2015藥物性肝損傷診治指南

1、藥物性肝損傷診治指南(2015),,背景,藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）是指由各類處方或非處方的化學藥物、 生物制劑、傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補充劑（DS）及其代謝產物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。,背景,傳統(tǒng)中藥，TCM 是指在我國中醫(yī)等傳統(tǒng)民族醫(yī)藥學理論指導下生產和使用的各種草藥和非草藥類的中藥材、飲片和復方中成藥。天然藥，NM是指應用現(xiàn)代醫(yī)藥理論和

2、技術制備的天然藥用物質及其制劑。,背景,藥物性肝損傷，DILI， 是最常見和最嚴重的藥物不良反應之一， 重者可致急性肝衰竭甚至死亡。迄今仍缺乏簡便、客觀、特異的診斷指標和特效治療手段。,推薦意見的級別,循證醫(yī)學證據的質量,流行病學,我國人口基數(shù)龐大臨床藥物種類繁多人群不規(guī)范用藥較為普遍應用TCM-NM-HP-DS 等較為隨意醫(yī)務人員和公眾對藥物安全性問題和DILI 的認知尚不夠因此，DILI 發(fā)病率有逐年升高

3、趨勢。,流行病學,已知全球有1100多種上市藥物具有潛在肝毒性。常見的包括：非甾體類抗炎藥（NSAIDs）抗感染藥物（含抗結核藥物）抗腫瘤藥物中樞神經系統(tǒng)用藥心血管系統(tǒng)用藥代謝性疾病用藥激素類藥物某些生物制劑和TCM-NM-HP-DS等。,流行病學,國內報道較多的與肝損傷相關的TCM-NM-HP-DS 有何首烏、土三七，以及治療骨質疏松、關節(jié)炎、白癜風、銀屑病、濕疹、痤瘡等疾病的某些復方制劑等不同藥物可導致相同類型

4、肝損傷，同一種藥物也可導致不同類型的肝損傷。,流行病學,危險因素1. 宿主因素： 包括遺傳學因素和非遺傳學因素。（1）年齡：高齡可能是DILI的重要易感因素（2）性別：女性可能對某些藥物，如米諾環(huán)素、甲基多巴等表現(xiàn)出更高的易感性，且易于呈現(xiàn)慢性自身免疫性肝炎的特點。 TCM-NM-HP-DS引起的肝損傷在女性中也更多見。（3）妊娠：妊娠期DILI常見可疑藥物有甲基多巴、肼苯達嗪、抗生素、丙基硫氧嘧啶及抗逆轉錄病毒

5、藥物等。丙基硫氧嘧啶可致孕婦暴發(fā)性肝炎，病死率高，F(xiàn)DA已給予黑框警示。,流行病學,（4）基礎疾?。河新愿尾』A的患者更易發(fā)生DILI 的證據有限。但一旦發(fā)生，出現(xiàn)肝功能衰竭甚至死亡的風險更高。 有研究提示，乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染可增加抗逆轉錄病毒藥物或抗結核藥發(fā)生DILI 的風險。人類免疫缺陷病毒感染是某些DILI的易感因素，也是影響HIV 感染者DILI 發(fā)病率和病死率的重要因素。自身免疫性肝病也可能增加患者

6、對DILI的易感性，特別是使慢性DILI的發(fā)生風險增加。尚不清楚非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和肥胖是否增加DILI的風險。糖尿病是某些藥物引起DILI的易感因素，有研究提示糖尿病與DILI嚴重程度獨立相關。腫瘤及心臟病也是慢性DILI的可能危險因素。,流行病學,危險因素2. 藥物因素：藥物的化學性質、劑量、療程，以及藥物相互作用?？捎绊慏ILI的潛伏期、臨床表型、病程和結局。藥物相互作用是臨床上DILI風險增加不容

7、忽視的因素，如當抗結核藥物與唑類抗真菌藥、甲氨蝶呤、抗痙攣藥、氟烷或APAP等藥物同時使用時，DILI的發(fā)生率將增加。中藥材種植和炮制等過程中的污染也是增加DILI發(fā)生風險的重要因素。,流行病學,危險因素3. 環(huán)境因素：過量飲酒可能增加度洛西汀、對乙酰氨基酚、甲氨蝶呤及異煙肼等引起DILI的風險。吸煙對DILI易感性的影響尚不清楚。,肝臟對藥物毒性的耐受、適應與易感性,耐受性：是指藥物治療期間未出現(xiàn)肝損傷的生化學證據。

8、適應性：是指藥物治療期間出現(xiàn)肝損傷的生化學證據，但繼續(xù)用藥生化學指標恢復正常。易感性：是指在藥物治療過程中甚至停藥后出現(xiàn)DILI，且不能呈現(xiàn)適應性緩解。肝臟對藥物毒性的耐受、適應與易感性是不同個體對同一藥物肝毒性的不同反應。,發(fā)病機制,DILI發(fā)病機制復雜，往往是多種機制先后或共同作用的結果，迄今尚未充分闡明。通常可概括為藥物的直接肝毒性和特異質性肝毒性作用，其過程包括藥物及其代謝產物導致的“上游”事件以及肝臟靶細胞損傷通路

