急性藥物性肝損傷機(jī)制與進(jìn)展

1、急性藥物性肝損傷,瑞安市中醫(yī)院蔡晨輝,定義,是指由藥物或其代謝產(chǎn)物所引起的肝細(xì)胞毒性損害或肝臟對藥物或代謝產(chǎn)物的免疫過敏反應(yīng)所致的疾病。急性肝損病程一般在3個月以內(nèi)。,流行病學(xué),目前藥物肝毒性的臨床流行病學(xué)研究尚無前瞻性大樣本用藥人群的研究資料，主要基于回顧性研究結(jié)果。美國FDA和各國藥品監(jiān)管部門都統(tǒng)一認(rèn)為，如果藥物性肝損傷發(fā)生率在1%左右，則被認(rèn)為具有明顯的肝毒性，例如異煙肼。對大多數(shù)已上市應(yīng)用的其他藥物而言，導(dǎo)致肝損傷的危險性

2、僅在1/1萬～1/10萬，少數(shù)甚至在1/10萬～1/100萬，這種肝毒性的潛在危險性只有在新藥上市后廣泛應(yīng)用的過程中才能顯現(xiàn)出來,900種以上的藥物明確可以導(dǎo)致藥物性肝損傷草藥同樣可以導(dǎo)致嚴(yán)重的藥物性肝損傷,引起肝損傷的藥物分類,抗結(jié)核藥32.7%中草藥23.4%抗腫瘤藥 10.9%解熱鎮(zhèn)痛藥9.0%抗霉菌藥6.3%抗生素 6.1%心血管藥3.0%激素類藥 2.6%抗病毒藥1.5 %內(nèi)分泌藥1.3%其他 3.

3、3%,,中草藥類(50.27%)；抗生素類(15.47%)；非甾體抗炎藥(15.47%). 【遼寧】 — 陳昶銘. 世界華人消化雜志, 2008, 16 (22): 2525.抗結(jié)核藥(42.17%)；中草藥(17.0%)；抗生素藥物(8.91%). 【海南】 —周世明.中國臨床醫(yī)學(xué), 2004, 11(4): 494.

4、抗結(jié)核藥物(33.6%)；中草藥(20.5%)；抗生素藥物(14.0%). 【成都】 —白浪. 寄生蟲病與感染性疾病, 2004,24(2):166.抗生素藥物(28%)；免疫抑制劑(18.4%)；中草藥(13.8%). 【北京】 —賈繼東. 肝臟, 2005,10(3): 174.,藥物名稱發(fā)生頻率主要病變

5、毒性機(jī)制 潛伏期對乙酰氨基酚劑量相關(guān) 壞死 直接毒作用 1～3天阿司匹林 劑量相關(guān) 壞死（局灶） 直接毒作用 數(shù)周 雙氯芬酸少見 壞死 免疫易感性 數(shù)周~數(shù)月,,,,鎮(zhèn)痛和非甾體類抗炎藥肝毒性,對乙酰氨基酚-通常1g以下不發(fā)生肝損； ＞5g肝損發(fā)生率很??； ＞10g引起肝功能衰竭；,藥物代謝,,,藥物在

6、體內(nèi)的代謝分為兩相。第一相為氧化反應(yīng)，主要由細(xì)胞色素P450系統(tǒng)參與，將非極性的脂溶性藥物,通過氧化、還原和水解等反應(yīng)，代謝為含極性基團(tuán)的水溶性代謝產(chǎn)物；解毒酶被抑制或增強(qiáng)毒性的酶被誘導(dǎo)即可使藥物蓄積引起肝損傷。第二相為結(jié)合反應(yīng)，由葡萄糖醛酶和谷胱甘肽參與，將上述代謝物代謝為高水溶性易于排泄的代謝產(chǎn)物。,細(xì)胞色素P450（CYP450）氧化酶是參與藥物代謝最主要的肝藥酶，有許多同工酶，目前已發(fā)現(xiàn)人類CYP有28種同工酶，主要分布于線粒體

7、、微粒體或兩者皆有。CYP450有明顯個體差異，具有相當(dāng)大的遺傳多態(tài)性。由于遺傳多態(tài)性，藥物代謝的表型不同，即強(qiáng)(正常)代謝型(EM)、弱(慢)代謝型（PM）、中間代謝型（IM）、超快代謝型（UM），PM者與EM比較藥時曲線下面積(AUC)可提高10~100倍，常規(guī)藥量即可出現(xiàn)不良反應(yīng)，應(yīng)引起臨床重視。因此，CYP450遺傳的多態(tài)性直接影響藥物的代謝途徑和代謝速度，從而影響藥物的療效和安全性。,32,,藥物性肝損傷的機(jī)制,藥物,,直接細(xì)

