引起藥物性肝損害的常見藥物及相關(guān)機(jī)制

1、引起藥物性肝損害的常見藥物及相關(guān)機(jī)制引起藥物性肝損害的常見藥物及相關(guān)機(jī)制藥物性肝損傷是如何分型的？藥物性肝損傷是如何分型的？臨床上，藥物性肝損傷可分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型和混合型。如果以谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高（ALT）和或谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）明顯升高為主要表現(xiàn)，通常提示肝細(xì)胞有損傷，ALT升高幅度超過3倍正常上限時，為肝細(xì)胞損傷型。如果以堿性磷酸酶（AKP）和或谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）明顯升高為主要表現(xiàn)，AKP升高幅度超過2倍正常上限時，為膽

2、汁淤積型。有些患者，既有ALT升高的表現(xiàn)，也有AKP或GGT升高的表現(xiàn)，為混合型.哪些指標(biāo)異常預(yù)示嚴(yán)重的肝損傷？哪些指標(biāo)異常預(yù)示嚴(yán)重的肝損傷？ALTAST、ALPGGT等酶學(xué)指標(biāo)升高的幅度越大，通常反映肝臟的損傷也越大。此外，總膽紅素、白蛋白、凝血酶原時間等指標(biāo)明顯的異常，比如總膽紅素明顯升高、白蛋白明顯降低、凝血酶原時間明顯延長，通常意味著肝臟的損傷更嚴(yán)重，肝臟的真正功能受到了損害。臨床上，出現(xiàn)“膽酶分離”（轉(zhuǎn)氨酶水平下降，但總膽紅素

3、卻明顯升高）時，往往是嚴(yán)重肝損傷的特征，這些患者的預(yù)后不良，可出現(xiàn)急性肝功能衰竭，死亡風(fēng)險增加，此時的轉(zhuǎn)氨酶下降并不是好事情。在藥物性肝損傷的患者中，如果ALT水平超過3倍正常上限，同時總膽紅素水平超過2倍正常上限，那么，這些患者的預(yù)后同樣不良，死亡率可高達(dá)10%。前言由于許多種藥物有潛在的肝毒性，所以肝臟是較易受損害的臟器之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，藥物性肝損害已上升至全球死亡原因的第5位。在美國，50%以上的急性肝功能衰竭是由藥物引起

4、的。在我國，藥物性肝炎約占急性肝炎住院患者的10%。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，氨基轉(zhuǎn)移酶升高的成人中有10%50%是由藥物引起的。因此，在臨床醫(yī)務(wù)工作中，我們應(yīng)該重視藥物所引起的肝損害。定義及流行病學(xué)定義及流行病學(xué)由于藥物及其代謝產(chǎn)物的毒性作用或機(jī)體對藥物產(chǎn)生過敏反應(yīng)從而對肝臟造成損害，引起肝組織發(fā)炎，即為藥物性肝損害（druginducedliverinjuryDILI）。DILI的發(fā)生大多數(shù)是由于特異質(zhì)或意外反應(yīng)所致。同撲熱息痛藥所誘導(dǎo)的依

5、賴過量藥物所致的肝毒性相比，人們傳統(tǒng)上認(rèn)為特異質(zhì)反應(yīng)呈劑量非依賴性。然而，具有良好記載的致特質(zhì)性藥物性肝損傷的諸多藥物已被證明有劑量依賴組分對大多數(shù)藥物而言，肝毒性是非常罕見的，據(jù)估計，其發(fā)生率在1100001100000范圍內(nèi)在大多數(shù)臨床藥物試驗中，因所包含的患者人數(shù)最多不超過10000，而且藥物的肝毒性幾乎都是在上市階段才得以發(fā)現(xiàn)的。所以，對多數(shù)藥物而言，使用者用藥后發(fā)生DILI的頻率仍是未知的，在這方面，大多數(shù)流行病學(xué)的研究受到研

6、究方法的局限性。在既往報道的許多研究中，藥物與肝損傷的關(guān)系尚不確定。大部分流行病的邏輯研究是回顧性的，且缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的診斷檢查以排除引起肝損傷的其他原因。而且，許多研究來自于三級轉(zhuǎn)診中心，且許多研究有偏倚，藥品不良反應(yīng)利鉑，舒尼替尼，阿那曲唑，托瑞米芬，曲妥珠單抗，亞砷酸，替吉奧，CHOP方案(環(huán)磷酰胺阿霉素長春新堿潑尼松)等。5循環(huán)系統(tǒng)用藥：包括辛伐他汀，阿托伐他汀鈣，非諾貝特，吉非貝齊，氟伐他汀，洛伐他等。汀，普伐他汀，瑞舒伐他汀，阿