9、和保護通路失衡構成的“下游”事件。DILI損傷的靶細胞主要是肝細胞、膽管上皮細胞及肝竇和肝內靜脈系統(tǒng)的血管內皮細胞，損傷模式復雜多樣，與基礎肝病的組織學改變也會有相當多的重疊。因此DILI的病理變化幾乎涵蓋了肝臟病理改變的全部范疇。,DILI的臨床分型和表現(xiàn),（一）DILI的臨床分型1. 固有型和特異質型是基于發(fā)病機制的分型。,DILI的臨床分型和表現(xiàn),固有型DILI具有可預測性，與藥物劑量密切相關，潛伏期短，個體差異不顯著

10、。 固有型DILI已相對少見，除非收益明顯大于風險的藥物，才能批準上市。特異質型（IDILI）具有不可預測性，現(xiàn)臨床上較為常見，個體差異顯著，與藥物劑量常無相關性，動物實驗難以復制，臨床表現(xiàn)多樣化。多種藥物可引起IDILI。,DILI的臨床分型和表現(xiàn),IDILI 又可分為免疫特異質性DILI 和遺傳特異質性DILI。免疫特異質性DILI 有兩種表現(xiàn)： 超敏性：通常起病較快（用藥后1-6 周），臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、

11、嗜酸性粒細胞增多等，再次用藥可快速導致肝損傷； 藥物誘發(fā)的自身免疫性損傷：發(fā)生緩慢，體內可能出現(xiàn)多種自身抗體，可表現(xiàn)為AIH 或類似原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）和原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）等自身免疫性肝病，多無發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多等表現(xiàn)。遺傳特異質性DILI 通常無免疫反應特征，起病緩慢（最晚可達1年左右），再次用藥未必快速導致肝損傷。,DILI的臨床分型和表現(xiàn),2. 急性DILI和慢性DILI是基于病程的分型。

12、本指南采用的慢性DILI定義為： DILI發(fā)生6個月后，血清ALT、AST、ALP及TBil仍持續(xù)異常，或存在門靜脈高壓或慢性肝損傷的影像學和組織學證據。,DILI的臨床分型和表現(xiàn),在臨床上，急性DILI占絕大多數(shù)，其中6%～20%可發(fā)展為慢性。有研究顯示，急性DILI發(fā)病3個月后約42%的患者仍存在肝臟生化指標異常，隨訪1年約17%的患者仍存在肝生化指標異常。膽汁淤積型DILI相對易于進展為慢性。,DILI的臨床分型

13、和表現(xiàn),3. 肝細胞損傷型、膽汁淤積型、混合型和肝血管損傷型是基于受損靶細胞類型的分類。,DILI的臨床分型和表現(xiàn),由國際醫(yī)學組織理事會初步建立后經修訂的前三種DILI的判斷標準為：（1）肝細胞損傷型：ALT ≥3 ULN，且R≥5；（2）膽汁淤積型：ALP ≥2 ULN，且R≤2；（3）混合型：ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN，且2＜R＜5。若ALT和ALP達不到上述標準，則稱為 “肝臟生化學檢查異常”。R＝

14、（ALT實測值/ALT ULN）/ （ALP實測值/ALP ULN）,DILI的臨床分型和表現(xiàn),在病程中的不同時機計算R值，有助于更準確地判斷DILI的臨床類型及其演變。新近有研究提出“新R值（new R, NR）”， 與R的不同是取ALT或AST兩者中的高值進行計算。,DILI的臨床分型和表現(xiàn),膽汁淤積型DILI約占DILI總數(shù)的30%， 有認為此估算可能偏低。肝血管損傷型DILI相對少見，

15、 發(fā)病機制尚不清楚。4. DILI相關肝臟良性和惡性腫瘤。,DILI的臨床分型和表現(xiàn),（二）DILI的臨床表現(xiàn)急性DILI的臨床表現(xiàn)通常無特異性。潛伏期差異很大，可短至1至數(shù)日、長達數(shù)月。,DILI的臨床分型和表現(xiàn),多數(shù)患者可無明顯癥狀，僅有血清ALT、AST及ALP、GGT等肝臟生化指標不同程度的升高。部分患者可有乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適等消化道癥狀。淤膽明顯者可有皮膚黃染、大便顏色變淺和瘙癢等。

16、少數(shù)患者可有發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多甚至關節(jié)酸痛等過敏表現(xiàn)，還可能伴有肝外器官損傷的表現(xiàn)。病情嚴重者可出現(xiàn)ALF或亞急性肝衰竭（SALF）。,,慢性DILI在臨床上可表現(xiàn)為慢性肝炎、肝纖維化、代償性和失代償性肝硬化、AIH樣DILI、慢性肝內膽汁淤積和膽管消失綜合征等。少數(shù)患者還可出現(xiàn)肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞癥（SOS/VOD）及肝臟腫瘤等。SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黃疸、肝臟腫大等表現(xiàn)。,實驗室、影像和病理檢

