藥物性肝病研究

1、藥 物 性 肝 病,徐xx,北京大學第x醫(yī)院2012 . 3 . 27,Drug-induced liver injury，DILI,吃五谷雜糧,難免一病!,雷曼兄弟公司破產和美林公司被收購,2008年9月華爾街金融風暴,危害無時不在!,Drug,Therapeutic Effects,AdverseEffects,,,,,,,,*Side Effects,*Toxicity,Allergy,Less Severe,More Se

2、vere,Not predictableNot dose related,* Predictable Dose related Extension of pharmacologic effects,,藥物,慢性肝炎、肝纖維化,肝硬化門脈高壓癥,酒精性,食管靜脈曲張出血,肝性腦病,腹水,肝癌,,,,,,,,,,,,其它并發(fā)癥（2型糖尿?。?80%~90%,60%~75%,0.

3、5%~5%/年,15%-30%,自身免疫,遺傳及代謝,,,病毒,藥物毒副作用不可避免!,,,,藥物性肝損傷發(fā)病率逐年上升,姚海,馬軍偉,李冰,董培玲,丁惠國▲.藥物性肝病與急性乙型肝炎臨床對比分析,貴陽醫(yī)學院學報,2008,33（2）：169-172.,北京某醫(yī)院,中華醫(yī)學會消化協(xié)會肝膽學組《急性藥物性肝損傷臨床監(jiān)測的共識意見（０６年）》,老年人肝病>20%為藥物。,抗結核藥 32.7%中草藥 23.4%抗腫瘤藥

4、 10.9%解熱鎮(zhèn)痛藥 9.0%抗霉菌藥 6.3%抗生素 6.1%心血管藥 3.0%激素類藥 2.6%抗病毒藥 1.5 %抗甲狀腺及糖尿病藥 1.3%其他 3.3%,日本調查2001～2002年間的1016名藥肝, 減肥和保健藥占262例，占26% ！,引起肝損的藥物分類,導致肝損害的藥物種類,中草藥所致肝損害呈逐年上升趨勢，占所有藥物性肝損害20%~30% 。,解放軍某醫(yī)院報告,樊

5、艷華，樊賀紅，吳鐵鏞．中草藥所致肝損害．臨床藥物治療雜志，2005，3（5）：40-41．,,藥物種類與肝損程度,,北京大學第一醫(yī)院122例不同年齡段DILI患者例數,,北京大學第一醫(yī)院122例引起DILI的藥物種類及構成比,122例DILI患者中，由兩種或兩種以上藥物引起肝損害者42例，占34.43%（42/122）,北京大學第一醫(yī)院122例DILI患者發(fā)病時各臨床表現例數,,北京大學第一醫(yī)院122例DILI患者實驗室檢查結果,,,高

6、危人群或危險因素,遺傳因素——個體優(yōu)化治療HBV/HCV感染老年女性合并用藥大量飲酒,藥物性肝病患者女性占59.3%，急性乙型肝炎僅17.5%。,DILI的發(fā)病機制,藥物性肝損傷的發(fā)病機制,藥物在肝臟中的代謝特點藥物性肝損傷的機制藥物及其代謝產物本身的作用機體的特異質藥物性肝損傷的易患因素,藥物代謝,轉運分泌,（MRP-2；P-糖）,藥物性肝損傷的發(fā)病機制,藥物在肝臟中的代謝特點藥物性肝損傷的機制藥物及其代謝產物

7、本身的毒性作用機體的特異質藥物性肝損傷的易患因素,藥物性肝臟損傷的機制,藥物本身對肝臟的損傷藥物及其代謝產物直接致肝損傷藥物及其代謝產物干擾細胞正常代謝，間接致肝損機體的特異質反應過敏性(免疫特異質):可伴過敏癥狀代謝性(代謝特異質)：與藥酶遺傳多態(tài)性相關,,藥物,與蛋白或脂肪、核酸等共價結合,親電子基團,損傷肝細胞結構和功能Ca++-ATP自穩(wěn)機制破壞線粒體受損細胞骨架破壞,肝細胞損傷肝細胞凋亡,,,,,,,耗竭

