常用抗菌素講義

1、應(yīng)用好抗生素的關(guān)鍵是掌握每種抗生素的特點(diǎn),作用機(jī)理,,,,,,,,抑制細(xì)菌核酸形成氟喹喏酮類（抑制DNA旋轉(zhuǎn)酶）利福霉素類（抑制mRNA）氟胞嘧啶（抑制RNA）絲裂霉素（抑制DNA）灰黃霉素（抑制DNA）,,,作用核糖體30S亞基抑制蛋白質(zhì)合成氨基糖苷類四環(huán)素類,,,作用核糖體50s亞基抑制蛋白質(zhì)合成大環(huán)內(nèi)酯類氯霉素類林可霉素類,,,干擾細(xì)菌細(xì)胞壁合成?-內(nèi)酰胺類磷霉素萬古霉素桿菌肽環(huán)絲氨酸,,,損傷細(xì)

2、菌細(xì)胞膜兩性霉素B、制霉菌素唑類抗真菌藥多粘菌素B和E烯丙胺類,,,其它磺胺類和對(duì)氨基水楊酸（抑制細(xì)菌葉酸代謝）異煙肼類（抑制結(jié)核環(huán)脂酸合成）,,,抗菌藥物的分類及簡(jiǎn)介,,,β-內(nèi)酰胺類抗生素 氨基糖苷類抗生素 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 林可霉素和克林霉素 多肽類抗生素 喹諾酮類抗菌藥 抗真菌藥物,ß-內(nèi)酰胺類抗生素,β-內(nèi)酰胺類抗生素,,,,青霉素類 頭孢菌素類 頭霉素類 碳

3、青霉烯類 單環(huán)β-內(nèi)酰胺類 與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的合劑,青霉素類,,,Alexander Fleming (1881~1955) 1928年發(fā)現(xiàn)，1929年在《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表。Howard Walter Florey (1898~1968)Frnst Boris Chain (1906~1979)1940年實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，被遺忘的發(fā)現(xiàn)在二戰(zhàn)中拯救了無數(shù)生命。三位不同國(guó)籍的學(xué)者共獲1945年諾貝爾獎(jiǎng)。,青霉素類,,

4、,青霉素類,,,,口服制劑：青霉素V，羥氨芐青霉素——對(duì)主要G+菌和部分G-菌有效注射制劑：青霉素G：主要針對(duì)G+菌，少數(shù)G-菌有效苯唑青霉素：主要對(duì)產(chǎn)酶的金葡菌有效氨芐青霉素：對(duì)G+菌G-菌均有效氧哌嗪青霉素：對(duì)G-桿菌有效，對(duì)綠膿桿菌和厭氧菌有效，對(duì)產(chǎn)酶的葡萄球菌無效替卡西林：主要對(duì)G-菌有效，對(duì)假單胞菌有良好抗菌活性,青霉素類抗生素的適應(yīng)證,,,窄譜的第一代天然青霉素類，是鏈球菌屬感染的首選藥物，包括A組β溶血性鏈球菌

5、和肺炎球菌。亦可用于不產(chǎn)酶的化膿性球菌的感染。 窄譜的第二代異惡唑青霉素類，是抗葡萄球菌青霉素，對(duì)產(chǎn)酶和不產(chǎn)酶的葡萄球菌都是首選藥，但對(duì)非產(chǎn)酶耐藥菌無效，如MRSA、PRP和VRE等。,青霉素類抗生素的適應(yīng)證,,,中譜的第三代的氨基青霉素類，它具有包括天然青霉素的抗菌譜，并對(duì)部分不產(chǎn)酶的革蘭陰性桿菌有效，如：流感嗜血桿菌、大腸桿菌、奇異變形桿菌和志賀氏、沙門氏菌有效。在青霉素類中，氨基青霉素是糞腸球菌的首選藥。 廣譜的第四代青霉素屬

6、于抗綠膿桿菌的青霉素類，它們除了具有氨基青霉素的抗菌譜外，并對(duì)不產(chǎn)酶革蘭陰性桿菌綠膿桿菌、腸桿菌屬、沙雷氏菌和普通變形桿菌等有效。 口服青霉素有窄譜的天然的第一代青霉素的青霉素V、窄譜的第二代的異惡唑青霉素類和第二代氨基青霉素類阿莫西林等，但目前主要選用生物利用度較高的阿莫西林，其次是青霉素V，而氨芐西林的口服吸收最差。,,,,抗生素應(yīng)用----頭孢菌素類,,頭孢一代,頭孢二代,頭孢三代,G+球菌部分G-菌部分厭氧菌有腎毒性,

7、G+菌?一代G-菌>>一代對(duì)酶的穩(wěn)定性增強(qiáng)腎毒性很弱或無,G+菌相當(dāng)或較弱G-菌???前兩代對(duì)酶高度穩(wěn)定無腎毒性,頭孢菌素,,,第一代頭孢菌素對(duì)G+球菌作用強(qiáng)，炭疽桿菌和白喉?xiàng)U菌也高度敏感，對(duì)G-菌中的腦膜炎球菌、克雷白桿菌、大腸桿菌、流感桿菌和奇異變形桿菌也有活力。頭孢唑啉和頭孢拉定可作為第一代的代表。第二代頭孢菌素對(duì)酶的穩(wěn)定性增強(qiáng)，主要作用于大部分腸桿菌科、流感桿菌和奈瑟菌屬等G-菌，對(duì)G+球菌略遜于第一代