8、胞應(yīng)激反應(yīng),直接線粒體功能抑制,藥物,直接細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng),直接線粒體功能抑制,免疫反應(yīng),外源性途徑,環(huán)境因素年齡、性別、飲酒、潛在疾病,遺傳因素CYP/NAT2/GSTM1/UGT2B7/MRP2/MDR3/HLA抗體，TNF-A,線粒體DNA突變,細(xì)胞凋亡,細(xì)胞壞死,初始損傷,,線粒體通透性轉(zhuǎn)變,,肝細(xì)胞死亡,內(nèi)源性途徑,1.Suk KT et al. Clinical and Molecular Hepatology 2012;1

9、8:249-2572.李子俊等.中華肝臟病雜志.2012;20(3):163-166 3.賴榮陶等.中華醫(yī)學(xué)雜志.2012;92(25):1789-1792,一、細(xì)胞膜損傷與鈣平衡破壞,肝細(xì)胞的許多重要的生理代謝與胞內(nèi)鈣濃度有關(guān)，而細(xì)胞內(nèi)離子平衡需要消耗能量的過程，包括Ca、Mg、(ATP)酶。藥物及其代謝產(chǎn)物可與蛋白質(zhì)等大分子物質(zhì)共價結(jié)合或造成脂質(zhì)過氧化，使細(xì)胞內(nèi)Ca等微環(huán)境穩(wěn)態(tài)破壞，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡。,二、膽汁淤積和膽小管

10、損害,藥物分泌：藥物影響細(xì)胞膜運(yùn)載膽鹽的相關(guān)受體，細(xì)胞膜的流動性，NA-K-ATP酶活性，離子交換等過程，破壞細(xì)胞骨架和細(xì)胞膜完整性。蛋白同化激素可影響微粒體藥酶的羥化作用發(fā)生障礙，從而使毛細(xì)膽管的膽汁淤積。,三、CYP450酶的誘導(dǎo)、抑制、及遺傳多態(tài)性,CYP450酶的誘導(dǎo)、抑制與DILI的發(fā)生最為密切。相關(guān)機(jī)制：1.激活產(chǎn)生的親電子基、自由基、氧基等代謝產(chǎn)物，對細(xì)胞膜和其他細(xì)胞組分的毒害作用；2.中間代謝產(chǎn)物與多種蛋白質(zhì)和DNA組成

11、的復(fù)合物的抗體，引起自身免疫性肝損傷。目前已被證實有200多種藥物誘導(dǎo)肝藥酶作用，包括巴比妥、螺內(nèi)脂、利福平。,三、CYP450酶的誘導(dǎo)、抑制、及遺傳多態(tài)性,與肝藥酶誘導(dǎo)相比，肝藥酶的抑制有更大危險性。特別對肝藥酶依賴程度高的藥物。機(jī)制如下：1.可逆性競爭，如紅霉素和酮康唑競爭結(jié)合CYP3A，可使需上述酶代謝的藥物代謝異常，如環(huán)孢素；2.可逆性競爭；3.不可逆競爭；4.干擾蛋白質(zhì)合成，抑制CYP450合成，如金剛浣胺。,四、線粒體損傷,

12、藥物或其代謝產(chǎn)物直接損傷線粒體結(jié)構(gòu)、DNA合成，能夠破壞脂質(zhì)過氧化和肝細(xì)胞氧化能量的產(chǎn)生，導(dǎo)致肝細(xì)胞小泡脂肪變性，并通過內(nèi)源性及外源性炎癥通路介導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡或壞死，壞死組織同時釋放炎癥介質(zhì)加重細(xì)胞損傷。,五、免疫機(jī)制,免疫介導(dǎo)性肝損傷既可通過產(chǎn)生特異性抗體激發(fā)體液免疫，也可通過抗體依賴細(xì)胞毒作用或其他機(jī)制激發(fā)細(xì)胞免疫，或者同時激發(fā)兩條途徑損傷肝臟。,六、其他因素,除了肝細(xì)胞，肝臟中其他細(xì)胞也可成為藥物作用靶點(diǎn)。,常見引起各分型肝損藥物,