8、GSH、誘導脂質過氧化,,藥物及其代謝產物本身毒性致肝損傷,,藥物代謝產物,CYP450,釋出酶類釋出溶酶體酶,其他自由基,氧自由基（O2）,,膜破壞,誘導免疫損傷,,,,,,藥物及其代謝產物干擾代謝間接致肝損傷,藥物干擾細胞代謝的某個環(huán)節(jié)，影響蛋白的合成或膽汁酸的正常分泌，使肝細胞損傷或/膽汁淤積,藥物本身對肝臟毒性特點,劑量依賴性首次應用肝毒性物質和發(fā)生肝損傷之間的間隔常固定、短暫暴露人群中肝損傷發(fā)病率高在實驗動物模型上

9、可復制可預測性代表藥物：對乙酰氨基酚(撲熱息痛) 、四氯化碳、氯仿, 2-硝基丙烷、三氯乙烷,免疫介導的DILI機制,藥物或其活性代謝產物作為半抗原，結合內源性蛋白質→免疫原→自身抗體肝細胞死亡或被破壞，免疫原→細胞吞噬、分解→CD4+細胞識別→細胞因子→激活CD8+T細胞→Fas或穿孔素介導肝細胞凋亡細胞因子在藥物誘導的免疫反應中具有重要作用：IFN-γ與肝細胞損傷有關，TNF-α與淤膽性損傷有關，IL-1O對這兩種因子及其引

10、起肝損傷有抑制作用,氟烷類麻醉藥致免疫性肝損傷,代謝特異質：先天性遺傳缺陷，藥物代謝酶遺傳多態(tài)性→藥物代謝能力↓→藥物原型和中間代謝產物蓄積→發(fā)病,代謝特異質性DILI,胰島素增敏劑曲格列酮(troglitazone)日本1997年3月上市至同年12月有15萬2型糖尿病人應用，肝損不斷出現, 日本國內緊急安全通報2000年3月禁用，用藥19萬人，153人肝損住院治療，死亡8人肝損屬特異質，CYP2C19*2等位基因變異占46%,代

11、謝特異質性藥物性肝病例舉,異煙肼快乙?；?、產生較多的乙酰肼→肝毒性谷胱甘肽合成酶基因缺陷，導致谷胱甘肽合成減少,機體特異質性DILI特點,與用藥劑量和療程無關,常規(guī)劑量及正常用法時對大多數人是安全的，對肝臟的損傷僅發(fā)生在個別或少數人身上代謝性:多數在給藥較長時間后出現, 常無變態(tài)反應表現,再次給藥時復制出的表現出現時間也稍晚 不可預測性,在實驗動物模型上常無法復制如為免疫介導的常有發(fā)熱、皮疹、EC↑等肝外表現,藥物性肝病的易患因

12、素,藥物性肝病的易患因素,HCV （+） 藥物性肝炎增加5倍HIV （+) 藥物性肝炎增加4倍HCV（+）/HIV（+） 藥物性肝炎增加14.4倍,DILI的臨床表現及分類,急性藥物性肝炎,肝細胞型,肝內淤膽型,(1)肝炎型,(2)脂肪肝型,(1)單純淤膽型,(2)淤膽伴炎癥型,(3)混合型,,,,慢性藥物性肝炎,1.慢性肝炎型,2.慢性肝內淤膽型,3.腫瘤型,4.其他,,1.用藥后1～

13、4周內出現肝臟損害表現(睪丸酮類激素等例外)2.初發(fā)癥狀可有發(fā)熱、皮疹、瘙癢等過敏現象3.末梢血中嗜酸細胞>6％4.具有肝內淤膽或肝實質細胞損害的病理和臨床表現,診斷指標,5.淋巴母細胞轉化試驗或巨噬細胞(白細胞)移動抑制試驗陽性6.HBsAg、HBcAg和抗-HAV均陰性7.再次應用相同的藥物，再度發(fā)生肝損害,診斷指標,具備上述第一條再加2～7條的任何兩條，即可考慮為藥物性肝炎,,DILI的臨床表現,急性或慢性肝臟疾病