17、查,（一）實驗室檢查多數(shù)DILI患者的血常規(guī)較基線并無明顯改變。過敏特異質患者可能會出現(xiàn)嗜酸性粒細胞增高（＞5%）。需注意基礎疾病對患者血常規(guī)的影響。,實驗室、影像和病理檢查,（一）實驗室檢查血清ALT、ALP、GGT和TBil等改變是目前判斷是否有肝損傷和診斷DILI的主要實驗室指標。血清ALT的上升較AST對診斷DILI意義可能更大，其敏感性較高，而特異性相對較低，一些急性DILI患者ALT可高達正常值上限100

18、倍以上，但也應注意某些DILI未必出現(xiàn)血清ALT顯著上升。如50%服用他克林的患者可表現(xiàn)為ALT輕度升高，通常不進展為更嚴重的肝損傷。,實驗室、影像和病理檢查,對于ALP升高，應除外生長發(fā)育期兒童和骨病患者的非肝源性ALP升高。血清GGT對膽汁淤積型/混合型DILI的診斷靈敏性和特異性可能不低于ALP。血清TBil升高、白蛋白水平降低和凝血功能下降均提示肝損傷較重。其中，血清白蛋白水平下降需除外腎病和營養(yǎng)不良等病因，凝血

19、功能下降需除外血液系統(tǒng)疾病等病因。通常以凝血酶原時間國際標準化比率（INR）≥1.5判斷為凝血功能下降，也可參考凝血酶原活動度（PTA）等指標加以判斷。,實驗室、影像和病理檢查,（二）影像檢查急性DILI患者，肝臟超聲多無明顯改變或僅有輕度腫大。藥物性ALF患者可出現(xiàn)肝臟體積縮小。少數(shù)慢性DILI患者可有肝硬化、脾臟腫大和門靜脈內徑擴大等影像學表現(xiàn)，肝內外膽道通常無明顯擴張。,實驗室、影像和病理檢查,（二）影像檢查影像學

20、對SOS/VOD的診斷有較大價值，CT平掃見肝腫大，增強的門靜脈期可見地圖狀改變（肝臟密度不均勻，呈斑片狀）、肝靜脈顯示不清、腹水等。超聲、CT或MRI等常規(guī)影像學檢查和必要的逆行胰膽管造影對鑒別膽汁淤積型DILI與膽道病變或胰膽管惡性腫瘤等有重要價值。,實驗室、影像和病理檢查,（三）DILI新的生物標志物理想的DILI生物標志物應有助于判斷亞臨床DILI，提高臨床DILI的診斷率，區(qū)分DILI的嚴重程度，鑒別適應性和進展性DI

21、LI，幫助判斷DILI的預后等。目前臨床常用指標為血清ALT、ALP、TBil以及INR，盡管可幫助判斷DILI嚴重程度及預后，但對DILI診斷缺乏特異性。,實驗室、影像和病理檢查,近年報道多種新的與DILI相關的血清學、生化學和組織學生物標志物，如與細胞凋亡相關的細胞角蛋白18片段（CK-18Fr），可溶性Fas和FasL（sFas/sFasL），可溶性TNF-α和TNF受體（sTNF-α/sTNFR），以及可溶性TNF相關性凋亡

22、誘導性配體（sTRAIL）；與細胞壞死相關的如全長CK-18（CK-18FL），高遷移率族B1蛋白（HMGB1），miR-122等微小RNA；線粒體特異性生物標志物；針對CYPs等藥物代謝酶的循環(huán)自身抗體；反映膽汁淤積的生物標志物；反映對DILI易感性的遺傳學生物標志物，如HLA、藥物代謝酶和藥物轉運蛋白等的基因多態(tài)性。但上述標志物對DILI診斷均缺乏特異性，臨床應用價值尚需廣泛驗證。目前發(fā)現(xiàn)吡咯-蛋白加合物是診斷土三七引起SO

23、S/VOD的重要生物標志物，APAP有毒代謝產物N-乙?；?對-苯醌亞胺（NAPQI）和APAP-蛋白加合物是診斷APAP-DILI的特異性生物標志物。,實驗室、影像和病理檢查,（四）病理組織學檢查經臨床和實驗室檢查仍不能確診DILI或需進行鑒別診斷時，行肝活檢病理組織學檢查有助于進一步明確診斷和評估病損程度。,診斷和鑒別診斷,當前，DILI的診斷仍屬排他性診斷。首先要確認存在肝損傷其次排除其他肝病再通過因果關系評估來確定肝

24、損傷與可疑藥物的相關程度,診斷和鑒別診斷,（一）診斷要點1. DILI發(fā)病時間差異很大，與用藥的關聯(lián)常較隱蔽，缺乏特異性診斷標志物。因此全面細致地追溯可疑藥物應用史和除外其他肝損傷病因，對于建立DILI診斷至關重要。,診斷和鑒別診斷,2. 當有基礎肝病或多種肝損傷病因存在時，疊加的DILI易被誤認為原有肝病的發(fā)作或加重，或其他原因引起的肝損傷。DILI患者中既往有肝病史者超過6%；而既往有肝病史的患者約1%可出現(xiàn)DILI。如H

