藥物性腎損害分解

1、藥源性腎損害,沈陽奉天醫(yī)院姚樹志,概 述,腎臟是體內(nèi)藥物代謝與排泄的重要器官，這也是腎臟易發(fā)生藥源性損害的重要因素之一。 隨著各種化學(xué)藥品的不斷問世及各種藥物的廣泛應(yīng)用或濫用，致使藥物引起的急、慢性腎損害的病人日益增多。 藥物所致急性腎衰（ARF）約占34.2%。 在老年人、原有腎臟病者發(fā)生率更高。 臨床醫(yī)生對藥物所致的腎損害認識不足。 由于某些藥物所致的

2、腎病變?nèi)狈μ卣餍缘呐R床表現(xiàn)、 以及腎臟有巨大的儲備能力，致使藥源性腎損害不易早發(fā)現(xiàn)。,藥源性腎損害的原因,(一) 每分鐘流經(jīng)腎臟的血液占心搏量的25%，而腎臟只占體重的0.4%，按重量計算腎臟是體內(nèi)各器官中血流最豐富者，大量藥物可隨血流到達腎臟而引起病變。 (二) 腎小管上皮細胞和內(nèi)皮細胞的表面積很大， 因此增加了藥物在體內(nèi)形成的抗原抗體復(fù)合物在腎小球上沉積的機會。腎小管的上皮細胞具有強大的吸收功能，各種

3、藥物經(jīng)腎小球濾過，在近曲小管被吸收，再經(jīng)腎小管分泌和排泄。,藥源性腎損害的原因,(三)腎臟耗氧量大 正常腎臟需有充分的血流和氧供，耗氧量極大， 缺血、缺氧情況下，增加了腎臟對藥物毒性的敏感性。 (四)腎功能衰竭致藥物半衰期延長 藥物因腎衰竭而不能迅速經(jīng)腎正常排出，使藥物的半衰期延長，在體內(nèi)蓄積引起腎中毒病變。 (五) 低蛋白血癥 腎病尿蛋白丟失，肝硬化蛋白質(zhì)合成減少，營養(yǎng)不

4、良及攝入不足，均可致低蛋白血癥，使藥物與血漿蛋白的結(jié)合度相應(yīng)降低，藥物的游離部分相應(yīng)增加。,藥源性腎損害的原因,(六) 腎儲備力減退常已存在潛伏的腎病變（如高血壓、動脈硬化或糖尿病等）。老年人機體免疫力低下，極易發(fā)生感染。感染后如未能根據(jù)腎功能和病情合理用藥。極易發(fā)生藥源性腎損害。,藥源性腎損害的發(fā)病機理,(一)直接腎毒性： 當(dāng)藥物（氨基糖甙類抗生素、二性霉素、鎮(zhèn)痛劑、抗腫瘤藥物），在腎小管內(nèi)濃度增高至中毒

5、濃度時，可直接損傷腎小管上皮細胞。 通過損傷細胞膜，改變膜的通透性和離子轉(zhuǎn)運功能； 此種腎損害的程度與藥劑量及療程成正相關(guān),藥源性腎損害的發(fā)病機理,慶大霉素引起的腎損害就屬直接腎毒性損害其與血漿蛋白的結(jié)合率為10%，而90%為游離狀態(tài)，以原形經(jīng)腎小球濾過，在近曲小管內(nèi)10-30%被吸收后經(jīng)腎小管分泌或排泄。 在腎臟主要存貯于腎皮質(zhì)，持續(xù)靜點慶大霉素者，腎皮質(zhì)中的濃度為血中濃度的1

6、0-20倍，故易引起腎損傷。,由抗風(fēng)濕止痛藥，非那西汀、阿司匹林、 消炎痛、布洛芬。中藥，木通、冠心舒合丸等 引起的。1、腎臟受累與用藥劑量有關(guān) 有臨床報告： 累計用藥量＞2kg, ＞70%的病人腎臟受累。 累計用藥量＞6kg, ＞80%的病人腎臟受累。 有尸檢報告： 累計用藥量＞1kg, 即可有病人腎臟受累。,藥源性腎損害的發(fā)病機理,2、腎臟受累與用藥時間有關(guān) 一般病人用藥在數(shù)年或者10—

7、20年之 后腎臟受累。也有人報告，每天服藥量 ＞1g，連續(xù)3年之后腎臟受累。 3、有人認為：發(fā)生腎損害與機體對藥物 的特異性反應(yīng)有關(guān)，與累積量和時間無關(guān)， 早期停藥病變可逆。 4、重癥病人即使停藥后，腎臟病變可繼 續(xù)加重。,藥源性腎損害的發(fā)病機理,藥源性腎損害的發(fā)病機理,(二)免疫炎癥反應(yīng)： 某些藥物及其降解產(chǎn)物與腎小管或腎間質(zhì)相