13、肝細(xì)胞型：對乙酰氨基酚、異煙肼。膽汁淤積型：別嘌醇、阿莫西林克拉維酸鉀、紅霉素。變態(tài)反應(yīng)型：苯妥英鈉、非甾體類。脂肪肝型：糖皮質(zhì)激素、四環(huán)素。 （見于8年制內(nèi)科學(xué)2013年版）,藥物性肝損傷的診斷,缺乏特異的臨床征象或檢測方法。診斷成立必須同時具備以下三點(diǎn)： 1.用藥史； 2.肝損傷； 3.藥物與肝損傷之間的因果關(guān)系。,2014年中國(診斷標(biāo)準(zhǔn)

14、),,①與DILI發(fā)病規(guī)律相一致的潛伏期,②停藥后異常肝臟生化指標(biāo)迅速恢復(fù)的臨床過程,,③排除其它病因或疾病所致的肝損傷,,,,,,,初次用藥：5～90天(特異質(zhì)反應(yīng)<5d),停藥后：HC ≤15天， CS/MIXED ≤30天,,符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)的①＋②＋③，或前3項中有2項符合，加上第④項，均可確診為藥物性肝損傷。,,,HC:8天內(nèi)ALT峰值下降>50％(高度提示) 30天內(nèi)下降≥50％(重要提示

15、),淤膽型或混合型于停藥30-60天ALP或TB開始明顯改善，淤膽型患者的ALP、TB180天內(nèi)下降≥50％ (提示),,④再次用藥反應(yīng)陽性，有再次用藥后肝損復(fù)發(fā)史，肝酶活性活性水平升高》2倍。,藥物與肝損因果關(guān)系,1993年Danan的量化評分表即（Roussel Uclaf Causality Assessment Method( RUCAM) RUCAM評分表；1997年Maria的臨床診斷量表（clinical diagnos

16、tic scale，CDS）；2014年中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)關(guān)于急性藥物性肝損傷臨床診治建議。,1993年RUCAM評分表,,,,RUCAM,2014年中國(排除標(biāo)準(zhǔn)),。,,,③有導(dǎo)致肝損傷的其它病因或疾病的臨床證據(jù),,①不符合藥物性肝損傷的常見潛伏期,②停藥后肝臟生化異常升高的指標(biāo)不能迅速恢復(fù),如果具備第③項，且具備①②兩項中的任何1項，則認(rèn)為藥物與肝損傷無相關(guān)性，可臨床排除藥物性肝損傷。,用藥前發(fā)生肝損傷停藥后發(fā)生肝損傷:

17、HC＞15天，CS/MIXED＞30天,HC:30天內(nèi)下降＜50%；CS/MIXED:180天內(nèi)下降＜50%。,,,,藥物性肝損傷的分類 （專家共識會議意見，2014）,膽汁淤積性：ALP>2×ULN、ALT正常或同期ALT/ALP≤2,組織學(xué)特點(diǎn)：毛細(xì)膽管型膽汁淤積。,混合性：ALT和ALP升高，ALT≥2×ULN；2<ALT/ALP<5，組織學(xué)特點(diǎn)：以上兩者混合

18、。,,,,,,肝細(xì)胞性：ALT>2×ULN;或同期ALT/ALP≥5，組織學(xué)特點(diǎn)：肝細(xì)胞壞死伴匯管區(qū)嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤。,肝損傷：ALT或CB>2×ULN； 或AST、ALP、TB聯(lián)合升高，其中至少一項>2×ULN,診斷藥物性肝損傷的主要困難,在患有慢性肝病者中難以確定現(xiàn)癥肝損傷的病因是藥物；需用藥物治療的疾病本身可出現(xiàn)肝臟生化異常；聯(lián)合應(yīng)用幾種有潛在肝毒

19、性藥物時難以分辨是何種藥物導(dǎo)致；使用被認(rèn)為無肝毒性藥物時難以獲得有關(guān)藥物的參照資料；難以獲得藥物處方資料如自我服藥、老年人遺忘是否服藥等； 在急性、亞急性重癥肝炎沒有時間分析與藥物之間時間關(guān)系。,藥物肝毒性臨床監(jiān)測建議,肝臟血清生化指標(biāo)是臨床監(jiān)測藥物肝毒性的重要方法，需要在用藥過程酌情確定臨床生化監(jiān)測方案。對于未曾報道過有明顯肝毒性的藥物，一般不需要監(jiān)測；對于有肝毒性可能的藥物（如抗結(jié)核藥物或抗甲狀腺藥