25、BV或HCV感染者合并炎癥性腸病（IBD）應用免疫抑制劑治療易發(fā)生肝損傷，往往很難鑒定是由免疫抑制治療導致病毒激活，還是IBD合并的自身免疫性肝損傷，或由于免疫抑制藥物導致的DILI，甚或這三種情況同時發(fā)生。因此，當存在多種可能病因時，仔細甄別肝損傷的最可能原因非常重要。有研究認為發(fā)生在已有肝病基礎上的DILI發(fā)病率和嚴重程度均可能被低估。,診斷和鑒別診斷,3. 鑒于部分患者表現(xiàn)為藥物性自限性輕度肝損傷（適應），此后可自行完全恢復

26、。為避免不必要的停藥，國際嚴重不良反應協(xié)會于2011年將DILI的生化學診斷標準建議調整為出現(xiàn)以下任一情況：（1）ALT≥5 ULN；（2）ALP≥2 ULN，特別是伴有5′-核苷酸酶 或GGT升高且排除骨病引起的ALP升高；（3）ALT≥3 ULN且TBil≥2 ULN。需要指出，此非DILI的臨床診斷標準，而主要是對治療決策更具參考意義。,診斷和鑒別診斷,4. 下列情況應考慮肝組織活檢：（1

27、）經臨床和實驗室檢查仍不能確診DILI，尤其是AIH仍不能排除時；（2）停用可疑藥物后，肝臟生化指標仍持續(xù)上升或出現(xiàn)肝功能惡化的其他跡象；（3）停用可疑藥物1~3個月，肝臟生化指標未降至峰值的50%或更低；（4）懷疑慢性DILI或伴有其他慢性肝病時；（5）長期使用某些可能導致肝纖維化的藥物，如甲氨蝶呤等。,診斷和鑒別診斷,DILI的診斷評估方案主要有Roussel Uclaf因果關系評估法（RUCAM）。曾有過多種評

28、估法，實踐證明，RUCAM仍是當前設計最合理、要素最全面、操作最方便、診斷準確率相對較高的DILI診斷工具。其特點是：（1）不受年齡、性別和種族影響，可重復性相對較好；（2）主次參數(shù)全面且相對合理客觀；半定量診斷分析構架較為完整， 也適合非肝病專業(yè)醫(yī)生應用；（3）對不同類型DILI的評分標準進行了區(qū)分。其缺點是： 有些評分標準的界定較含糊，需要改進參數(shù)和權重， 填表指導應更清楚完整。,

29、診斷和鑒別診斷,本指南推薦采用RUCAM量表對藥物與肝損傷的因果關系進行綜合評估：（1）用藥史，特別是從用藥或停藥至起病的時間；（2）病程長短和生化異常的動態(tài)特點；（3）危險因素；（4）合并應用的其他藥物；（5）肝損傷非藥物性因素的排除或權重，以及血液生化異常非肝損傷相關因素的排除。對于需要排除的其他肝損傷病因，除了RUCAM量表已列出的AIH、PBC、PSC、CHB和CHC等疾病外，在我國還需排除急性戊型肝炎和發(fā)病率相對較低

30、的IgG4膽管炎等疾病。（6）藥物以往的肝毒性信息；（7）藥物再激發(fā)反應。對難以確診DILI的病例，必要時可行肝活檢組織學檢查。,診斷和鑒別診斷,RUCAM 量表根據評分結果將藥物與肝損傷的因果相關性分為5 級。極可能（Highly probable）：＞8 分；很可能（Probable）：6-8 分；可能（Possible）：3-5 分；不太可能（Unlikely）：1-2分；可排除（Excluded）：≤0 分。,診斷

31、和鑒別診斷,SEOP評估結果分為6級。明確(Definite)：量化可能性＞95%，排除任何合理的懷疑；極可能(Highly likely)：量化可能性75%～95%，證據清楚或令人信服，但并不確定；很可能(Probable)：量化可能性50%～74%，證據優(yōu)勢支持存在因果關系；可能(Possible)：量化可能性25%～49%，證據優(yōu)勢不支持因果關系，但不能排除可能性；不太可能(Unlikely)：量化可能性＜25%，根據

32、現(xiàn)有證據高度提示不太可能；信息不足(Insufficient information)：因缺乏關鍵證據而無法進行有意義的評分。,診斷和鑒別診斷,（三）診斷流程,診斷和鑒別診斷,（三）診斷流程,診斷和鑒別診斷,（三）診斷流程,診斷和鑒別診斷,（四）DILI嚴重程度分級目前國際上通常將急性DILI的嚴重程度分為1-5級。結合我國肝衰竭指南，對分級略作修正：,診斷和鑒別診斷,0級（無肝損傷）：患者對暴露藥物可耐受，無肝毒性反應。1