8、，對(duì)綠膿桿菌、沙雷桿菌、不動(dòng)桿菌及陰溝桿菌多無效。品種有頭孢呋辛、頭孢孟多及頭孢替安(cefotian），后者抗菌譜廣，對(duì)除脆弱類桿菌外的厭氧菌也有較高活力。頭孢克洛為口服制劑，可抑制所有流感桿菌和90%卡他莫拉菌，常用于呼吸道感染。,頭孢菌素-三代頭孢,,,對(duì)革蘭陰性腸桿菌科細(xì)菌有強(qiáng)大抗菌活性，對(duì)革蘭陰性菌產(chǎn)生的?－內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定。對(duì)革蘭陽性菌如葡萄球菌的作用比第1、2代頭孢菌素差。頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢地嗪對(duì)綠膿桿菌的作用差。頭

9、孢他啶、頭孢哌酮對(duì)綠膿桿菌有高度活性。?1.頭孢噻肟(凱福隆) 體內(nèi)代謝產(chǎn)物為乙酰頭孢噻肟，其抗菌活性為原藥的10％，但仍優(yōu)于第2代頭孢菌素，與原藥一起對(duì)抗感染有協(xié)同作用。體內(nèi)組織分布廣、腦膜通透好。腦膜有炎癥時(shí)，腦脊液濃度可為血濃度的50％以上。,頭孢菌素-三代頭孢,,,?2.頭孢地嗪(莫敵) 對(duì)革蘭陽性菌及陰性菌、厭氧菌均有抗菌作用。MRSA、腸球菌、綠膿桿菌及其他假單胞菌對(duì)該品耐藥。具有免疫調(diào)節(jié)活性，可增強(qiáng)中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)

10、胞及淋巴細(xì)胞的活性，增強(qiáng)其吞噬功能，促使免疫系統(tǒng)相互協(xié)調(diào)，發(fā)揮免疫增強(qiáng)作用。其優(yōu)越的免疫調(diào)節(jié)作用則顯示體內(nèi)的抗菌作用明顯優(yōu)于體外。70－80％以原形經(jīng)腎臟排出。1－2g/d，免疫缺陷患者的難治性感染 4g/d。,頭孢菌素-三代頭孢,,,3. 頭孢曲松(頭孢三嗪，菌必治) 抗菌譜與抗菌活性與頭孢噻肟相似。血清消除半衰期7小時(shí)，具有長(zhǎng)效作用，每天用藥一次，1－2g/d。腦膜炎時(shí)，腦脊液中可獲得有效治療濃度。?4.頭孢他啶(復(fù)達(dá)欣、凱復(fù)定

11、) 對(duì)革蘭陽性菌的作用不如1代頭孢菌素和3代頭孢菌素的頭孢噻肟，腸球菌和MRSA對(duì)其耐藥。對(duì)腸桿菌科細(xì)菌如枸櫞酸桿菌、沙門氏菌和志賀菌的作用不及頭孢噻肟，對(duì)綠膿桿菌有強(qiáng)大抗菌作用，對(duì)不動(dòng)桿菌的作用優(yōu)于頭孢噻肟。與阿米卡星合用對(duì)80％菌株的活性增加，有明顯協(xié)同作用。2－6g/d。,頭孢菌素-三代頭孢,,,?5.頭孢哌酮(先鋒必) 除對(duì)綠膿桿菌具有良好的抗菌作用外，對(duì)其他革蘭陽性菌和革蘭陰性菌的抗菌譜與頭孢噻肟相仿，抗菌活性較其他3代頭

12、孢菌素弱。60－80％的給藥量經(jīng)膽汁排出，膽汁中藥物濃度與膽囊收縮功能和膽道有無梗阻有密切關(guān)系。對(duì)膽道感染效好。舒普深（頭孢哌酮/舒巴坦）,頭孢菌素-四代頭孢,,,與第三代比,抗菌譜更廣,對(duì)G+球菌作用增強(qiáng).與內(nèi)酰胺酶的親和力更低,對(duì)其更穩(wěn)定.對(duì)細(xì)菌細(xì)胞膜的穿透性更強(qiáng).特點(diǎn)：對(duì)革蘭陽性菌、陰性菌、厭氧菌顯示廣譜抗菌活性，特別對(duì)鏈球菌、肺炎鏈球菌↑對(duì)綠膿桿菌與頭孢他啶似頭孢匹羅、頭孢唑蘭對(duì)糞鏈球菌較強(qiáng)，頭孢瑟利對(duì)MRSA較強(qiáng)。