8、互作用，使其成為半抗原或抗原，誘發(fā)抗體產(chǎn)生形成抗原抗體復(fù)合物。 此外壞死的腎小管上皮亦可成為抗原，致使自身抗體形成。 通過抗原抗體復(fù)合物機制導(dǎo)致腎小管和間質(zhì)病變 。,藥源性腎損害的發(fā)病機理,免疫炎癥腎損傷一般與藥物劑量無關(guān)，有時小劑量或一次用藥后即可造成病變。 如青霉素類雖無腎毒性，但可導(dǎo)致過敏性間質(zhì)性腎炎。 藥物的直接腎毒性與藥物過敏所致腎臟免疫性反應(yīng)病變

9、可單獨存在亦可同時并存而致病。,藥源性腎損害的發(fā)病機理,（三）梗阻性腎病變： 磺胺結(jié)晶沉積堵塞腎小管上皮細胞，退變壞死，同時有大量腎間質(zhì)的細胞浸潤。 （四）誘發(fā)加重因素： 原有腎病變，特別是已有腎功能減退者，使藥物半衰期延長；低蛋白血癥者；血容量不足或伴電解質(zhì)紊亂者（低鉀低鈉）。有嚴重貧血,腎已存在缺血缺氧情況老年患者，均使藥物對機體的毒性加大，血和組織中藥物濃度較易達到

10、中毒水平。,腎損害的相關(guān)藥物,各種藥物（特別是抗菌素）對腎臟某些部位有特殊的親合力，因此腎病變的組織學(xué)變化不同，其中以腎小管一間質(zhì)受累最為常見，腎小球和腎血管受累較少，表現(xiàn)梗阻性腎病者甚少。,腎損害的相關(guān)藥物,抗生素類：新型青霉素（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ） 氨芐青霉素青霉素G 羥哌嗪青霉素羥芐青霉素 氧哌嗪青霉素先鋒霉素Ⅰ、

11、Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ 頭孢拉定磺胺類藥物 乙胺丁醇 利福平 卡那霉素 慶大霉素 托布拉霉素 氯霉素 萬古霉素 紅霉素 環(huán)丙氟哌酸 四環(huán)素 土霉素,腎損害的相關(guān)藥物,利尿藥：速尿 噻嗪類 氨苯喋啶 利尿酸 氯噻酮 非類固醇類抗

12、炎藥 布洛芬 保太松 炎痛喜康 消炎痛阿期匹林 安乃近其它：苯妥英鈉 苯巴比妥 別嘌呤醇 西米替丁冠心平 硫唑嘌呤 青霉胺 奎寧卡馬西平 非那西汀 撲熱息痛,腎損害的相關(guān)藥物,（一）植物類中藥：如木通、甘遂、巴豆、蘆薈、苦參、益母草、蒼耳子、馬兜鈴、天花粉、大

13、青葉、千里光、夾竹桃、補骨脂、胖大海、昆明山海棠、曼陀羅花、鐵腳威靈仙等。?。ǘ﹦游镱愔兴帲喝绾ｑR、魚膽、蛇膽、斑蝥、蜈蚣、紅娘子等。?。ㄈ┑V物類中藥：含砷類 （如雄黃、砒霜、砒石、紅礬）；含汞類（朱砂、輕粉、升汞）；含鉛類（鉛丹）和明礬等。 （四）龍膽瀉肝丸、排石沖劑、耳聾丸、冠心蘇和丸?！　∫恍┩庥玫年P(guān)節(jié)鎮(zhèn)痛膏 某些減肥的中藥等,臨床表現(xiàn),由各種藥物引起的急性間質(zhì)性腎炎，稱為藥物過敏性

14、AIN以抗菌素、磺胺及非甾體抗炎藥最常見。 由各種藥物引起的慢性間質(zhì)性腎炎，以長期、大量應(yīng)用某些藥物為主，如解熱鎮(zhèn)痛藥、中成藥。 很多藥物引起的病理變化相同,并出現(xiàn)相同的臨床綜合癥表現(xiàn)，常見的有以下幾種。,臨床表現(xiàn),急性腎衰綜合征 藥物腎毒性所致的急性腎衰綜合征多為非少尿型，用藥后每日尿量常大于1000ml，但血肌酐、尿素氮迅速升高，肌酐清除率下降，尿比重及尿滲透壓下降，

15、可伴代酸及電解質(zhì)紊亂。 停藥后腎功能漸恢復(fù)，肌酐清除率復(fù)升，進入多尿期后,血肌酐及尿素氮降至正常范圍。 腎小管上皮細胞的功能及結(jié)構(gòu)恢復(fù)正常,則需半年至一年之久。 重癥病情復(fù)雜時，老年患者常不可恢復(fù),而逐漸演變遺留慢性腎功能不全，需依賴透析以維持生命。,臨床表現(xiàn),急性過敏性間質(zhì)性腎炎綜合征 由于藥物過敏所致臨床表現(xiàn)為用藥后出現(xiàn)