33、級（輕度肝損傷）：血清ALT和/或ALP呈可恢復性升高，TBil＜2.5 ULN（2.5 mg/dL或42.75 μmol/L），且INR＜1.5。多數(shù)患者可適應?？捎谢驘o乏力、虛弱、惡心、厭食、右上腹痛、黃疸、瘙癢、皮疹或體質量減輕等癥狀。2級（中度肝損傷）：血清ALT和/或ALP升高，TBil≥2.5 ULN，或雖無TBil升高但INR≥1.5。上述癥狀可有加重。,診斷和鑒別診斷,3級（重度肝損傷）：血清ALT和/或ALP升高，

34、TBil≥5 ULN（5 mg/dL或85.5 μmol/L），伴或不伴INR≥1.5。 患者癥狀進一步加重，需要住院治療或住院時間延長。 4級（ALF）：血清ALT和/或ALP水平升高，TBil≥10 ULN（10mg/dL或171 μmol/L）或每日上升≥1.0 mg/dL（17.1 μmol/L），INR≥2.0或PTA＜40%。 可同時出現(xiàn)（1）腹水或肝性腦?。换颍?）與DILI相關的其他器官功能衰竭。

35、5級（致命）：因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活。,診斷和鑒別診斷,（五）DILI的規(guī)范診斷格式完整的DILI診斷應包括診斷命名、臨床類型、病程、RUCAM評分結果、嚴重程度分級。診斷舉例： 藥物性肝損傷，肝細胞損傷型，急性，RUCAM9分（極可能），嚴重程度3級。 藥物性肝損傷，膽汁淤積型，慢性，RUCAM7分（很可能），嚴重程度2級。,診斷和鑒別診斷,（六）鑒別診斷1. 鑒別診斷要點DILI臨床表型復雜，

36、幾乎涵蓋目前已知的所有急性、亞急性、慢性肝損傷表型。排除其他肝病對建立DILI診斷有重要意義。為此，需通過細致的病史詢問、癥狀、體征和病程特點、病原學檢查、生化學異常模式、影像學乃至病理組織學檢查等，與各型病毒性肝炎（特別是散發(fā)性戊型肝炎）、NAFLD、酒精性肝病、AIH、PBC、肝豆狀核變性、α1抗胰蛋白酶缺乏癥、血色病等各類肝膽疾病相鑒別。對于應用化療藥物或免疫抑制藥物且合并HBV 或HCV 標志物陽性的患者，若出現(xiàn)肝功能

37、異常或肝損傷加重，應注意鑒別是HBV 或HCV 再激活，還是化療或免疫抑制藥物所致的肝損傷，抑或兩者兼而有之。,診斷和鑒別診斷,對正在接受ART 的AIDS 患者，若合并HBV 或HCV 標志物陽性且出現(xiàn)肝損傷，也應注意ART 所致肝損傷與肝炎病毒復制再激活所致肝損傷之間的鑒別。此外還應排除感染、中毒、心力衰竭、低血壓或休克、血管閉塞以及肺功能不全等引起的全身組織器官缺氧性損傷。需注意SOS/VOD可以腹水為首發(fā)臨床表現(xiàn)。,診斷和鑒

38、別診斷,2. 與AIH等的鑒別少數(shù)DILI患者因臨床表現(xiàn)與經典AIH相似，可出現(xiàn)相關自身抗體陽性，臨床較難與經典AIH鑒別。下列三種情況需特別注意：（1）在AIH基礎上出現(xiàn)DILI；（2）藥物誘導的AIH（DIAIH）；（3）自身免疫性肝炎樣的DILI（AL-DILI)。,診斷和鑒別診斷,AL-DILI最多見，是指肝損傷同時伴有血清免疫球蛋白顯著升高，抗核抗體（ANA）、抗平滑肌抗體（SMA）、抗肝腎微粒體抗體-1（LKM-1

39、）陽性，偶見抗線粒體抗體（AMA）陽性；往往呈慢性病程，表現(xiàn)為AIH樣癥狀，但急性發(fā)作也可致肝功能衰竭，對糖皮質激素應答良好且停藥后不易復發(fā)，支持AL-DILI的診斷。肝組織學同樣也為鑒別AL-DILI和經典AIH的主要手段之一。AIH特征性組織學表現(xiàn)包括漿細胞浸潤、肝細胞呈“玫瑰花環(huán)”樣改變，以及淋巴細胞穿入現(xiàn)象；而匯管區(qū)中性粒細胞和嗜酸性粒細胞浸潤及肝細胞膽汁淤積等更多見于AL-DILI。,診斷和鑒別診斷,對初次發(fā)病、用藥

40、史明確、自身免疫特征明顯而不能確診者，在停用可疑藥物后，可考慮糖皮質激素治療，病情緩解后逐漸減量直至停藥；隨訪過程中如無復發(fā)跡象則支持DILI 診斷，若未再次用藥而病情復發(fā)則多可診斷為AIH。,診斷和鑒別診斷,推薦意見：1. DILI臨床診斷目前仍為排他性診斷，應結合用藥史、臨床特征和肝臟生化學指標動態(tài)改變的特點、藥物再刺激反應、其他肝損傷病因的排除等進行綜合分析。肝活檢組織學檢查有助于診斷和鑒別診斷。（1B）,診斷和鑒別診斷,推薦意

41、見2. 推薦RUCAM因果關系評分量表作為臨床實踐中DILI臨床診斷的應用量表。 ＞8分為極可能（Highly probable），6-8分為很可能（Probable），3-5分為可能（Possible），1-2分為不太可能（Unlikely），≤0分為可排除（Excluded）。（1B）3. 完整的DILI臨床診斷應包括診斷命名、臨床類型、病程、RUCAM評分結果、嚴重程度分級。（1B）,診斷和鑒別診斷,推薦意見4.

