泄和腎功能的影響進行了研究，其中PLANET I共納入325例糖尿病患者，尿蛋白/肌酐比為500-5000mg/g，空腹低密度脂蛋白膽固醇水平為90mg/dL或更高,使用大劑量他汀與急性腎功能損害的發(fā)生率,回顧性、觀察性分析納入1997.1.1-2008.4.30年齡≥40歲，2067639例新使用他汀治療的患者，其中673410例（33%）使用大劑量他汀治療大劑量他汀定義為瑞舒伐他汀≥ 10mg、阿托伐他汀≥ 20mg

19、、辛伐他汀≥ 40mg，其他劑量他汀治療定義為小劑量他汀,在無慢性腎病患者中，大劑量他汀顯著增加因急性腎功能損害而住院的風險,,*風險采用allogistic回歸，匹配年齡、性別、隊列人群納入日期變量,Dormuth CR, et al. BMJ 2013;346:f880 doi:10.1136/bmj.f880.,大劑量他汀治療120天內(nèi)，因急性腎功能損害而入院風險顯著增加34%,無慢性腎病患者,在無慢性腎病患者中，大劑量他汀顯著增

20、加因急性腎功能損害而住院的風險,*風險采用allogistic回歸，匹配年齡、性別、隊列人群納入日期變量,無慢性腎病患者,大劑量他汀治療120-365天，因急性腎功能損害而入院風險增加11%,Dormuth CR, et al. BMJ 2013;346:f880 doi:10.1136/bmj.f880.,對于有慢性腎病史的患者，大劑量他汀未顯著增加因急性腎功能損害而住院的患者比例,,有慢性腎病患者,Dormuth CR, et al

21、. BMJ 2013;346:f880 doi:10.1136/bmj.f880.,*風險采用allogistic回歸，匹配年齡、性別、隊列人群納入日期變量,研究結(jié)論,與低劑量他汀治療相比，使用大劑量他汀顯著增加因急性腎功能而住院的患者比例開始他汀治療的120天內(nèi)這種腎功能的損害作用最強,Dormuth CR, et al. BMJ 2013;346:f880 doi:10.1136/bmj.f880.,他汀治療對認知功能的影響,隨

22、著他汀在臨床上的廣泛應用，他汀對神經(jīng)系統(tǒng)不良反應的報道也逐漸增多，如感覺異常眩暈失眠記憶損害震顫神經(jīng)病變（包括周圍神經(jīng)疾患）等,葉平. 中國醫(yī)學前沿雜志（電子版）, 2012, 4(8): 1-4.,他汀對AD患者的認知功能可能有不良影響,隨時間的趨勢P =0.018,首次隨訪 vs. 第2次隨訪P =0.014第2次隨訪vs第3次隨訪P=0.007N=18,AD患者停用他汀治療后認知功能改善，再次使用他汀后認知功能惡

23、化,為期12周的前瞻性開放標簽試驗。18例AD患者停用他汀治療6周后，再次使用他汀激發(fā)治療6周,AD：阿爾茨海默病MMES：簡明精神量表,(基線),(6周),(12周),,,停用他汀,他汀激發(fā),Padala KP, et al. Am J Geriatr Pharmacother. 2012;10:296-302.,他汀治療對認知功能的影響存在爭議,這種推薦是建立在病例報道和一些觀察性研究基礎(chǔ)上的隨機對照試驗和系統(tǒng)分析結(jié)果顯示，尚無

24、證據(jù)顯示他汀對認知功能的影響是有害/有益的一些觀察性研究也報道他汀可改善認知功能或?qū)φJ知功能無影響,FDA警示他汀治療可能出現(xiàn)一般性、不太嚴重的，且為可逆性的認知方面不良反應，如記憶力減退,葉平. 中國醫(yī)學前沿雜志（電子版）, 2012, 4(8): 1-4. Jukema JW, et al. J Am Coll Cardiol, 2012, 60(10): 875-81.http://www.fda.gov,FDA代謝和內(nèi)分泌

25、產(chǎn)品部門副主任Egan博士關(guān)于他汀和認知功能的解釋,“these experiences are rare but that those affected often report feeling ‘fuzzy’ or unfocused in their thinking. In general, the symptoms were not serious and were reversible within a few weeks

26、after the patient stopped using the statin. Some people affected in this way had been taking the medicine for a day; others had been taking it for years”,Jukema JW, et al. J Am Coll Cardiol, 2012, 60(10): 875-81.,N Engl

27、J Med 2006;355:549-59.；Neurology.2008 ,10:70(24 Pt 2):2355-6,SPARCL研究：引發(fā)對大劑量他汀與出血性卒中的關(guān)注和討論,80mg阿托伐他汀治療主要降低患者發(fā)生缺血性卒中的危險，但出血性卒中風險增加探索他汀治療發(fā)生腦出血風險增加的危險因素近期有出血性卒中史男性更多，并隨年齡增長而增加在導致出血前，隨血壓（尤其是2期高血壓）的升高而增加與基線和治療后LDL-C的水平無

28、顯著關(guān)聯(lián),薈萃分析：他汀治療未顯著增加出血性卒中發(fā)生率,McKinney JS, Kostis WJ. 2012 Aug;43(8):2149-56.,ICH 發(fā)生率，他汀治療組vs.對照組：0.39% vs. 0.35% (OR, 1.08; 95% CI, 0.88–1.32; P=0.47),思 考,對于有出血性卒中病史的患者，他汀長期治療是否可誘發(fā)出血性卒中復發(fā)？對于一些篩選的缺血性卒中亞群，他汀長期治療是否會誘發(fā)缺血