13、酶穩(wěn)定↑↑,頭孢菌素-四代頭孢,,,四代頭孢 頭孢吡肟（馬斯平）對(duì)酶穩(wěn)定，不易被破壞，對(duì)細(xì)胞壁的通透性更強(qiáng)，和PPB的親和力更高，對(duì)染色體介導(dǎo)和質(zhì)粒介導(dǎo)的?－內(nèi)酰胺酶(AmpC)耐受性好，殺菌作用更強(qiáng)。 頭孢匹羅（cefpirome)與三代頭孢菌素比抗菌譜廣，對(duì)G(+)球菌作用強(qiáng)，對(duì)某些染色體介導(dǎo)的B內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定,t1/2為２h,80-90%由腎排出, 頭孢克?。╟efclidin)對(duì)綠膿桿菌較頭孢他定強(qiáng)4-16倍

14、，對(duì)大多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌較三代強(qiáng)，對(duì)各種B內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定.,頭孢菌素類抗生素的品種與特點(diǎn),頭孢菌素-當(dāng)前研究動(dòng)向,,,主要有2方面:①提高抗Ｇ+性菌、綠膿桿菌與厭氧菌活性,尋找新一代頭孢菌素。對(duì)Ｇ+與Ｇ-菌都有良好活性的新頭孢菌素有:頭孢麗丁(cefolidin,Ｅ 1040)抗綠膿桿菌活性比頭孢他定強(qiáng)4倍,對(duì)其他Ｇ+與Ｇ-菌活性與頭孢他定相似；頭孢露棱(ceflurenam,Ｅ 1077)等若干在3位上帶有季銨鹽部分結(jié)構(gòu)的頭孢菌素，

15、抗Ｇ+性菌活性有所增強(qiáng)，對(duì)綠膿桿菌也有作用。②大力發(fā)展口服頭孢菌素,如Ｅ 1101,ＬＢ 10827,Ｓ 1090和前藥型的ＨＲ 916,ＫＹ 020 等不僅口服吸收好,半衰期也有延長(zhǎng)。,頭孢菌素-不良反應(yīng),,,1.局部反應(yīng)2.致敏反應(yīng)：第二帶較少3. 造血系統(tǒng)功能障礙：出血4.CNS不良反應(yīng)：精神障礙，注射頭孢唑啉鈉；頭孢他啶與亞胺培南-西司他丁配伍5.二重感染：廣譜易發(fā)，頭孢噻肟最低；頭孢他啶、拉氧頭孢、頭孢哌酮、頭孢曲松

16、較高6.肝臟毒性：頭孢曲松7.腎毒性：頭孢來星＞頭孢噻啶＞頭孢噻吩＞頭孢唑啉＞頭孢氨芐＞頭孢他啶8.胃腸反應(yīng)：惡心、嘔吐，但不嚴(yán)重；腹瀉：膽汁排泄的拉氧頭孢、頭孢哌酮、頭孢曲松9.戒酒硫樣反應(yīng)：含硫甲基四氮唑藍(lán)的頭孢可抑制乙醛脫氫酶,頭霉素類,,,化學(xué)結(jié)構(gòu)及抗菌活性與頭孢菌素相仿，且以頭孢命名。頭孢西丁對(duì)各類厭氧菌及放線菌作用強(qiáng)，頭孢美唑(cefmetazole）對(duì)一般G+及G-菌作用強(qiáng)，尤以金黃色葡萄球菌和流感桿菌敏感，對(duì)

17、厭氧菌與頭孢西丁相似。頭孢替坦(cefotetan）對(duì)需氧（尤其是G-菌）及厭氧菌均有活力。拉氧頭孢（moxalactam）的作用與第三代頭孢菌素相似，其優(yōu)點(diǎn)是①具有抗厭氧菌的作用，所以是具有抗厭氧菌作用的第三代頭孢菌素；②對(duì)大腸桿菌、克雷伯菌屬等產(chǎn)ESBL菌有效。,碳青霉烯類,,,特點(diǎn)①是抗菌譜最廣的一類β 內(nèi)酰胺；②抗菌活性強(qiáng),對(duì)Ｇ-菌作用點(diǎn)為ＰＢＰ2與3,對(duì)Ｇ+菌為ＰＢＰ1與2；③對(duì)綠膿桿菌外膜的透過性大,最低抑菌濃度(

18、ＭＩＣ)與最低殺菌濃度(ＭＢＣ)很接近,對(duì)Ｇ-菌還有一定抗生素后效應(yīng)(ＰＡＥ)④與第三代頭孢菌素?zé)o交叉耐藥性,對(duì)多數(shù)β 內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。,碳青霉烯類,,,20世紀(jì)80年代開始應(yīng)用的亞胺培南（imipenem）近年上市的新碳青霉烯有帕尼培南、美洛培南2種,完成臨床評(píng)價(jià)的有比阿培南 將帕尼培南制成與有機(jī)離子運(yùn)送抑制劑β 苯甲酰氨基丙酸(betamipron）1∶1的復(fù)合制劑, 進(jìn)一步提高了安全性美洛培南，抗需氧性Ｇ+菌的活性稍低于亞胺