7、昔莫司，藻酸雙酯鈉，氟桂利嗪，胺碘酮，硝酸異山梨酯，吲達(dá)帕胺，復(fù)方利血平氨苯蝶啶，1，6二磷酸果糖等。6神經(jīng)系統(tǒng)用藥：包括對乙酰氨基酚，別嘌醇，布洛芬，卡馬西平，阿司匹林，安乃近，雙氯芬酸，洛索洛芬，美洛昔康，尼美舒利，去痛片，復(fù)方氨酚烷胺片(含對乙酰氨基酚)，氨咖黃敏膠囊(含對乙酰氨基酚)，苯溴馬隆，地西泮，米氮平，氯美扎酮等。7調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能藥物：包括環(huán)孢素(15)，嗎替麥考酚酯，他克莫司(各2)，西羅莫司，硫唑嘌呤，來氟米特，干

8、擾素等。8血液系統(tǒng)用藥：低分子肝素，噻氯匹定，尿激酶，蚓激酶等。9消化系統(tǒng)用藥：西咪替丁，美沙拉嗪等。10其他：坦洛新，依達(dá)拉奉，異維A酸，阿法骨化醇，阿苯達(dá)唑等。藥物在肝內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化藥物在肝內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化肝臟在藥物（或外源性毒物）的代謝和處置中起著十分重要的作用，大多數(shù)藥物和毒物在肝內(nèi)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化作用而排出體外。肝臟的病理狀態(tài)可以影響藥物在體內(nèi)的代謝過程，從而影響藥物的療效和不良反應(yīng)。另一方面，藥物的代謝過程中的產(chǎn)物，可以造成肝損害。藥物

9、在肝內(nèi)所進(jìn)行的生物轉(zhuǎn)化過程，可分為兩個階段：①氧化、還原和水解反應(yīng)；②結(jié)合作用。1第一相反應(yīng)多數(shù)藥物的第一相反應(yīng)在肝細(xì)胞的光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（微粒體）處進(jìn)行。此系由一組藥酶（又稱混合功能氧化酶系）所催化的各種類型的氧化作用，使非極性脂溶性化合物產(chǎn)生帶氧的極性基因（如羥基），從而增加其水溶性。有時羥化后形成的不穩(wěn)定產(chǎn)物還可進(jìn)一步分解，脫去原來的烷基或氨基等。其反應(yīng)可概括如下:DA→DANADPHDAH→DAH2NADPDAH2O2HADPH→AD

10、OHH2ONADP（注：D=藥物；A=細(xì)胞色素P450）藥酶是光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的一組混合功能氧化酶系，其中最重要的是細(xì)胞色素P450（以下簡稱P450），其他有關(guān)的酶和輔酶包括：NADPH細(xì)胞色素P450還原酶、細(xì)胞色素b5、磷脂酰膽堿和NADPH等。P450是一種鐵卟啉蛋白，能進(jìn)行氧化和還原是一種鐵卟啉蛋白，能進(jìn)行氧化和還原。當(dāng)外源性化學(xué)物質(zhì)進(jìn)入肝細(xì)胞后，即在光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上與氧化型P450結(jié)合，形成一種復(fù)合物，再在NADPH細(xì)胞色素P450

11、還原酶作用下，被NADPH所提供的電子還原，并形成還原型復(fù)合物。后者與分子氧（O2）作用，產(chǎn)生含氧復(fù)合物，并接受NADPH所提供的電子，與O2形成H2O，同時藥物（或毒物）被氧化成為氧化產(chǎn)物。P450：藥物代謝的第一相反應(yīng)，主要在肝細(xì)胞的光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（微粒體）進(jìn)行，此過程系由一組混合功能氧化酶系（又稱藥酶）所催化促進(jìn)，其中最重要的是P450和有關(guān)的輔酶類。P450酶系包括二個重要的蛋白質(zhì)組分：含鐵的血紅素蛋白和黃素蛋白，后者能從NADPH