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文檔簡介
1、藥物性肝炎的防治與異甘草酸鎂最新研究進展,藥物性肝炎(drug - induced liver disease , DILD),由于藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝細胞損害,可以發(fā)生在原來沒有肝臟疾病的人群或以往就有肝臟疾病的病人,在使用某種藥物(治療劑量)后發(fā)生不同程度的肝細胞損害。 隨著新藥不斷的研發(fā)和應用于臨床,藥物性肝病的發(fā)病率也在逐年升高。,在全球所有藥物不良反應中,藥物性肝損害發(fā)生率10%~15%
2、, 暴發(fā)性肝衰竭5%。 美國:老年人黃疸中,20%是由藥物引起。暴發(fā)性肝衰竭者中,25%由于藥物所致,特別是撲熱息痛過量病死率達50%以上。 日本:1964年-1973年,發(fā)生率增加10倍。 法國:藥物性肝病占肝炎患者的10%,其中40%肝損傷患者年齡超過50歲。,流行病學,4,近年來藥物性肝損傷發(fā)病率逐年上升,中華醫(yī)學會消化協(xié)會肝膽學組《急性藥物性肝損傷臨床監(jiān)測的共識意見(06年)》,流行病學,5,20%以上腫瘤病人存在
3、藥物肝損傷,流行病學,患者比例,總體平均,6,藥物性肝損害的常見原因和臨床過程,住院的276例藥物性肝損病例進行回顧性研究(2000年至2005年)引起肝損藥物:中藥占首位(26.1%)其次為抗腫瘤藥物(17%)特點:肝損的程度以輕-中度為主臨床表現(xiàn)主要為乏力、納差、尿黃、惡心和右上腹不適等。預后:88%治愈好轉(zhuǎn)死亡率為5.1%,《中華肝臟雜志》2006-江蘇省人民醫(yī)院感染科,WHO:較上世紀90年代,DI
4、LI呈上升趨勢醋氨酚, 抗HIV, 曲格列酮, 抗驚厥藥 (如丙戊酸鹽), 鎮(zhèn)痛藥, 抗生素, 抗腫瘤藥物,Dig Liver Dis 2006;38: 33-38,藥物性肝炎的炎癥反應與細胞損傷的機理,9,藥物性肝損傷是多種病理因素綜合作用導致的細胞死亡和凋亡,Physiol Rev ? VOL 90 ? JULY 2010,肝病發(fā)病機制及發(fā)展,炎性細胞浸潤及炎性因子在肝病的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用,炎癥是藥物性肝損傷的主要病理基礎(chǔ)
5、,,藥物性肝炎的防治原則,病因治療: 消除各種致肝損害的原因?qū)ΠY治療: 降酶、退黃、消除其他癥狀保護肝功能:保護肝細胞、消除炎癥損害替代肝功能:促進肝細胞生長、協(xié)助解毒功能的藥物 人工肝替代療法綜合治療: 上述療法+營養(yǎng)支持肝臟移植: 原位肝移植、活體肝移植,肝損害的基本治療策略,1.仔細詢問藥物過敏史; 2.選擇性用藥; 3.藥物配伍藝術(shù); 4.減少同時使用的藥物的種類; 5.必要時應用保肝藥
6、。,能夠預防嗎?如何預防?,1.抗腫瘤化療,尤其是大劑量使用化療藥物;2.抗結(jié)核化療,尤其是多個品種聯(lián)合使用;3.器官移植后使用抗排異藥物;4.長期使用降糖藥;5.長期使用治療甲亢的藥物;6.有基礎(chǔ)肝臟病史的患者抗菌藥?鎮(zhèn)靜安眠藥?解熱鎮(zhèn)痛藥?,預防性使用“保肝”藥的幾個特殊情況,常見保肝藥物及其作用機制,有肝臟疾病者更容易發(fā)生藥物性肝病:?藥物吸收、分布、代謝、排泄均異常?業(yè)已用于治療肝病的藥物很多?中晚期肝病患者