19、培南,抗Ｇ-菌、厭氧菌的活性與亞胺培南相同或稍強(qiáng)。對(duì)β 內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定,并有抑制作用,碳青霉烯類,,,亞胺培南（imipenem）抗菌譜極廣，對(duì)G+、G-需氧菌及厭氧菌均有極強(qiáng)的活力，對(duì)酶高度穩(wěn)定，在殺傷G-桿菌時(shí)不引起內(nèi)毒素過多生成。美羅培南（meropenem）對(duì)葡萄球菌及腸球菌作用較亞胺培南稍弱，對(duì)各種G-桿菌則強(qiáng)2～32倍，對(duì)鳥分支桿菌及軍團(tuán)菌亦有效。,猛擊,碳青霉烯類-現(xiàn)存問題,,,①有的品種對(duì)腎脫氫肽酶（DHP1）不穩(wěn)定,如

20、亞胺培南需與酶抑制劑如西司他?。╟ilastatin）合用。②有的品種有中樞神經(jīng)毒性,用亞胺培南治療小兒腦膜炎21例,有7例發(fā)生痙攣(33%),美洛培南、頭孢他定僅為3%。發(fā)生機(jī)制是部分結(jié)構(gòu)與γ 氨基丁酸(ＧＡＢＡ)相似。③排泄速度快,半衰期短,都在1ｈ以內(nèi),重癥需ｔｉｄ或ｑｉｄ,服用不方便。④可被碳青霉烯酶(屬Ｂ型β內(nèi)酰胺酶)分解。近年報(bào)道,綠膿桿菌、沙雷菌、脆弱類桿菌等產(chǎn)生的金屬內(nèi)酰胺酶亦可形成耐藥性。,碳青霉烯類-現(xiàn)存問題,

21、,,泰能不是萬能的，沒有泰能是萬萬不能的 1、泰能抗菌譜廣而均衡 2、對(duì)以下細(xì)菌天然耐藥： 嗜麥牙窄食單孢菌 洋蔥假單孢菌 黃桿菌,不要等待,生命只有一次，機(jī)會(huì)只有一次,為,多 長(zhǎng) 時(shí)間,單環(huán)β-內(nèi)酰胺類,,,氨曲南（aztreonam）對(duì)G-需氧菌(包括綠膿桿菌)作用強(qiáng)，類似頭

22、孢噻肟及頭孢哌酮，但對(duì)G+球菌和厭氧菌幾乎無活力?？ㄌJ莫南(carumonam）對(duì)催產(chǎn)克雷白桿菌及枸櫞酸桿菌的作用優(yōu)于其他抗生素,抗生素的應(yīng)用-?內(nèi)酰胺酶抑制劑,,,克拉維酸（棒酸） 抑酶譜廣，對(duì)革蘭陽性球菌和革蘭陰性菌產(chǎn)生的酶菌有抑制作用，對(duì)I型誘導(dǎo)酶的作用差。舒巴坦（青霉烷砜） 對(duì)I型誘導(dǎo)酶無作用，與青霉素和頭孢菌素聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同作用。體內(nèi)過程與氨芐西林相似。他唑巴坦 半合成的酶抑制劑，抑酶譜廣，包括所有II－V型酶和少數(shù)

23、I型酶，酶的抑制作用優(yōu)于克拉維酸和舒巴坦，體內(nèi)過程與哌拉西林相似。,與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的合劑,,,β-內(nèi)酰胺酶抑制劑可與細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶行自殺性結(jié)合，從而保護(hù)β-內(nèi)酰胺環(huán)。品種有阿莫西林-克拉維酸(augmentin，安美?。?、替卡西林-克拉維酸(timentin，特美?。?、氨芐西林-舒巴坦（unasyn，優(yōu)立新；sultamicillin，舒他西林）、頭孢哌酮-舒巴坦(sulperazon，舒普深）及哌拉西林-他唑巴坦（特治

24、星）等。舒巴坦與β-內(nèi)酰胺類有協(xié)同抗菌作用，可增強(qiáng)抗生素對(duì)不動(dòng)桿菌、假單胞菌屬和脆弱類桿菌的活性。他唑巴坦(tazobactam）的抑酶作用最優(yōu)，可使耐哌拉西林的G-桿菌、葡萄球菌和厭氧菌恢復(fù)敏感。,喹諾酮類抗菌藥物,喹諾酮類藥物,,,氟喹諾酮類藥物是20世紀(jì)80年代上市的廣譜類抗生素,此類藥物不僅對(duì)臨床常見致病菌的抗菌活性很強(qiáng),治療嚴(yán)重感染性疾病的療效確切,而且對(duì)Ｇ+菌和Ｇ-菌均有較明顯的ＰＡＥ （抗生素后效應(yīng) ）1. 作用機(jī)制作

25、用于細(xì)菌DNA復(fù)制過程中的DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶，抑制DNA的合成 2. 耐藥機(jī)制藥物作用靶位點(diǎn)的改變 ；主動(dòng)排出系統(tǒng)將已經(jīng)進(jìn)入菌體尚未發(fā)揮作用的藥物泵出菌體外 ；細(xì)菌細(xì)胞膜通透性降低,喹諾酮類藥物,,,,,,,,,,,,,,N,,,,,,,,,COOH,O,H3C,,,,,,,,,,,,N,,,,,,,,,COOH,O,HN N,,,,,,,,,,,,,,,,,,N,,,,,,,,,COOH,O,HN N,,,,,,