42、 在自身免疫性肝炎（AIH）基礎上發(fā)生的DILI、藥物誘導的AIH和伴有自身免疫特征的AIH樣DILI（AL-DILI）常難以鑒別。應詳細采集用藥史和分析自身免疫指標，動態(tài)觀察臨床治療應答及免疫抑制劑停藥后的反應，必要時行肝組織學檢查加以鑒別。（2C）,診斷和鑒別診斷,推薦意見5. 有基礎肝病背景或存在多種肝損傷病因的患者，應用具有潛在肝毒性的藥物時應注意更密切的監(jiān)測。診斷DILI時應十分慎重，需排除原有肝病的發(fā)作和加重，仔細甄別肝

43、損傷的最可能原因，以便正確治療。（1B）,DILI的治療,DILI的基本治療原則是：（1）及時停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物；（2）應充分權衡停藥引起原發(fā)病進展和繼續(xù)用藥導致肝損傷加重的風險；（3）根據DILI的臨床類型選用適當?shù)乃幬镏委?；?）ALF/SALF等重癥患者必要時可考慮緊急肝移植。,DILI的治療,目前無證據顯示2種或以上抗炎保肝藥物對DILI有更好的療效，因此尚不推薦2種或以上抗炎保肝藥物聯(lián)

44、用。在抗結核治療等DILI發(fā)生風險相對高的治療中，目前也無確切證據表明預防性應用抗炎保肝藥物可減少DILI的發(fā)生，但應在用藥期間，特別是用藥的前3個月加強生化檢測，及時發(fā)現(xiàn)肝損并給予合理的治療。,DILI的治療,（一）停藥及時停用可疑的肝損傷藥物是最為重要的治療措施。懷疑DILI診斷后立即停藥，約95%患者可自行改善甚至痊愈；少數(shù)發(fā)展為慢性，極少數(shù)進展為ALF/SALF。有報道，肝細胞損傷型恢復時間約（3.3±3.

45、1）周，膽汁淤積型約（6.6±4.2）周。由于機體對藥物肝毒性的適應性在人群中比較普遍，ALT和AST的暫時性波動很常見，真正進展為嚴重DILI和ALF的情況相對少見，所以多數(shù)情況下血清ALT或AST升高≥3 ULN而無癥狀者并非立即停藥的指征；但出現(xiàn)TBil和/或INR升高等肝臟明顯受損的情況時，若繼續(xù)用藥則有誘發(fā)ALF/SALF的危險。,DILI的治療,美國FDA于2013年制定了藥物臨床試驗中出現(xiàn)DILI的停藥原則。

46、出現(xiàn)下列情況之一應考慮停用肝損傷藥物：（1）血清ALT或AST＞8 ULN；（2）ALT或AST＞5 ULN，持續(xù)2周；（3）ALT或AST＞3 ULN，且TBil＞2 ULN或INR＞1.5；（4）ALT或AST＞3 ULN，伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸性粒細胞增多（＞5％）。上述原則適用對象為藥物臨床試驗受試者，且有待前瞻性系統(tǒng)評估，因此在臨床實踐中僅供參考。對固有型DILI，

47、在原發(fā)疾病必須治療而無其他替代治療手段時可酌情減少劑量。,DILI的治療,（二）藥物治療重型患者可選用N-乙酰半胱氨酸（NAC）。NAC可清除多種自由基，臨床越早應用效果越好。成人一般用法：50～150 mg/（kg·d），總療程不低于3 d。治療過程中應嚴格控制給藥速度，以防不良反應。NAC是2004年被美國FDA批準用來治療APAP引起的固有型DILI的唯一解毒藥物。,DILI的治療,美國ALF研究小組8年24個

48、中心173例非APAP所致ALF患者的前瞻性對照研究顯示，NAC可提高早期無肝移植患者的生存率。2011年美國肝病學會（AASLD）ALF指南推薦NAC用于藥物及毒蕈引起的ALF的治療。2014年ACG的IDILI臨床診治指南推薦應用NAC治療早期ALF患者。因在兒童非APAP引起的ALF隨機對照治療研究中結果不一致，故不建議NAC用于兒童非APAP所致藥物性ALF的治療，尤其是0~2歲的患兒。,DILI的治療,糖皮質激素對DILI

