綜述 藥物性肝損傷的診斷和防治研究進(jìn)展

1、藥物性肝損傷的診斷和防治研究進(jìn)展藥物性肝損傷的診斷和防治研究進(jìn)展王明媚?，周亮，張?chǎng)?，衛(wèi)晉菲，王心慧，劉皈陽中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院藥劑藥理科，北京，100048【摘要】藥物性肝損傷（DILI）是指由藥物及其代謝產(chǎn)物的毒性反應(yīng)導(dǎo)致的肝臟損傷。隨著用藥種類和不合理用藥的日益增多，DILI發(fā)病率、病死率不斷增高，因此，加強(qiáng)對(duì)DILI的研究及預(yù)防監(jiān)測(cè)非常重要，該文就DILI的診斷、預(yù)防和治療方面的進(jìn)展進(jìn)行了綜述。【關(guān)鍵詞關(guān)鍵詞】藥物性

2、肝損傷；機(jī)制；診斷；預(yù)防；治療肝臟是藥物在體內(nèi)代謝的主要場(chǎng)所，很多藥物在肝內(nèi)生物轉(zhuǎn)化過程中會(huì)引起毒性反應(yīng)，甚至有可能造成致命的暴發(fā)性肝功能衰竭，中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)肝膽疾病協(xié)作組將由藥物肝毒性導(dǎo)致的肝臟損傷定義為藥物性肝損傷（DILI）[1]。以往臨床經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為，DILI發(fā)病率并不高，在各類患者中的發(fā)病率為1105～1104，但實(shí)際上由于DILI診斷困難、臨床表現(xiàn)復(fù)雜，且部分醫(yī)師認(rèn)識(shí)不足，導(dǎo)致不少患者被漏診、誤診，其真實(shí)發(fā)病率常被低估[

3、2]。近年來，隨著用藥種類和不合理用藥日益增多，DILI發(fā)病率不斷增高，且現(xiàn)有的DILI臨床監(jiān)測(cè)體系中存在很多不足，致其住院患者數(shù)和死亡數(shù)有逐年增加趨勢(shì)。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)，DILI已上升至全球死亡原因的第5位[3]，因此，如何早發(fā)現(xiàn)、早診斷DILI，加強(qiáng)對(duì)DILI的分析、監(jiān)測(cè)和上報(bào)，做好預(yù)防工作是亟待解決的問題。1診斷診斷DILI的診斷很大程度上依靠醫(yī)師的主觀經(jīng)驗(yàn)，因此確診非常困難，主要難點(diǎn)是分析藥物使用與肝功能異常、肝損傷

4、間的因果關(guān)系。有觀點(diǎn)提出，可再次給藥以提高診斷靈敏度和特異度，但從倫理和患者的安全角度上難以接受[2]。現(xiàn)在較合理的做法是以目前取得國(guó)際共識(shí)的標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)，結(jié)合DILI的易感因素和發(fā)病機(jī)制做出判斷，分析患者的臨床表現(xiàn)，綜合評(píng)估。1）發(fā)病機(jī)制和易感因素深入分析DILI的發(fā)病機(jī)制對(duì)其診斷及治療有指導(dǎo)意義，目前藥物導(dǎo)致的肝損傷機(jī)制尚未完全闡明，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的機(jī)制有以下幾點(diǎn)。非免疫性的中毒性損傷機(jī)制：即由藥物或其代謝產(chǎn)物引起的直接對(duì)肝細(xì)胞的損傷[4]

5、。藥物在肝內(nèi)代謝呈三相反應(yīng)，第一相為混合功能細(xì)胞色素氧化酶P450（CYPs）催化藥物的氧化、還原和水解反應(yīng)，增加其水溶性；第二相為藥物與葡萄糖醛酸、硫酸、甲基等的結(jié)合反應(yīng)，進(jìn)一步增加其水溶性；第三相反應(yīng)即通過耗能的主動(dòng)排泄將藥物的代謝產(chǎn)物排入膽道[2]。任一環(huán)節(jié)的影響因素改變，都可能引起藥物對(duì)肝臟的實(shí)質(zhì)性損傷。第一相反應(yīng)中，藥物致CYPs活性改變，產(chǎn)生過多的親電子基、自由基、氧基等有毒代謝物，王明媚(1982)女主管藥師研究方向?yàn)榕R床

