藥物性肝損害的診斷與治療帶圖示

1、藥物性肝損害的診斷與治療,濰坊市中醫(yī)院 普外二科 馬曉東,藥物性肝損害的定義,藥物性肝損害（drug-induced liver injury, DILI）是指在藥物使用過程中，由于藥物或（和）其代謝產(chǎn)物引起的肝細(xì)胞毒性損害或肝臟對藥物或（和）其代謝產(chǎn)物的過敏反應(yīng)所致的疾病。DILI是常見的藥物不良反應(yīng)之一，約占所有藥物不良反應(yīng)的10%~15%。,肝損害的評估標(biāo)準(zhǔn)及分型,1）“肝損害”是在缺乏組織學(xué)檢查依據(jù)的情況下，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AL

2、T）或結(jié)合膽紅素（D-Bil）升高≥2倍正常值上限（ULN），或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）和總膽紅素（T-Bil）均升高，且其中之一升高≥2ULN；2）若單純AST、ALP或T-Bil升高≥2ULN，或1ULN＜ALT、AST、ALP、T-Bil＜2ULN（升高介于正常值上限的1~2倍之間），則稱為“肝臟實驗室檢查異常”，不宜稱為“肝損害”；,肝損害的評估標(biāo)準(zhǔn)及分型,3）肝損害的分型（ALT及ALP均以ULN的倍數(shù)

3、表示）：①肝細(xì)胞性肝損害：ALT≥2ULN，并且ALT（ULN）/ALP（ULN）≥5；②膽汁淤積性肝損害：ALP ≥2ULN ，并且ALT（ULN）/ALP（ULN）≤2；③混合性肝損害： ALT≥2ULN， ALP ≥2ULN ，并且2＜ALT（ULN）/ALP（ULN）＜5。該標(biāo)準(zhǔn)由國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會（CIOMS）于1990年制訂一直沿用至今。,藥物性肝損害的診斷標(biāo)準(zhǔn),（1）有與DILI發(fā)病規(guī)律相一致的潛伏期，初次用

4、藥后出現(xiàn)肝損害的潛伏期一般在5~90天內(nèi)，有特異質(zhì)反應(yīng)者潛伏期可＜5天，慢代謝藥物（如胺碘酮）導(dǎo)致肝損害的潛伏期可＞90天；停藥后出現(xiàn)肝細(xì)胞損害的潛伏期≤15天，出現(xiàn)膽汁淤積性肝損害的潛伏期≤30天。（2）停藥后肝功能異常指標(biāo)迅速恢復(fù)，血清ALT峰值水平在8天內(nèi)下降＞50%（高度提示），或30天內(nèi)下降≥50%（提示）；膽汁淤積性的血清ALP或T-Bil峰值水平在180天內(nèi)下降≥50%（提示）。,藥物性肝損害的診斷標(biāo)準(zhǔn),（3）排除其他病

5、因或疾病所致肝損害（如酗酒，急性高血壓，心臟病，病毒性肝炎，自身免疫性肝炎，病毒感染，膽道梗阻，懷孕及年齡因素等）。（4）再次用藥反應(yīng)陽性，有再次用藥后肝損害復(fù)發(fā)史，肝酶（主要為ALT、ALP）活性水平升高至少＞2倍正常值上限。符合前3項的可確診，如僅有2項符合，需再加上第4項，也可確診為DILI。以上為2006年中華醫(yī)學(xué)會肝膽疾病協(xié)作組制定的《急性藥物性肝損傷診治建議（草案）》中最新標(biāo)準(zhǔn)。,容易引起DILI的藥物,2003~2

6、008年國內(nèi)文獻致DILI的藥物種類注：▲包括中草（成）藥及保健品；*包括甲狀腺激素及抗甲狀腺藥物；△包括精神疾病用藥。,DILI的易患因素,DILI的發(fā)生機制,DILI的機制可分為藥物直接毒性（非免疫機制），代謝異常，過敏反應(yīng)（免疫機制）3種。以上3種機制引發(fā)一相酶CYP、二相酶GSH、脂質(zhì)過氧化及肝細(xì)胞受損，四個環(huán)節(jié)的反應(yīng)。,DILI的發(fā)生機制,藥物直接毒性：藥物或其代謝產(chǎn)物直接損害肝臟，與藥物劑量有關(guān)，具