26、,F,,萘定酸,吡哌酸,氟哌酸,,C2H5,構(gòu)效關(guān)系：1）1位結(jié)構(gòu)改造可提高抗菌作用 2）6位加入氟增強(qiáng)對(duì)G-作用，擴(kuò)大G+抗菌譜3) 7位抗綠膿桿菌有效部位,喹諾酮類藥物的作用特點(diǎn),,,1）抗菌譜廣：本類藥對(duì)革蘭氏陰性菌，特別淋球菌及腸桿菌科有高度抗菌活性，對(duì)其他革蘭氏陰性菌，如綠膿桿菌、流感桿菌、嗜軍團(tuán)菌、大腸桿菌、沙門氏菌屬、克雷白氏桿菌等均有較強(qiáng)的作用；對(duì)革蘭氏陽性菌中的金葡菌亦呈強(qiáng)大殺菌作用；2）抗菌機(jī)制及耐藥性： 氟

27、喹酮類藥物的抗菌作用主要通過抑制ＤＮＡ旋轉(zhuǎn)酶（螺旋梅Gyrase，即ＤＮＡ拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ），屬殺菌劑，與其他藥物間無交叉耐藥性，但在同類藥間則可發(fā)生； 3）藥動(dòng)學(xué)：口服吸收好，吸收后分布較廣，血漿蛋白結(jié)合率不高，氟哌酸類均可在體內(nèi)代謝,部份原型從尿排出；4) 不良反應(yīng)較輕：本類藥物最常見不良反應(yīng)為胃腸道癥狀（７－８％）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（頭昏、頭痛、失眠約３％）及藥疹（２％）等，暫時(shí)性轉(zhuǎn)氨酶升高及間質(zhì)性腎炎亦有報(bào)

28、道。由于本類藥物可 影響ＤＮＡ功能，故孕婦不用，同時(shí)因可能損害幼年時(shí)期的骨關(guān)節(jié)及軟組織，故幼兒青少年及輔乳婦不宜選用； 5）具有較顯著的后效作用（Post antibiotic effect, PAE），臨床上可以每日只口服或注射二次即可達(dá)到治療目的。 如環(huán)丙沙星、氧氟沙星、氟羅沙星、洛美沙星、培氟沙星、司帕沙星采用每日2次、每次200～400ｍｇ的給藥方案是安全有效的。,應(yīng)用喹諾酮藥物應(yīng)注意的問題,,,（1）神經(jīng)系統(tǒng)

29、不良反應(yīng)如頭痛、頭暈、睡眠障礙、情緒變化等發(fā)生率較高，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作。（2）因有潛在催畸作用及影響幼年動(dòng)物的骨關(guān)節(jié)發(fā)育，孕婦及兒童不宜應(yīng)用。（3）雖然MIC比較理想，但一般血藥濃度不很高，決定殺菌活性的Cmax/MIC或AUC/MIC并不十分理想。,應(yīng)用喹諾酮藥物應(yīng)注意的問題,,,（4）一些早期開發(fā)的藥物有較嚴(yán)重的不良藥物相互作用，比如依諾沙星可升高血中茶堿濃度50-60%之多。（5）在我國(guó)某些細(xì)菌對(duì)喹諾酮類藥物的耐藥發(fā)展

30、很快。比如在我院大腸桿菌耐環(huán)丙沙星株1990年為3%，1993年迅速上升到34%， 而近年多個(gè)大醫(yī)院ICU報(bào)告大腸桿菌耐環(huán)丙沙星株高達(dá)70%以上。因細(xì)菌在喹諾酮藥物間有交叉耐藥性，此種現(xiàn)象如持續(xù)發(fā)展，后果不堪設(shè)想。耐藥菌株的迅速增多，也從側(cè)面說明我們一定程度的濫用現(xiàn)象。最近才開始在臨床應(yīng)用的曲伐沙星，在亞洲地區(qū)就有21.6%大腸桿菌對(duì)其耐藥。,,,,喹諾酮的傳統(tǒng)分類,,,,喹諾酮的新分類方法,喹諾酮類新品種的特點(diǎn),,,1.對(duì)革蘭陽

31、性和陰性菌均具抗菌作用，對(duì)革蘭陰性菌有強(qiáng)大殺菌作用；2.某些品種對(duì)結(jié)核桿菌、支原體等亦有作用；3. 細(xì)胞內(nèi)濃度較高，對(duì)細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌如軍團(tuán)菌、沙門菌、分支桿菌等作用良好；4.與其他抗微生物藥無交叉耐藥性；5.半衰期較長(zhǎng)（大多在3~7h或更長(zhǎng)）；6.副作用大多輕微。,新喹諾酮對(duì)G-桿菌的活性,,,一般說新喹諾酮藥物對(duì)革蘭氏陰性桿菌的活性沒有明顯增強(qiáng)，對(duì)銅綠假單胞菌的活性可能還不如環(huán)丙沙星。,為何新喹諾酮適合社區(qū)獲得呼吸道感染的治