14、急性肝損傷約占報告病例數的9O％以上少數患者可發(fā)生威脅生命的暴發(fā)性或重癥肝功能衰竭肝臟的適應性反應：亞臨床性肝損傷，僅表現為血清丙氨酸氨基移酶和(或)ALP水平輕微升高，一般不超過正常范圍上限的3倍，繼續(xù)使用，可通過適應機制加以清除，不再有肝損傷；但特異質或過敏，可發(fā)生嚴重致命的不良反應,按國際醫(yī)學科學理事會確認的標準： 肝細胞性藥物性肝病（ALT/ALP>5） 膽汁淤積

15、性藥物性肝?。ˋLT/ALPALT/ALP>2） 肝血管損傷/腫瘤按病程特征： 急性藥物性肝病(肝臟炎癥在6月內消退) 慢性藥物性肝病(> 6月或再次肝損傷),DILI的臨床分類,可預測性 — 常與藥物劑量有關，為直接肝細胞毒物。不可預測性 — 常與藥物劑量無關，屬“特異質性”，損害較彌漫，可有發(fā)熱、皮疹、關節(jié)痛和嗜酸細胞增高等全身癥狀，代表了藥物過

16、敏。,在所有藥物不良反應中， DILI 占6% ▲約占黃疸住院病人中的2%～5%； “急性肝炎”住院病人中10%； 老年肝病中可達20% -40%； ▲歐美國家急性肝功衰竭50%，其中36%為非甾體類消炎藥； ▲是藥物上市后被撤回的最常見原因； ▲未能診斷肝損的常見原因（尤大于50歲）；警示：接受藥物治療患者住院期間約1%可發(fā)生DILI！

17、 Eur J Clin Pharmacol 2005,61:135,近年來 ，隨著藥物種類的不斷增加，藥物性肝病的發(fā)生率日趨上升。目前，藥品+保健品>3萬種，其中，至少有600多種藥物可引起不同程度的肝損害。,降脂藥可引起轉氨酶升高等肝臟問題,三羥基三甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑(他汀類)洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀、辛伐他汀等

18、少數病人大劑量應用可使肝轉氨酶升高貝特類非諾貝特、吉非貝齊、苯扎貝特：胃腸道反應等為常見副作用煙酸類煙酸、阿西莫司常見副作用為面紅耳赤、轉氨酶升高、胃腸道反應及皮膚瘙癢等。膽酸螯合劑考來烯胺、考來替泊其他降脂藥物包括彈性酶、普羅布考、泛硫乙胺、多不飽和脂肪酸等,臨床常用降脂藥,NCEP ATPIII.Circulation. 2002 Dec 17;106(25):3143-421,各種降脂藥均有轉氨酶異常報告,續(xù)上表

19、,Tolman KG, Am J Cardiol. 2000 Jun 22;85(12A):15E-9E,ALF：acute liver failure 急性肝衰竭； Chol：cholestatic 淤膽； J：jaundice 黃疸HC：hepatocellular(ie,hepatitis)肝細胞損傷(如：肝炎)；CAH：chronic active hepatitis 慢性活動性肝炎,各種降脂藥均有轉氨酶異常報告,降酯藥引

20、起肝臟異常的報導,Tolman KG, Am J Cardiol. 2000 Jun 22;85(12A):15E-9E,HMG-COA還原酶抑制劑(他汀類)相關肝臟反應,GIF=Gruppo Interregionale di Farmacovigilanza(Italian Interregional Group of Pharmacovigilance)意大利藥物安全性數據庫,他汀類降脂藥可造成各種形式肝損傷,Anita Conf

21、orti, et al. Drug Safety 2006; 29 (12): 1163-1172,他汀藥物所致肝損傷的類型,Sidharth S. Bhardwaj, et al. Clin Liver Dis. 2007 August ; 11(3): 597–vii.,他汀藥物引起轉氨酶異常發(fā)生率,Sidharth S. Bhardwaj, et al. Clin Liver Dis. 2007 August ; 11(3): 5

22、97–vii.,降脂藥肝損傷的臨床表現,多為無癥狀肝酶升高或慢性藥物性肝病，或有不典型癥狀，如：乏力、易疲倦、食欲不振等急性藥物性肝炎癥狀常有發(fā)熱、乏力、食欲不振、皮疹、搔癢等，部分患者還可出現黃疸、關節(jié)痛、淋巴結腫痛等癥狀病情嚴重者，可能發(fā)生肝功能衰竭，出現進行性黃疸、出血傾向和肝性腦病,降脂藥引起患者轉氨酶升高：流行病學證據,氯貝丁酯約10%服藥患者AST濃度中度升高，有些患者還伴有肌酸磷酸激酶升高非諾貝特至少20%患者服