20、物等），需要在用藥過程中監(jiān)測肝臟血清生化指標(biāo)，尤其在有合并肝病、嗜酒、妊娠等危險因素時，推薦至少每月監(jiān)測1次。,藥物肝毒性臨床監(jiān)測建議,對于血清轉(zhuǎn)氨酶升高達(dá)到正常值上限2～5倍的無癥狀者，建議每1～2周監(jiān)測肝臟血清生化指標(biāo)的動態(tài)變化(48～72h復(fù)查ALT、AST、ALP、TBL,以確定是否異常；初始每周復(fù)查2 ～3次，如果異常肝臟血清生化指標(biāo)穩(wěn)定或下降，則可改為1次/ 1～2周，直至恢復(fù)正常)；如果血清轉(zhuǎn)氨酶水平繼續(xù)升高，或血清轉(zhuǎn)

21、氨酶大于正常值上限10倍，則肯定為急性肝損傷，需要立即停藥觀察。,治療方法,缺乏特異的治療措施。輕者在停藥后或經(jīng)一般對癥處理后可很快好轉(zhuǎn)，重者則需住院治療。,治療方法,對于有明顯臨床表現(xiàn)和（或）出現(xiàn)中毒癥狀的患者，宜嚴(yán)密監(jiān)護(hù)病情的發(fā)展，并采取以下措施：（1）治療的關(guān)鍵是停用和防止再使用引起肝損傷的藥物，而且也應(yīng)盡可能避免使用與致病藥物在生化結(jié)構(gòu)和（或）藥物作用屬于同一類的藥物 。（2）誤服大量肝毒性藥物的患者，宜早期洗胃、導(dǎo)瀉，

22、并加用吸附劑，以清除胃內(nèi)殘留的藥物，可用血液透析、利尿等措施，以促進(jìn)其排泄和清除；,治療方法,（3）加強(qiáng)支持療法，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，維護(hù)重要器官功能，促進(jìn)肝細(xì)胞再生。（4）應(yīng)用特殊解毒劑和（或）防治肝損傷藥物（如還原型谷胱甘肽，S-腺苷蛋氨酸，多烯磷脂酰膽堿，甘草酸制劑，雙環(huán)醇等）。 防治肝損傷藥物種類繁多，但多數(shù)藥物的治療效果尚需進(jìn)行循證醫(yī)學(xué)研究評價。 目前認(rèn)為，早期應(yīng)用N-乙酰半胱氨酸可有效治療乙酰氨基酚中毒性肝損傷，對

23、于明顯淤膽或瘙癢的患者可應(yīng)用熊去氧膽酸。,病列分析,患者，男，42歲，因“抗結(jié)核治療4月后疲乏、納差、尿黃1月，加重10余天”收入院。5年發(fā)現(xiàn)HBsAg(+)，間斷有肝功輕度異常。入院后肝功：TB121.3umol/L，DB89umol/L，ALB30g/L，ALT3258U/L，AST1703U/L。PTA25.1%。兩對半： HBsAg(+)， HBeAg(-)， HBeAb(-)， Anti-HBc(+)。HBV-DNA2.19

24、×108 。鄭﹡﹡，男，42歲，因“抗結(jié)核治療4月后疲乏、納差、尿黃1月，加重10余天”收入院。5年發(fā)現(xiàn)HBsAg(+)，間斷有肝功輕度異常。入院后肝功：TB121.3umol/L，DB89umol/L，ALB30g/L，ALT3258U/L，AST1703U/L。PTA25.1%。兩對半： HBsAg(+)， HBeAg(-)， HBeAb(-)， Anti-HBc(+)。HBV-DNA2.19×108 。2

25、周后查肝功：TB499.3umol/L，DB248.3umol/L，ALB35g/L，ALT236U/L，AST107U/L。PTA25.1%。1月后查HBV-DNA5.73×103 ，肝功肝功：TB220.0umol/L，PTA56.8%。,病例分析,診斷：1.慢重肝（乙型），2.藥物性肝炎，3.肺結(jié)核。入院后給予大劑量甘利欣、促肝細(xì)胞生長素、還原型谷胱甘肽等護(hù)肝治療。同時給予拉米夫定0.1 qd抗病毒治療。3