32、療,,,對(duì)常見致病原的活性非典型致病原的增多與?-內(nèi)酰胺＋大環(huán)內(nèi)酯的比較,莫西沙星,,,抗肺炎鏈球菌活性是環(huán)丙的64倍抗肺炎衣原體活性是環(huán)丙的17～33倍，紅霉素的4～8倍抗肺炎支原體活性與司巴沙星相仿抗厭氧菌活性強(qiáng)于環(huán)丙抗結(jié)核分支桿菌活性與利福平相當(dāng)或略強(qiáng)，尤其對(duì)耐S.H株。無論對(duì)ß內(nèi)酰胺類和大環(huán)內(nèi)酯類耐藥與否，具有優(yōu)異的臨床和細(xì)菌學(xué)療效對(duì)多病菌感染的社區(qū)獲得性肺炎具有高的臨床治愈率臨床快速起效,大環(huán)內(nèi)酯類

33、抗生素的新用途,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,,,特點(diǎn)1.為快效抑菌劑，影響細(xì)菌蛋白合成；2.細(xì)菌對(duì)不同菌種間有一定交叉耐藥性；3.抗菌譜窄，主要作用于需氧革蘭陽性菌 ；4.大多不耐酸，在堿性環(huán)境中抗菌作用較強(qiáng)；,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,,,5.血藥濃度一般較低，而痰、皮下組織和膽汁中藥物濃度卻明顯超過血藥濃度；6.主要經(jīng)膽汁排泄，進(jìn)行肝腸循環(huán)；7.不易透過血腦屏障；8.毒性低微，靜脈給藥易引起血栓性靜脈炎。,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的分類（1）

34、,,,分 類 代表性藥物 外 文 名 紅霉素 rythromycin 甲基紅霉素

35、 clarithromycin14員大環(huán)內(nèi)酯 紅霉素類 羅紅霉素 roxithromycin 氟紅霉素 flurithromycyn 地紅霉

36、素 dirithromycin15員環(huán)大環(huán)內(nèi)酯 氮紅霉素類 阿奇霉素 azithromycin,,,,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的分類（2）,,,分 類 代表性藥物 外 文 名 吉他霉素

37、 kitaxamycin 羅他霉素 rokitamycin 交沙霉素 jlsamycin 麥迪霉素

38、 midecamycin16員環(huán)大環(huán)內(nèi)酯 醋酸麥迪霉素 miocamycin 螺旋霉素 spiramycin 乙酰螺旋霉素 acetyspiramycin

39、 羅沙米星 rosamycin,,,,,,新大環(huán)內(nèi)酯類藥代動(dòng)力學(xué)與紅霉素的比較,藥 名 劑量（mg） 峰濃度（mg/L） 達(dá)峰時(shí)間（h） 清除半衰期 （h） 紅 霉 素 500 0.3~2 1.2

40、 1.6克拉霉素 400 2.1 1.7 4.7羅紅霉素 300 9.1~10.8 1.6 11.9

41、阿齊霉素 500 0.4~0.45 2.0 41.0氟紅霉素 500 1.2~2 1~2 8.0地紅霉素 500

42、 0.29 4.0 20~50,,,,,,,14員大環(huán)內(nèi)酯的新用途,1 治療DPB2 破壞細(xì)菌生物被膜3 Crohn’s 病4 肺纖維化（實(shí)驗(yàn)室）5 支氣管哮喘（實(shí)驗(yàn)室）6 阻止癌的轉(zhuǎn)移（實(shí)驗(yàn)室）7 男性生育功能不全？,氨基糖苷類抗生素,,,作用機(jī)制 進(jìn)細(xì)菌細(xì)胞入后，能與30S亞基結(jié)合，多環(huán)節(jié)影響蛋白質(zhì)合

43、成 耐藥機(jī)制 氨基糖苷類鈍化酶的產(chǎn)生 ；藥物累積的減少 ；核糖體結(jié)合位點(diǎn)的改變 常用的有慶大霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素、乙基西梭霉素及近年國(guó)內(nèi)上市的核糖霉素及小諾霉素等 。,氨基糖苷類抗生素,,,特點(diǎn) 廣譜，對(duì)需氧G¯菌有強(qiáng)大殺滅作用，對(duì)某些G+菌亦有殺菌作用，對(duì)厭氧菌幾無抗菌作用。對(duì)靜止期細(xì)菌的殺菌力較強(qiáng)。在堿性環(huán)境中，其抗菌作用顯著增強(qiáng)。與青霉素或頭孢菌素合用，有協(xié)同作用。對(duì)厭

44、氧菌無效。有抗菌素的后續(xù)效應(yīng)（post antibiotic effect),氨基糖苷類抗生素,,,據(jù)報(bào)道，氨基甙類抗生素耳、腎毒性依次為：耳毒性：慶大＞西梭＞妥布＞巴龍＞卡那＞鏈＞雙去氧卡那＞丁胺卡那＞小諾＞核糖 腎毒性：巴龍、慶大、雙脫氧卡那＞妥布、西梭、小諾＞丁胺卡那、卡那＞鏈、核糖  研究動(dòng)向：尋找不易受氨基糖苷鈍化酶侵襲的化合物。如阿貝卡星。,常用氨基糖苷類-鏈霉素,,,鏈霉素對(duì)結(jié)核菌和多數(shù)