16、 1、全身過敏反應(yīng)，包括藥物熱、藥疹、全身 淋巴結(jié)腫大及關(guān)節(jié)酸痛、血嗜酸白細胞計數(shù)升高，血IgE升高。 2、尿檢異常： ①血尿占95%，1/3有肉眼血尿，常見于利福平、新青霉素Ⅰ、別嘌呤過敏者。 ②尿中白細胞增多，為無菌性白細胞尿，嗜酸性白細胞占30%，可出現(xiàn)白細胞管型或紅細胞管型。,臨床表現(xiàn),③蛋白尿，多為輕中度蛋白尿，而非類固醇性消炎藥、干擾素

17、及氨基芐青霉素過敏者可產(chǎn)生大量蛋白尿，可呈少尿型ARF表現(xiàn),老年患者更多見。 原有腎臟病的患者伴發(fā)AIN時，表現(xiàn)腎功能突然急劇惡化，出現(xiàn)少尿及腎衰。除了GFR下降，血肌酐、尿素氮升高外，腎小管損害常很突出。 急性梗阻性腎病 由于藥物梗阻尿路，致使突然發(fā)生無尿及迅速尿素氮升高，腎圖示梗阻圖形。梗阻解除尿量增多，尿素氮、血肌酐降至正常。 急性腎炎綜合征或腎病綜合

18、征 由于藥物免疫反應(yīng)導(dǎo)致腎小球腎炎，臨床表現(xiàn)蛋白尿、血尿、高血壓及水腫，少數(shù)呈NS表現(xiàn),腎小球功能減退GFR下降血肌酐及尿素氮正?；蛏摺?診 斷,急性藥物過敏性間質(zhì)腎炎的診斷依據(jù) 1、有藥物使用史；2、全身過敏反應(yīng)；3、尿檢異常；4、短期內(nèi)出現(xiàn)進行性腎功能減退,B超示雙腎大小正?；蚱蟆?凡具備以上①②及③和/或④者，臨床診斷即可成立。對可疑病例需腎活檢確診。,診 斷,藥物致急性

19、腎小管壞死的診斷依據(jù)： 1 、 既往無腎臟病史； 2、應(yīng)用某種藥物過程中出現(xiàn)了ARF（氨基甙類抗菌素多致非少尿型）； 3、B超示雙腎增大或正常大??； 4、肌酐測定異常； 5、無全身過敏反應(yīng)； 6、能肯定排除腎前及腎后性氮質(zhì)血癥。,預(yù)防與治療措施,1、用藥前必須詢問藥物過敏史。 2、在應(yīng)用腎毒性藥

20、物后應(yīng)注意尿量變化，同時對尿酶、尿常規(guī)、腎功能、血、尿嗜酸細胞進行監(jiān)測，以便早期發(fā)現(xiàn)腎病菌變及時停藥。 3、避免短期內(nèi)重復(fù)用藥。老年人及原有腎臟者避免應(yīng)用腎毒性藥物或減少用藥劑量。 4、禁忌兩種以上腎毒性藥物同時應(yīng)用。 5、用藥方法：先口服、后肌肉、實在不行用靜脈。,預(yù)防與治療措施,6、對血容量不足、低蛋白癥、電解質(zhì)紊亂、嚴重貧血、腎已存在缺血缺氧情況或腎功能不全者

21、，均應(yīng)加以糾正或根據(jù)腎功能合理用藥。 7、在用藥過程中一旦發(fā)生ARF，應(yīng)立即停用致病藥物。 一般停藥后2-3周，尿正常，尿酶恢復(fù)正常腎功能逐漸好轉(zhuǎn)恢復(fù)正常。 有誘發(fā)加重因素者及重癥病例常難使腎功能恢復(fù)正常，而遺留慢性腎功能不全。,預(yù)防與治療措施,8、腎上腺皮質(zhì)激素療法，用藥后發(fā)生了AIN時，及時停藥。應(yīng)用強的松或脫敏藥，可使腎功能恢復(fù)，尿正常。強的松30-60mg/d，一個月

22、左右，用藥劑量不需過大，時間不宜過長。 9、細胞毒類藥物，環(huán)磷酰胺或環(huán)胞素A，可用于治療腎功能衰竭進行性惡化病人對激素?zé)o反應(yīng)或腎活檢顯示輕度無纖維化者。 可于激素治療2周內(nèi)加用。如用藥5-6周腎功能仍無改善者則停藥。如有效則繼續(xù)應(yīng)用1-2個月并逐漸撤減激素。,預(yù)防與治療措施,10、血管擴張藥物的應(yīng)用：停用致病藥物，應(yīng)用激素治療的同時，對少尿性ARF同時應(yīng)用a受體阻滯劑—多巴胺（1-3

23、µg/kg.min）與分妥拉明、速尿合用有擴張腎血管增加腎血流量及利尿作用。 11、透析療法，經(jīng)非透析治療不能奏效者透析療法是搶救ARF最有效的措施 可使患者渡過少尿期降低死亡率和縮短病程 對糾正氮質(zhì)血癥、高鉀血癥，水中毒所致的肺水腫、腦水腫及高血壓，糾正酸中毒和改善癥狀均有特效。,預(yù) 后,多數(shù)藥物性急性間質(zhì)性腎炎及腎毒性腎病預(yù)后良好，病變是可逆的。