7、功能肝細胞減少?重型肝炎患者肝細胞所剩無幾?致肝病因子影響藥酶活性 酒精、自身免疫、病毒,,,一個不被重視的問題—肝病基礎(chǔ),,肝臟細胞色素P450-3A4,藥物 可的松 阿霉素 雌二醇 嗎叮晽 長春新堿 阿普唑倫 芬太尼 洛伐他汀 阿司咪唑 卡馬西平 克拉紅霉素 環(huán)孢霉素 環(huán)磷酰胺 …….,感染HBV,,藥物代謝緩慢藥物濃度超出安全范圍,毒性增加,,,抑制,HBV感染對人肝細胞色素P450 3A
8、4酶活性影響的臨床意義,天晴甘美的作用機制,甘草酸可以抑制TNF-a誘導的炎癥反應,TNF-a,Exp Biol Med (Maywood). 2007 Feb;232(2):235-45,甘美有效抑制磷脂酶A2 mRNA的表達,PLA2,甘草酸顯著減少肝臟炎癥介質(zhì)的合成,Ref:18H 差向異構(gòu)體對慢性肝損傷小鼠花生四烯酸代謝的影響。茹仁萍等。藥物研究,2001,10(9):29,LTB4 LTC4,甘草酸制劑是學術(shù)界高度認可的保
9、肝藥物,《非酒精性脂肪性肝病診療指南》,通用名:異甘草酸鎂注射液 商品名:天晴甘美天然甘草酸的手性差向異構(gòu) 體( ? 體甘草酸)鎂鹽,兩種 保肝成分的全新組合肝臟靶向性更高,作用更快快速抗炎,恢復肝功能更有效地防治各類肝損傷安全性更高,甘草酸家族最新一代——天晴甘美,異甘草酸鎂注射液(治療急性藥物性肝損傷)Ⅱ期臨床研究總結(jié),,研究方案,研究目的通過與陽性藥硫普羅寧注射液對照,初步探索異甘草酸鎂注射液治療藥物性肝損
10、傷的安全、有效劑量和療程。研究設(shè)計采用多中心、隨機、雙盲、多劑量、陽性藥平行對照設(shè)計。病例選擇入選標準(1)年齡18~70歲,性別不限;(2)DDW診斷標準評分≥6;(3)血清ALT、AST、TBiL、ALP 四項指標中一項或一項以上≥2 ULN,但TBiL≤3 ULN;(4)肝功能評分異常持續(xù)時間不超過3個月;(5)病人能理解并簽署了知情同意書;,天晴甘美治療藥物性肝炎臨床療效出色,甘美在降低藥物性肝損害患者ALT、
11、AST速度明顯優(yōu)于硫普羅寧(治療一周后和基線的差值)(P<0.05),U/L,天晴甘美治療藥物性肝炎臨床療效出色,?mol/L,甘美在降低藥物性肝損害患者TBIL速度明顯優(yōu)于硫普羅寧(治療一周后和基線的差值)(P<0.05),ALT、AST下降中位數(shù)甘美組顯著高于硫普羅寧組(治療四周)(P<0.05),天晴甘美治療藥物性肝炎臨床療效出色,U/L,天晴甘美治療藥物性肝炎總有效率100%,治療四周后(P<0.0
12、5),,二期臨床小結(jié),甘美較對照組硫普羅寧更迅速的降低患者的肝功能主要指標:ALT、AST和TBIL治療四周時,甘美下降肝功能的幅度更優(yōu)于硫普羅寧甘美治療四周時總有效率達100%,甘美5天肝功能復常率高于GSH,中國校醫(yī)2009 年6 月第23 卷第3 期,N=50,P<0.05,甘美各項指標療效均優(yōu)于GSH,治療兩周下降幅度的比例(P<0.05),中國社區(qū)醫(yī)師 2010 年第13 期,45-46,N=74,總結(jié),天晴甘
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