45、G-菌有較強(qiáng)的抗菌作用，對(duì)G+球菌亦有抗菌作用，但較弱，在偏堿環(huán)境中抗菌作用強(qiáng)。2、細(xì)菌對(duì)鏈霉素易產(chǎn)生耐藥性，鏈與其他氨基糖苷類多表現(xiàn)單向交叉耐藥性，對(duì)鏈霉素耐藥后對(duì)其他仍敏感，但對(duì)其他耐藥后對(duì)鏈霉素也耐藥。3、主要用于治療結(jié)核病、鼠疫（首選藥）、布氏桿菌病、與青G合用于治療草綠色鏈球菌和腸球菌所致心內(nèi)膜炎、G-桿菌引起的泌尿道感染。4、除耳毒性、腎毒性、神經(jīng)肌肉阻滯及過敏反應(yīng)外，注射鏈霉素年可出現(xiàn)口唇、面部、四肢麻木感及頭暈等。

46、,主要內(nèi)容,,,常用氨基糖苷類-慶大霉素,,,1 、抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)。對(duì)多數(shù)需氧G¯桿菌均有較強(qiáng)抗菌作用，是治療G¯桿菌感染的首選藥。對(duì)綠膿桿菌亦有較強(qiáng)殺菌作用，與羧芐西林合用抗綠膿桿菌感染有協(xié)同作用。G+球菌中對(duì)金葡菌有效，對(duì)耐青霉素或耐頭孢菌素株亦有效。2、耐藥性產(chǎn)生較慢，停藥后可恢復(fù)敏感性。3、不良反應(yīng) 前庭功能損傷的發(fā)生率較鏈霉素低，耳蝸損害也較少。腎毒性較鏈霉素多見。過敏反應(yīng)較少見。,常用氨基

47、糖苷類-阿米卡星,,,阿米卡星為卡那霉素的半合成衍生物,又稱丁胺卡那霉素。其抗菌譜較卡那霉素有所擴(kuò)大，對(duì)綠膿桿菌有效。耐酶（鈍化酶），對(duì)腸道G¯桿菌和綠膿桿菌所產(chǎn)生的鈍化酶穩(wěn)定。用于對(duì)其他氨基糖苷類耐藥的細(xì)菌感染。不良反應(yīng)有耳蝸毒性，腎毒性,常用氨基糖苷類-妥布霉素,,,抗菌譜與慶大霉素相似，但對(duì)綠膿桿菌作用較慶大霉素強(qiáng)2~4倍，對(duì)慶大霉素耐藥者亦有效。 主要用于綠膿桿菌感染，與羧芐西林合用可增強(qiáng)療效。,西索米星(siso

48、micin)和奈替米星,,,前者的抗菌譜與慶大霉素相近, 抗綠膿桿菌作用較慶大霉素強(qiáng)兩倍, 但毒性也是慶大霉素的兩倍, 故臨床少用。后者是西索米星的半合成品,抗菌譜廣。對(duì)某些耐氨基糖苷類抗生素的陰性桿菌和耐青霉素類抗生素的金葡菌感染有效。其耳毒性和腎毒性是氨基糖苷類抗生素中最低者。,氨基糖苷類抗生素投藥方法,,,氨基甙類抗生素是治療肺炎的常用藥物，氨基甙類聯(lián)合 β-內(nèi)酰胺類治療重癥或耐藥細(xì)菌肺炎更是值得推薦的方案之一。國(guó)外已有大量的動(dòng)物

49、實(shí)驗(yàn)及符合循證醫(yī)學(xué)要求的臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，氨基甙類日劑量一次使用與分二、三次使用相比，療效沒有變化（也有報(bào)告認(rèn)為增加），耳、腎毒性有所減少。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，阿米卡星日劑量一次使用與二次使用相比，藥效相當(dāng)，血肌酐清除率下降幅度減少，耳蝸外毛細(xì)胞缺失率也減少。,四環(huán)素類抗生素,,,作用機(jī)制主要抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成；引起細(xì)菌胞質(zhì)膜通透性的改變，使胞內(nèi)核苷酸等重要成分外漏，從而抑制DNA復(fù)制。品種有土霉素、四環(huán)素，以及多西環(huán)素、米諾環(huán)素

50、等半合成四環(huán)素類。,四環(huán)素類的適應(yīng)癥,,,對(duì)立克次體、支原體屬、衣原體屬、非典型分支桿菌屬和阿米巴原蟲均有抑制作用；為治療布氏桿菌病、霍亂、回歸熱，衣原體感染和立克次體病的首選藥；用于支原體肺炎，以及敏感細(xì)菌所致的呼吸道、膽道、尿路感染等。,氯霉素類抗生素,,,機(jī)制：抑制細(xì)菌蛋白的合成 特點(diǎn)：為快速抑菌劑；性質(zhì)極為穩(wěn)定，脂溶性強(qiáng)；胃腸道吸收好，易透過血腦屏障；抗菌譜廣，作用于各種需氧和厭氧菌。,氯霉素類藥物的抗菌譜,,,1