6、藥學(xué)(電話)01066848409(電子信箱)304cp@的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)分為極有可能（＞8分）、很可能（6～8分）、可能（3～5分）、可能無關(guān)（1～2分）和無關(guān)（≤0分）5個(gè)等級(jí)，以便更準(zhǔn)確地評(píng)估用藥與肝損傷之間的關(guān)聯(lián)性程度[12]。2007年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)肝膽疾病協(xié)作組在總結(jié)國(guó)內(nèi)DILI資料的基礎(chǔ)上，參考國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)制訂了《急性藥物性肝損傷診治建議（草案）》，分為診斷標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和疑似病例3部分。診斷標(biāo)準(zhǔn)：有與DILI發(fā)病規(guī)律相

7、一致的潛伏期；有停藥后異常肝臟指標(biāo)迅速恢復(fù)的臨床過程；排除其他病因或疾病所致肝損傷；再次用藥反應(yīng)陽性。符合前3項(xiàng)，或前3項(xiàng)中有2項(xiàng)符合，加上第4項(xiàng)，均可確診為DILI。排除標(biāo)準(zhǔn)：不符合DILI的常見潛伏期；停藥后肝臟生化異常升高的指標(biāo)不能迅速恢復(fù)；有導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據(jù)。如具備第3項(xiàng)，且具備前2項(xiàng)中的任何1項(xiàng)，則認(rèn)為藥物與肝損傷無相關(guān)性。疑似病例：用藥與肝損傷之間存在合理的時(shí)序關(guān)系，但同時(shí)存在可能導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾

8、病狀態(tài)；用藥與發(fā)生肝損傷的時(shí)序關(guān)系評(píng)價(jià)沒有達(dá)到相關(guān)性評(píng)價(jià)的提示水平，但也沒有導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據(jù)。對(duì)于疑似病例建議采用ＲUCAM評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行量化評(píng)估[1]。國(guó)內(nèi)的這個(gè)草案提高了可操作性，能針對(duì)臨床上復(fù)雜的病情較迅速地作出診斷，但由于DILI發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣，因此利用ＲUCAM系統(tǒng)進(jìn)行用藥與肝損傷間的因果關(guān)系評(píng)估尤為重要。3）臨床表現(xiàn)及分型研究DILI的臨床表現(xiàn)、確定分型有助于分析肝損傷與藥物、患者之間的聯(lián)系，為預(yù)防和治療

9、提供依據(jù)。一般DILI患者的臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、乏力、納差、厭油、惡心、嘔吐、肝區(qū)不適、黃疸、皮膚瘙癢、白陶土樣大便等，B超可見脾大[13]。文獻(xiàn)報(bào)道，最常見的表現(xiàn)為乏力、納差和黃疸[1416]。CIOMS的標(biāo)準(zhǔn)將DILI分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型和混合型。美國(guó)食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）藥物肝毒性指導(dǎo)委員會(huì)進(jìn)行了修訂，定義肝細(xì)胞損傷型：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）≥3正常值上限（ULN），且ALTULN：ALPULN≥5；膽汁淤積型

10、：堿性磷酸酶（ALP）≥2ULN，且ALTULN：ALPULN≤2；混合型：ALT≥3ULN，ALP≥2ULN且2＜ALTULN∶ALPULN＜5[8]。臨床上發(fā)生率最高的是肝細(xì)胞損傷型DILI，其次為膽汁淤積型，混合型最少[1516]。2防治防治2.1重視易致DILI藥物的合理使用在已上市的藥物中，有1100種以上具有潛在的肝毒性[1]。報(bào)道顯示，最常見的有抗生素、抗結(jié)核藥、解熱鎮(zhèn)痛消炎藥、抗腫瘤藥、免疫抑制藥和激素類藥物等，而在我國(guó)