23、用此藥后出現AST和ALT升高煙酸類約30%患者服用后發(fā)生肝功能異常，每日服用3g，超過1年的患者大約有3%出現黃疸；大劑量煙酸能引起膽汁淤積HMG-COA還原酶抑制劑轉氨酶增高超過正常值3倍的發(fā)生率大約為1%，且與劑量相關,陳成偉主編，《藥物與中毒性肝病》 上海科學技術出版社,1987年洛伐他汀作為第一個他汀類藥物被批準用于臨床降脂治療臨床研究顯示，肝酶水平隨洛伐他汀用藥劑量增加而明顯升高， 因此洛伐他汀批準上市時被要求做肝

24、毒性測試此后所有降脂藥批準上市時均附肝毒性警告，并推薦作藥物肝毒性監(jiān)測,降脂藥的肝毒性受到關注,Tolman KG, Am J Cardiol. 2000 Jun 22;85(12A):15E-9E,洛伐他汀動物研究結果顯示其可引起小鼠和狗的ALT水平一過性升高ALT升高可能的原因有合成增多、清除減少，以及細胞膜中脂質的改變導致細胞膜異常，從而引起的ALT從肝細胞逸出極高劑量的洛伐他汀導致家兔肝細胞壞死,動物研究顯示洛伐他汀可引起

25、轉氨酶升高,Tolman KG, Am J Cardiol. 2000 Jun 22;85(12A):15E-9E,上市前研究顯示洛伐他汀引起轉氨酶異常,洛伐他汀上市前Ⅱb期臨床研究顯示：轉氨酶輕度升高(未達到正常值高限三倍)的發(fā)生率為21%轉氨酶異常(上升達正常值高限三倍以上)的發(fā)生率為1.9%，且與劑量相關,Tolman KG, Am J Cardiol. 2002 Jun 15;89(12):1374-80,0.0,2.6,1

26、.5,5.0,5mg2次/日組,轉氨酶升高比例(%),洛伐他?、騜臨床研究中丙氨酸轉氨酶明顯升高患者百分比,(N=42),(N=39),10mg2次/日,20mg2次/日,40mg2次/日,(N=197),(N=80),EXCEL研究顯示洛伐他汀引起轉氨酶異常,Tolman KG, Am J Cardiol. 2002 Jun 15;89(12):1374-80,-0.5,3.0,2.2,3.3,5.0,安慰劑,洛伐他20mg 每晚一

27、次,洛伐他汀40mg每晚一次,洛伐他汀20mg 2次/日,洛伐他汀40mg2次/日,谷丙轉氨酶(U/L),ULN范圍為50U/L(年齡<66歲)和65U/L(年齡≥66歲),EXCEL研究中各組谷丙轉氨酶水平的平均變化,(N=1374),(N=1366),(N=1354),(N=1396),(N=1368),,,,,,,,,,,AFCAPS/TexCAPS研究顯示洛伐他汀引起轉氨酶異常,轉氨酶水平升高超過正常值高限三倍的

28、患者比例,患者比例(%),Tolman KG, Am J Cardiol. 2002 Jun 15;89(12):1374-80,AFCAPS/TexCAPS研究顯示洛伐他汀引起轉氨酶異常,轉氨酶水平升高超過正常值高限十倍的 患者比例,患者比例(%),Tolman KG, Am J Cardiol. 2002 Jun 15;89(12):1374-80,強化他汀治療相關研究(隨訪期達5年)中患者轉氨酶升高至3倍上限的比例,高劑量他汀

29、治療更易導致患者肝酶升高,患者比例(%),PROVE-IT,Phase Z of the A to Z trial,TNT,IDEAL,SPARCL,Jane Armitage. Lancet 2007; 370: 1781–90,他汀在已有肝酶升高患者更易引起肝酶異常,兩組均使用他汀藥物,患者比例(%),,肝酶升高患者比例,,,,p=0.002,Sidharth S. Bhardwaj, et al. Clin Liver Dis.