7、有可預(yù)測性，如氯丙嗪和異煙肼發(fā)生率為0.5%~2%。特異體質(zhì)性：藥物半抗原與肝細(xì)胞中特異蛋白質(zhì)結(jié)合成為抗原，抗原經(jīng)抗原呈遞細(xì)胞加工激活免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致肝損害，這與藥物劑量無關(guān)，具有不可預(yù)測性，多伴有過敏癥狀1~8周，甚至停藥后3~4周出現(xiàn)。代謝異常性：與個體CYP遺傳多態(tài)性相關(guān)（最長可達1年），與藥物劑量無關(guān)。存在CYP遺傳缺損者，即使用常規(guī)劑量藥物也會出現(xiàn)肝損害。發(fā)病機制可互相重疊。,DILI分型與臨床表現(xiàn),急性肝損害：急性肝損害

8、分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型，該分型由CIOMS建立，由FDA藥物肝毒性委員會修訂。1）肝細(xì)胞損傷型：肝細(xì)胞損害是DILI的主要表現(xiàn)，導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷的常見藥物有阿司匹林、非甾體抗炎藥、噻嗪類、降脂藥、磺胺類、利福平、異煙肼等。該類型臨床上最常見，與急性病毒性肝炎相似。一般分為：①肝炎型：主要表現(xiàn)為乏力、黃疸、消化道癥狀等，ALT、AST、膽紅素升高及凝血酶原時間延長，嚴(yán)重者可致肝功能衰竭。②脂肪肝型：多見于感染性疾病，尤其是孕

9、婦服用或靜脈短期（3~5天）使用大劑量四環(huán)素（＞3g/d）以后。可表現(xiàn)為黃疸進行性加重，肝腎功能異常，病死率極高。,DILI分型與臨床表現(xiàn),2）膽汁淤積型：引起膽汁淤積的藥物主要是辜酮類激素、口服避孕藥及環(huán)孢素A等，可使肝細(xì)胞分泌膽汁功能受到藥物及其代謝產(chǎn)物的破壞。臨床常表現(xiàn)為先有乏力、發(fā)熱、畏寒、惡心、腹脹等癥狀，隨后出現(xiàn)黃疸及ALP增高，γ-GT和膽固醇升高，皮膚瘙癢，一般消化道癥狀較輕。3）混合型：大多是機體對藥物產(chǎn)生過敏反應(yīng)引

10、起，常見藥物為苯妥英鈉、奎尼丁、別嘌呤醇、秋水仙堿等，以肝實質(zhì)損害為主，伴有不同程度膽汁淤積。,DILI分型與臨床表現(xiàn),慢性肝損害1）慢性肝炎型：臨床常見乏力、食欲差、腹脹、肝區(qū)隱痛、消瘦、凝血酶原時間延長、血清IgG、IgM增高、抗核抗體陽性等，黃疸與肝衰竭的表現(xiàn)可急劇出現(xiàn)，也可逐漸進展，如未能及時診斷可發(fā)展為肝硬化。2）肝硬化：藥物誘發(fā)的肝硬化臨床表現(xiàn)變異很大，有時僅為偶然從系統(tǒng)的肝活檢標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)，如長期應(yīng)用甲氨喋呤的患者，經(jīng)肝

11、活檢后證實為肝硬化者。患者可表現(xiàn)為黃疽、腹水、肝腫大、門靜脈高壓癥及肝性腦病等。生化方面可有轉(zhuǎn)氨酶中度升高，出現(xiàn)低白蛋白血癥和低凝血酶原血癥等。,DILI分型與臨床表現(xiàn),3）慢性膽汁淤積型：藥物誘發(fā)的慢性淤膽是指在停用致病藥物之后黃疽持續(xù)6周以上，或因藥物誘發(fā)急性肝炎而維持生化異常已達1年，包括有ALP和γ-GT增高的無黃疸性淤膽的患者。臨床表現(xiàn)為黃疸慢性進行性加重，皮膚瘙癢，直接膽紅素升高>60％，膽固醇亦升高。4）脂肪肝型：