49、 的療效尚缺乏隨機對照研究，應嚴格掌握治療適應證，宜用于超敏或自身免疫征象明顯、且停用肝損傷藥物后生化指標改善不明顯甚或繼續(xù)惡化的患者，并應充分權衡治療收益和可能的不良反應。由于在注冊的隨機對照研究中可較好地降低DILI患者的ALT水平，我國CFDA最近批準增加急性DILI為異甘草酸鎂的治療適應證，可用于治療ALT明顯升高的急性肝細胞型或混合型DILI。,DILI的治療,有經驗表明，輕-中度肝細胞損傷型和混合型DILI，炎癥較重者可

50、試用雙環(huán)醇和甘草酸制劑；炎癥較輕者可試用水飛薊素。膽汁淤積型DILI可選用熊去氧膽酸（UDCA）。有報道腺苷蛋氨酸（SAMe）治療膽汁淤積型DILI有效。上述藥物的確切療效有待嚴格的前瞻性隨機對照研究加以證實。對SOS/VOD早期應用低分子肝素等抗凝治療有一定效果。妊娠期DILI的治療，除了停用肝損傷藥物外，還應關注妊娠結局的改善，注意預防早產，加強胎兒監(jiān)護以把握終止妊娠時機。,DILI的治療,（三）肝移植 對出現(xiàn)肝性腦病和嚴重

51、凝血功能障礙的ALF/SALF，以及失代償性肝硬化，可考慮肝移植。,DILI的治療,推薦意見：6. DILI的首要治療措施是及時停用導致肝損傷的可疑藥物，對固有型DILI可停藥或減少劑量。（1A）7. 為避免貿然停藥可能導致原發(fā)疾病加重的風險，F(xiàn)DA藥物臨床試驗中的停藥標準可供參考（出現(xiàn)下列情況之一）：（1）血清ALT或AST＞8 ULN；（2）ALT或AST＞5 ULN，持續(xù)2周；（3）ALT或AST＞3 ULN，且TBil＞

52、2 ULN或INR＞1.5；（4）ALT或AST＞3 ULN，伴疲勞及消化道癥狀等逐漸加重，和/或嗜酸性粒細胞增多（＞5％）。（1B）,DILI的治療,推薦意見：8. 對成人藥物性ALF和SALF早期，建議盡早選用N-乙酰半胱氨酸（NAC）。視病情可按50～150 mg/(kg·d)給藥，療程至少3 d。（1A）對于兒童藥物性ALF/SALF，暫不推薦應用NAC。（2B）9. 糖皮質激素應用于DILI的治療應十分謹慎，

53、需嚴格掌握適應證，充分權衡治療獲益和可能的風險。宜用于治療免疫機制介導的DILI。伴有自身免疫特征的AIH樣DILI（AL-DILI）多對糖皮質激素治療應答良好，且在停用糖皮質激素后不易復發(fā)。（1B）,DILI的治療,推薦意見：10. 異甘草酸鎂可用于治療ALT明顯升高的急性肝細胞型或混合型DILI。（1A）11. 輕-中度肝細胞損傷型和混合型DILI，炎癥較重者可試用雙環(huán)醇和甘草酸制劑（甘草酸二銨腸溶膠囊或復方甘草酸苷等）；炎

54、癥較輕者，可試用水飛薊素；膽汁淤積型DILI可選用熊去氧膽酸（UDCA）或腺苷蛋氨酸（SAMe），但均有待高級別的循證醫(yī)學證據支持。（2B）,DILI的治療,推薦意見：不推薦2種以上保肝抗炎藥物聯(lián)合應用，也不推薦預防性用藥來減少DILI的發(fā)生。（2B）12. 對藥物性ALF/SALF和失代償性肝硬化等重癥患者，可考慮肝移植治療。（1B）,DILI的預后,急性DILI 患者大多預后良好。慢性DILI 的預后總體上好于組織學類型

55、相似的非藥物性慢性肝損傷。膽汁淤積型DILI 一般在停藥3 個月-3 年恢復；少數(shù)患者病情遷延，最終可出現(xiàn)嚴重的膽管消失及膽汁淤積性肝硬化，預后不良。,DILI的預后,韓國一項回顧性研究提示，213例DILI 患者其30 d 短期預后不良的比例高達13.1%，終末期肝病模型評分（MELD）和血紅蛋白水平是患者短期預后的獨立預測指標，而入院時肝損傷的臨床類型（肝細胞損傷型、混合型或膽汁淤積型）與30 d 短期預后的關系不大。藥物性A

56、LF/SALF病死率高。美國DILIN多中心、前瞻性、大型隊列研究初步結果顯示，660例藥物相關性肝損傷成年患者，發(fā)病6個月內有30例患者接受了肝移植，32例患者死亡，死亡病例中約53%與嚴重肝損傷直接相關。美國ALF研究小組收集的133例藥物性ALF患者中，3周內未行肝移植者生存率僅為23%，接受肝移植者生存率為42%。,DILI的預后,Hy’s 法則對判斷DILI 預后有重要參考價值。 其核心內容是： 若一種藥物在臨