30、 2007 August ; 11(3): 597–vii.,控釋劑型煙酸可引起轉氨酶水平異常,研究顯示控釋劑型煙酸產生肝毒性的發(fā)生率更高一項前瞻性研究顯示，18名服用控釋劑型煙酸的患者中，12名患者因為轉氨酶水平上升至正常水平上限的三倍而需要退出研究其中5名患者出現了癥狀性肝功能異常而普通劑型煙酸較少有肝毒性報告,Tolman KG, Am J Cardiol. 2000 Jun 22;85(12A):15E-9E,脂肪的最終利

31、用部位在肝臟，通過肝細胞的β氧化反應消耗脂肪，提供能量。減少外周脂肪組織和降低血脂，也是通過動員外周脂肪組織和血脂至肝臟，故肝臟是脂肪代謝的重要器官脂肪肝是脂肪在肝臟的利用障礙所致，若濫用降脂藥，其后果是將外周脂肪組織和血脂驅趕至肝臟，不僅增加了肝臟的負擔，甚至加重原已存在的脂肪肝，造成不同程度的肝功能異常不少降脂藥本身對肝功能有一定損害作用，長期應用降脂藥后，會出現肝功能異常,肝臟在脂肪代謝中的作用,急性藥物性肝損傷的臨床表現,約

32、90% 4周內發(fā)病，重型4周后多，平均潛伏期81天。瘦身和保健藥平均為83天。藥肝潛伏期最長可350天。,全身表現 有關藥物過敏反應  發(fā)熱、皮疹、嗜酸細胞增多 氨苯砜、蘇靈大、苯妥英假性單核細胞增多癥 對氨基水楊酸、苯妥英、蘇靈大 淋巴結增生、淋巴細胞增多 和異形淋巴細胞抗核抗體 甲基多巴、呋喃妥因、酚丁、二甲胺四環(huán)素 L

33、E因子抗微粒體抗體 氯塞苯氧酸、雙肼苯噠嗪、氟烷造血系統(tǒng) 保泰松、苯妥英骨髓損傷  再生障礙性貧血  血小板減少癥 溶血性貧血腎損傷 甲氧氟烷、蘇靈大、苯茚二酮胃腸道（潰瘍、胰腺炎） 保泰松、四環(huán)素,,慢性藥物性肝炎,,上

34、世紀70’認識到藥物可誘導自身免疫性肝炎（AIH）相彷的肝損傷,現已知大多藥物性慢性肝炎與AIH相關不明原因的慢性肝炎應考慮藥物誘導的AIH所服用的任何藥物都應懷疑藥物撤除后仍有6%可發(fā)生慢性肝病,,藥物性肝病 臨床分類,藥物性肝病的診斷,(一) 困惑：發(fā)病時間差異太大臨床表現與用藥關系隱蔽大多數肝病醫(yī)師興奮點為病毒性肝炎所謂病因未定肝炎，非甲～非戊肝炎忽視藥物性肝炎存在無很好確診方法和診斷標準,(二)

35、診斷基于邏輯推理　 無絕對標準和特殊診斷標志 可信度有賴于證據力度和排除其它疾病 尋找可能藥物反應的陽性特征 對組織學特點進行評估（但非典型及長潛伏期缺 乏幫助）,日本“肝和藥物”研究會診斷標準1978 1、 用藥后1～4周*1發(fā)生肝功損害。 2、 初發(fā)癥狀有發(fā)熱、皮疹、搔癢和黃疸等（>2項）

36、 3、 外周血嗜酸性細胞增加（>6%）或白細胞增加*2 4、 藥物淋巴細胞刺激試驗和皮膚試驗陽性 5、 偶然再用藥再次發(fā)生肝損。 * 1：無絕對時限限定;*2：盡早檢測;確診1+4或1+5,擬診1+2或1+3 1988年，Danan方案（歐洲） 1993年，國際共識會（ICM）通過改良Danan方案 1997年，Maria方案 20