12、多見于長期較大劑量服用糖皮質(zhì)激素者，可見中心性肥胖和肝功能異常。5）肝臟腫瘤：誘發(fā)肝臟腫瘤的主要藥物是二氧化釷、雄激素藥、蛋白同化激素、口服避孕藥和氯乙烯等。發(fā)病與用藥時限有關(guān)，用藥時間域內(nèi)發(fā)病機會也隨之增加，有肝細(xì)胞腺瘤、肝細(xì)胞癌、膽管細(xì)胞癌和血管肉瘤。6）血管病：藥物（如雄激素、硫唑嘌呤）可損傷肝臟血管系任何一級水平，最明顯的是肝靜脈血管病變。,DILI的預(yù)防,1）避免一些可控的易患因素，如酗酒、肥胖、空腹等，改善肝臟基礎(chǔ)狀態(tài)。

13、2）緊密結(jié)合患者的基本情況，如年齡、體質(zhì)、原患疾病、藥物性肝損史等，慎重選擇藥物，密切監(jiān)測不良反應(yīng)，及時發(fā)現(xiàn)，盡早治療。3）利用藥物代謝的相互作用，聯(lián)用藥物，減少DILI的發(fā)生。如半胱氨酸促進谷胱甘肽貯量恢復(fù)的作用，可減輕撲熱息痛的毒性。4）預(yù)防性使用“保肝”藥的幾個特殊情況：（1）抗腫瘤化療，尤其是大劑量使用化療藥物；（2）抗結(jié)核化療，尤其是多個品種聯(lián)合使用；（3）器官移植后使用抗排異藥物；（4）長期使用降糖藥；（5）長期使用治

14、療甲亢的藥物。,DILI的處理原則,（1）確定是否需要停止使用導(dǎo)致肝損害的藥物；（2）在合并用藥的情況下，盡可能明確導(dǎo)致肝損害的藥物；（3）合并其他慢性肝病者出現(xiàn)DILI時應(yīng)立即停藥；（4）重型DILI要盡早實施人工肝治療和適時進行肝移植；（5）慎重選擇合適的“保肝、退黃”藥物。,DILI的治療措施,（1）急性中毒時立即給予透析治療；較輕者可根據(jù)藥物給藥途徑、劑量等進行催吐、洗胃、導(dǎo)瀉、利尿等促進體內(nèi)藥物清除。（2）肝細(xì)胞保護

15、藥物：如谷胱甘肽、硫普羅寧、腺苷蛋氨酸、復(fù)方甘草甜素等。（3）利膽、退黃藥物：如熊去氧膽酸、甘草酸二銨等。（4）促肝細(xì)胞再生藥物：如促肝細(xì)胞生長素、多烯磷脂酰膽堿等。（5）合理使用糖皮質(zhì)激素：如膽汁淤積型可考慮適量使用。（6）積極有效地治療重型DILI：盡早實施人工肝治療，適時進行肝移植。（7）特殊藥物中毒的特殊治療：如乙酰半胱氨酸是對乙酰氨基酚中毒解毒藥，且服用對乙酰氨基酚后10小時內(nèi)接受乙酰半胱氨酸治療者效果最顯著；異煙肼

16、引起的肝炎可用大劑量的維生素B6靜脈滴注；肉堿用于丙戊酸鈉所致肝臟損害。,化療引起的DILI分度,抗癌藥物常見毒副反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)（WHO）N=正常值上限,化療引起的DILI預(yù)防,化療前：了解病史、用藥史、肝功能評估、肝炎相關(guān)檢測、肝基礎(chǔ)病變的評估、肝臟基礎(chǔ)病的治療。肝功能達到以下標(biāo)準(zhǔn)才可考慮化療：血清膽紅素 ≤ 1.25 ×N（0度）；ALP、AST 和ALT ≤ 2.5×N（Ⅰ度）（無肝轉(zhuǎn)移),

17、但若有肝轉(zhuǎn)移，ALP、AST 和/或 ALT ≤ 5×N （Ⅱ度）。,化療引起的DILI預(yù)防,化療期間：密切監(jiān)測肝功能；注意合并用藥對肝臟的影響；合并肝炎者，監(jiān)測病毒定量，必要時拉米夫定治療；對有肝臟基礎(chǔ)病變的患者可以考慮預(yù)防性保肝藥物；出現(xiàn)肝損害應(yīng)給予積極保肝治療。,化療引起DILI后的化療策略,出現(xiàn)≥2級的肝毒性時暫停化療，直到毒性恢復(fù)至1級以內(nèi)，然后減少用藥劑量至原劑量的75%；如第二次出現(xiàn)≥2級的肝毒性，