57、床Ⅲ期試驗中有患者出現(xiàn)血清ALT 或AST＞3 ULN 和TBil＞2 ULN 的肝細胞性黃疸，則約10%可發(fā)展為ALF。新近歐美一項多中心、大樣本研究顯示，R 或NR＞5 對預測DILI 的臨床分型和重型DILI 均有較大幫助。,DILI的預后,推薦意見：13. Hy’s法則對判斷DILI預后有重要參考價值。若在臨床試驗數(shù)據庫中發(fā)現(xiàn)符合Hy’s法則的案例，應高度重視相關藥物的肝毒性問題。（1B）,DILI的預防、管理與展望,（一

58、）預防和管理我國人口眾多，臨床不規(guī)范用藥較為普遍，醫(yī)護人員和公眾對DILI的認知和警惕性相當欠缺。另一方面，人群中普遍存在TCM-NM-HP-DS無害及自然植物無毒的觀念。因此，DILI防治形勢較為嚴峻，需要采用系統(tǒng)方法減少整體風險和增加獲益。目前已有多種方法用于DILI的風險管理，主要包括：,DILI的預防、管理與展望,（1）對藥物肝毒性在說明書中給予黑框警示、警告和預防措施。（2）上市后嚴密監(jiān)測藥物不良反應，在監(jiān)測和評價過程

59、中充分引入藥物警戒理念。我國現(xiàn)已建成擁有34個省級藥品不良反應監(jiān)測中心、20萬基層用戶和超過660萬份個案報告的國家ADR監(jiān)測系統(tǒng)，ADR個案報告可通過基層單位自發(fā)上報，為其及時發(fā)現(xiàn)和快速應對提供了良好的技術和制度保障。（3）遵循臨床指南合理用藥?？刂扑幬锾幏搅?，避免濫用藥物。（4）用藥期間定期進行肝臟生化學檢測。（5）加強用藥知情同意管理，促使患者對DILI保持警覺。（6）加強安全用藥的公眾健康教育，特別是要消除TCM-NM-

60、HP-DS無肝毒性的錯誤認識。如能開發(fā)出可靠的預測DILI 的易感和損傷加重的新生物標志物并經驗證和轉化應用，將會對DILI 的風險管理有很大幫助。,DILI的預防、管理與展望,（二）展望LiverTox和HepaTox等網絡互動平臺的建立和應用是近年來DILI研究領域的重大進展之一[7,8]。其提供的藥物肝毒性信息、專業(yè)術語、診斷量表、最新資訊以及病例報告-管理-隨訪互動系統(tǒng)等，不僅大大方便了醫(yī)護人員和公眾及時了解關于DILI

61、的科學知識，充分警覺和規(guī)避DILI風險，同時也將對未來DILI的臨床和基礎研究產生重大影響和推動，重點包括：（1）DILI大數(shù)據庫的構建、完善和合理應用。建立高靈敏的預測預警系統(tǒng)。,DILI的預防、管理與展望,（2）開展更多術語定義明確、診斷標準統(tǒng)一、設計規(guī)范、具有良好可比性的大規(guī)模、多中心、前瞻性、隨機對照和合理干預的臨床研究，推進對DILI病因、自然史、臨床表型、治療及預后的深入理解。（3）應用基因組學、轉錄組學、蛋白組學及代

62、謝組學等“組學（-omics）”技術評估DILI 發(fā)病前后及個體之間相關遺傳學、免疫學、分子生物學及生物化學事件的變化，對海量信息進行科學的統(tǒng)計處理，探討DILI 信號轉導及調控模式的特異性上游事件和非特異性下游事件的發(fā)生條件及其內在關聯(lián)，推動對DILI 發(fā)病機制的深入研究，并從中篩選具有良好敏感性和特異性的“DILI 易感性BM”和“DILI 特異性BM”，以便早期識別對特定藥物的潛在易感者、適應者和耐受者，提高對DILI 進行預測、

63、預警、預防和診斷、評估及預后判斷的準確性。,DILI的預防、管理與展望,（4）不同病因所致肝損傷的共性和個性問題。（5）基于新的診斷標志物研發(fā)新的DILI診斷量表或評估系統(tǒng)，突破目前方法的局限性。（6）研發(fā)更適合中國人群的DILI生化學診斷標準，優(yōu)化發(fā)生DILI后的停藥標準。（7）研發(fā)更為有效的DILI治療藥物和治療模式。,DILI的預防、管理與展望,推薦意見：14. 據DILI風險管理的不同目標，采取不同的策略和方法，包括識

64、別高風險患者、停藥、減少劑量、監(jiān)測基線和后續(xù)肝臟生化指標的改變，以及權衡整體獲益和風險。（1B）15. 臨床醫(yī)師應嚴格按照病情需要和藥品說明書處方用藥，充分注意藥物配伍原則和配伍禁忌。加強針對公眾的健康教育和風險管理，警惕TCM-NM-HP-DS的潛在不良反應，促使改變其安全無毒的錯誤觀念，警惕民間偏方、驗方及有毒植物等的肝毒性。（1B）,DILI的預防、管理與展望,推薦意見：16. HepaTox網站和LiverTox網站等網