37、04年，DDW-Japan日本肝病學會方案， (在1993年方案增加DLST),,,(三) 診斷沿革,,藥物性肝炎診斷標準（2004 DDW Japan 改良）,注：* 有時4月后出現抗HCV,DLST 實施規(guī)范：抗凝劑，細胞液成份，難溶藥物處理，藥物稀釋濃度， PH等，培養(yǎng)時間，淋巴細胞活力確認。結果解釋提示：免疫抑制劑/激素應用/肝損極期假

38、陰性，生物修飾劑假陽性。,最后判斷： >5: 可能性大；3-4：有可能； <2，可能性小。,排除診斷應考慮的因素 （一）,排除診斷應考慮的因素 （二）,排除診斷應考慮的因素 （三）,一般病理特征： 1、小葉中央邊界較為明顯的壞死（局灶性） 2、肝臟炎癥較輕,小膽管膽汁淤積較明顯； 3、門管區(qū)炎癥程度較輕(可能有膽管破壞性病變)

39、 4、多數為嗜中性細胞或嗜酸性細胞浸潤 5、類上皮肉芽腫形成； 6、微泡性脂肪變（線粒體損傷）和脂肪性肝炎；,肝臟組織病理學 --- 活檢,DILI診斷線路圖,治療：立即停用有關藥物和可疑藥物 輕度可短期康復 重癥者和肝功衰竭者按肝功衰竭處理 非特異性解毒劑可

40、選用N-乙酰半胱氨酸 肝內膽汁淤積可用熊去氧膽酸 或慎用糖 皮質激素（顯著高敏者） 1、一般肝功能逐漸恢復正常； 2、可能繼續(xù)惡化數周； 3、膽汁淤積型病情可能延遲達一年； 4、ALT下降可能預示肝功衰竭而未必肝損緩解,藥物性肝

41、病治療,藥物性肝病治療,如果患者因某種疾病而不能停用藥物或改用其他藥物時，應減少劑量或改變用法，同時給予適當的保肝藥。,促進體內藥物的清除①清除胃腸殘留的藥物②促進藥物在體內的排泄：透析，血漿置換,“解毒”療法,1. 葡萄糖醛酸內酯：肝泰樂：許多毒物和藥物與之結合為無毒的葡萄糖醛酸結合物后由尿排出。2. 谷胱甘肽：為谷氨酸、胱氨酸和甘氨酸三者構成的三肽化合物，可捕捉體內自由基，保護細胞膜。3. 水飛薊素類：利加?。?。

42、140mg,tid.益肝靈。競爭結合毒物的受體，阻止諸如四氯化碳、乙醇等進入細胞。4. 易善復：多烯磷脂酰膽堿，5ml/支，2-4支/日5. 凱西萊：又稱“硫普羅寧”，為N-甘氨酸，促進重金屬從膽汁、尿和糞便中排出。有片劑(100mg,tid)和針劑(100-200mg,qd) 6. 甘草甜素類: 對多種肝毒劑有解毒作用。,“降酶”療法,1.聯(lián)苯雙酯、垂盆草：近期作用肯定，遠期療效較差，不推薦。2.甘草甜素、復方甘草

43、酸苷：慢性肝損害降酶作用穩(wěn)定。 具有醛固酮作用，可致水鈉潴留。 20ml/支，40-80ml, qd。3.易善復：10-20ml，qd，靜滴，或 2#, tid，口服。,“利膽”療法,1.苯巴比妥：肝微粒體酶誘導劑；促進γ球蛋白和膽紅素結合，增加轉運；增加肝細胞膜鈉-鉀ATP酶活性。2.門冬氨酸鉀鎂：降BIL，防止肝壞死，促進肝細胞再生。3.UDCA：促進內源性膽汁酸分泌，減少重吸收。增加膽汁轉運蛋白活性,相關藥物,1.優(yōu)思

44、弗(Ursofalk)：進口UDCA。250mg/片。治療劑量為10-15mg/kg體重/日2.思美泰(Transmetil)：腺苷蛋氨酸。作為甲基供體和生理性硫基化合物的前體參與體內多種重要的化學反應。主治肝內瘀膽。500mg/支，500-1000mg，qd, 靜點或肌注4.門冬氨酸鉀鎂類。,“護膜”療法,1. 易善復：又稱“易善力”或“肝得健”。屬必需磷脂類且內含多種維生素，有膠囊和針劑。主要是穩(wěn)定肝細胞膜并促進肝細胞再生和修復