29、性卒中？是否使用大劑量他汀才增加缺血性卒中的風險,他汀治療對腦出血預后的影響,回顧性隊列研究，納入2005.9-2009.10發(fā)生原發(fā)性顱內(nèi)出血（ICH）的患者比較238例發(fā)生ICH前使用他汀治療和416例不使用他汀治療患者90天的功能預后和死亡率使用改良 Rankin 量表評分（mRS）評估功能狀況并對研究人群和已發(fā)表的文獻使用隨機效應模型進行薈萃分析698例使用他汀1823例不使用他汀,回顧性分析結(jié)果：ICH患者使用他

30、汀治療可改善功能預后，降低死亡風險,多元回歸分析顯示，他汀治療 vs無他汀治療：調(diào)整他汀劑量后，以上結(jié)果不變改善功能預后，OR=2.06 ,P=0.005顯著降低死亡率，OR=0.45 ,P=0.001,,,改善功能預后(mRS 0-2),顯著降低死亡率,OR=2.08 (95% CI 1.37–3.17 P=0.004),OR=0.47 (95% 0.32–0.70 P=0.005),Biffi A, et a

31、l. Neurology 2011,76: 1581-1588.,薈萃分析結(jié)果：ICH患者使用他汀治療可改善功能預后，降低死亡風險,,Biffi A, et al. Neurology 2011,76: 1581-1588.,是否所有腦出血患者均可從他汀治療中獲益？,,Flaster M, et al. Expert Rev Neurother. 2011 Aug;11(8):1141-9.,決策分析：ICH后的他汀使用,波士頓哈佛醫(yī)學

32、院及麻省總醫(yī)院神經(jīng)科M. Brandon Westover博士及其同事研發(fā)了一個數(shù)學決策分析模型，模擬了不同情況下他汀類藥物對1例假設(shè)的65歲男性患者的質(zhì)量調(diào)整生命年(QALY)的影響。,Westover MB, et al. Arch Neurol. 2011 May;68(5):573-9.,臨床醫(yī)生應該考慮避免對 ICH復發(fā)高?；颊呤┯盟☆愃幬?,對于既往無缺血性腦血管或心臟事件病史的腦葉出血患者，他汀治療可凈減少2.2個質(zhì)量調(diào)

33、整生命年(QALY),Westover MB, et al. Arch Neurol. 2011 May;68(5):573-9.,臨床醫(yī)生應該考慮避免對 ICH復發(fā)高危患者施用他汀類藥物,對于腦葉出血(復發(fā)率遠高于深部ICH)，預計采用他汀類藥物治療(無論是用于一級CV預防還是二級CV預防)：可使其基線年復發(fā)率由約14%增加至約22%，從而抵消了其心血管(CV)收益,臨床醫(yī)生應該考慮避免對 ICH復發(fā)高?；颊呤┯盟☆愃幬?他汀類藥

34、物治療對深部ICH患者的風險明顯低于腦葉出血患者，但不論用作一級預防或二級預防，仍可導致QALY凈減少他汀類藥物可增加出血性卒中風險的機制尚不清楚，可能與其多種非降脂效應對纖溶系統(tǒng)的影響有關(guān)結(jié)論：對于有ICH病史的患者應考慮避免施用他汀類藥物治療，尤其是腦葉出血患者,Westover MB, et al. Arch Neurol. 2011 May;68(5):573-9.,綜上，對ICH患者使用他汀強化治療的建議,大劑量他汀應

35、避免常規(guī)用于ICH患者，除非明確獲益大于風險僅在小血管缺血性卒中和高血壓控制不良的患者，尤其是大量飲酒的患者中，方可謹慎使用大劑量他汀治療在急性ICH患者中，應避免停用他汀治療,Flaster M, et al. Expert Rev Neurother. 2011 Aug;11(8):1141-9.,他汀治療與癌癥風險的新進展,確診癌癥前規(guī)律應用他汀者癌癥死亡風險降低15%,Nielsen SF, et al. N Engl

36、J Med.2012,367:1792-802.,覆蓋1995-2007年全丹麥確診的癌癥患者，中位隨訪2.6 年。在納入的295925 例≥ 40 歲的患者中，18 721 例在癌癥確診前規(guī)律應用他汀，其余277 204 例未用他汀,,他汀治療是否需要監(jiān)測肝酶？,2012年2月FDA刪除原有說明書中關(guān)于“服用他汀的關(guān)注需要常規(guī)定期監(jiān)測肝酶”的規(guī)定推薦在服用他汀類藥物前進行肝酶監(jiān)測，此后只有當臨床需要時才檢測肝酶進行此種修改的理

37、由：他汀類藥物所致的嚴重肝損害屬罕有發(fā)生，且不可預測性，因此常規(guī)監(jiān)測肝酶似乎不能發(fā)現(xiàn)或預防嚴重肝損害我國是一個肝病大國，約有2千萬人患有慢性乙型肝炎，在患者服用他汀類藥物的過程中，仍須仔細觀察肝損害的癥狀和體征，一旦出現(xiàn)應及時停藥，并全面評估明確肝損害的原因由于肝酶的升高與他汀劑量相關(guān)，治療中應根據(jù)患者的心血管風險評估采用合適劑量的他汀,葉平. 中國醫(yī)學前沿雜志（電子版）, 2012, 4(8): 1-4.,如何平衡強化降脂與藥物安