45、。600mg, tid→300mg, tid2. 凱西萊：又稱“硫普羅寧”，為N-甘氨酸，促進肝細胞再生和修復。,易善復有效保護肝細胞逆轉肝酶升高,,,,,,,,,,,,,,,,肝功能損傷ALT/AST升高,,細胞膜破裂是轉氨酶升高的重要病理基礎,各種病因侵襲肝臟,肝細胞受損,肝細胞膜損傷,肝細胞膜破裂,細胞膜磷脂丟失膜結構破壞ALT/AST溢出，轉氨酶升高,膜空泡形成,膜空泡融合、破裂,脂滴形成,脂質堆積、脂肪變

46、、胞膜破裂,易善復的組成,“必需”磷脂 (EPL, PC)- 雙亞油酰 (18:2-18:2) PC (DLPC)- 棕櫚基亞油酰 (16:0-18:2) PC (PLPC)- 油酰亞油酰 (18:1-18:2) PC (OLPC)- 亞油酰 (18:3-18:2) PC (LLPC)- 硬脂酰亞油酰 (18:0-18:2) PC (SLPC)- 棕櫚基油酰 (16:0-18:1) PC (POPC)

47、- 硬脂?；ㄉ南?(18:0-20:4) PC (SAPC),94-96%40-52%23-24%12-13%6-7%6%3-4%1-2%,易善復 —— 有效防治藥物性肝病,,,,易善復有效修復肝細胞膜損傷,易善復(多烯磷脂酰膽堿)為人體必需磷脂，是構成細胞膜、細胞器膜的基本成分,易善復進入肝臟，有效補充因肝細胞損傷而丟失的磷脂,易善復通過補充細胞膜磷脂，有效恢復肝細胞膜完整結構，修復肝細胞損傷,,,,,,,,,

48、,恢復肝細胞膜完整結構,,,,,,有效降低血液中ALT/AST水平,阻止肝細胞ALT/ AST溢出,恢復肝細胞膜屏障作用有效抵御有害物質侵襲,改善肝臟解毒功能,改善代謝功能,胡國平等。中國循證醫(yī)學雜志 2005年第5卷第7期 543-8,易善復有效恢復肝功能,促進營養(yǎng)物質和電解質跨膜交換增加細胞內酶類活性,有效恢復肝功能,,,易善復對代謝紊亂的影響,改善血液脂質代謝紊亂 (至1989年205項7606例臨床試驗結果)

49、 TC↓8-30%，LDL-C↓10-30%，TG↓12-58% ，HDL-C↑10-45%減少紅細胞和血小板的聚集性，改善血液流變學指標保護胰島B細胞，改善胰島素抵抗有助于預防和減輕動脈粥樣硬化及冠心病的發(fā)生,范建高,曾民德主編.脂肪性肝病,2005,易善復有效緩解藥物所致轉氨酶異常,,P<0.05,,,ALT上升百分比(%),

50、(n=52),(n=48),易善復有效預防抗結核藥物導致的血清ALT水平升高,MarpaungBP, et al. Therapiewoche1988;38:734-740,(n=70),(n=55),ALT異常比例(%),,P<0.0001,,,吳梅娜等,中國腫瘤臨床 1998(25)9:663-665,易善復有效降低腫瘤化療患者ALT異常比例,易善復有效緩解藥物所致轉氨酶異常,糖皮質激素,1. 存有爭論，多認為僅用于少數有特殊

51、適應癥的病例，不可濫用。2. 用法：強的松30-45mg/d, 3-5天后，若BIL下降40-50%，劑量減半，以后每天減5mg，總療程控制在12天。對無效病例，最多用7天。3. 激素試用的DILI：肝內膽汁淤積、慢活肝、肉芽腫肝炎和肝紫癜病,小 結,在藥物代謝過程中，藥物本身或其代謝產物可直接或通過免疫機制間接引起肝損害；任何病人在用藥過程中或以后出現肝損害，應考慮DILI可能，并及時停用可疑肝損藥物；停藥后多數病例能自然恢復