51、.各種需氧和厭氧菌，包括革蘭陽性和陰性菌；2.對(duì)螺旋體、軍團(tuán)菌、胎兒彎曲菌、衣原體、肺炎支原體和立克次體具良好作用；3.對(duì)金葡菌和某些腸桿菌科細(xì)菌有一定抗菌活性，但對(duì)銅綠假單胞菌、沙雷菌、不動(dòng)桿菌屬等耐藥。,林可霉素和克林霉素,,,機(jī)制：抑制細(xì)菌蛋白的合成特點(diǎn)：為快速抑菌劑，性質(zhì)穩(wěn)定，易溶于水易引起難辨梭菌假膜性腸炎,林可霉素與克林霉素的適應(yīng)癥,,,抗菌作用與紅霉素相似，但抗菌譜窄。對(duì)大多數(shù)G＋菌以及各種厭氧菌具良好活性對(duì)

52、腸球菌及需氧陰性菌均耐藥主要用于革蘭陽性球菌感染、骨髓炎及厭氧菌感染,多肽類抗生素,,,特點(diǎn)：屬殺菌劑抗菌譜不廣，但抗菌作用強(qiáng)毒性多較明顯，腎損害尤為突出,（1）多粘菌素,,,多粘菌素B和E抗菌譜相似，抗菌活性以前者為強(qiáng)對(duì)絕大多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌（除變形桿菌和沙雷菌屬外）及銅綠假單胞菌高度敏感毒性大，已基本被氨基糖苷類、半合成青霉素和第三代頭孢菌素等取代,（2）萬古霉素與去甲萬古霉素,,,萬古霉素及去甲萬古霉素適用于耐藥革蘭陽性

53、菌所致的嚴(yán)重感染，特別是甲氧西林耐藥金葡菌（MRSA）或甲氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNS）、腸球菌屬及耐青霉素肺炎鏈球菌所致感染；也可用于對(duì)青霉素類過敏患者的嚴(yán)重革蘭陽性菌感染。粒細(xì)胞缺乏癥高度懷疑革蘭陽性菌感染的患者。去甲萬古霉素或萬古霉素口服，可用于經(jīng)甲硝唑治療無效的艱難梭菌所致假膜性腸炎患者。,（3） 替考拉寧,,,對(duì)革蘭陽性需氧和厭氧菌具強(qiáng)大作用，不良反應(yīng)較萬古霉素低，因此可作為萬古霉素替代用藥,抗真菌藥物,,,兩

54、性霉素B是最強(qiáng)的廣譜抗真菌藥，盡管毒副作用大，但仍是深部真菌感染的首選藥物之一?？刹扇∵f增劑量、減少總量及與其他抗真菌藥聯(lián)合等用藥方法，或應(yīng)用毒性較低的兩性霉素B脂質(zhì)體。三唑類的氟康唑?qū)Υ蟛糠帜钪榫鷮?、隱球菌屬、球孢子菌屬等有高效，但對(duì)曲霉菌多無效，藥代動(dòng)力學(xué)特性好，體內(nèi)活性顯著優(yōu)于體外；伊曲康唑口服吸收好，抗菌譜廣，對(duì)曲霉菌亦有明顯活性。半衰期均達(dá)24 h，毒副作用小。5-氟胞嘧啶可用于治療一般念珠菌和隱球菌感染，或與兩性霉素B或氟

55、康唑聯(lián)用。,磺胺藥與TMP,,,作用機(jī)理：阻止細(xì)菌的葉酸代謝與TMP聯(lián)合則使細(xì)菌的葉酸代謝遭到雙重阻斷，對(duì)某些細(xì)菌有殺菌作用,磺胺藥的特點(diǎn),,,口服吸收完全，血藥濃度高，組織分布廣，主要在肝內(nèi)代謝滅活能通過血腦屏障抗菌譜：具廣譜抗菌作用，對(duì)溶血性鏈球菌、腦膜炎球菌、大腸桿菌、傷寒桿菌、志賀菌屬等有良好抗菌作用，對(duì)卡氏肺孢菌病有特效,細(xì)菌耐藥 ----- 全球性難題,,,40-60年代 G(+)菌 葡萄球菌耐藥70年代

56、 G(-)桿菌 綠膿桿菌等目前 MRSA 耐甲氧西林葡萄球菌 VRE 耐萬古霉素腸球菌 PRP 耐青霉素肺炎鏈球菌 多重耐藥的G-桿菌：綠膿桿菌、 ESBL’S 超廣譜β-內(nèi)酰胺酶、 經(jīng)質(zhì)粒介導(dǎo)的酶 對(duì)三代頭孢菌素耐藥及氨曲南耐藥、代表菌株為 大腸桿菌和肺炎克雷伯桿菌 Amp C I型β-內(nèi)酰

57、胺酶、染色體介導(dǎo),細(xì)菌的耐藥機(jī)制,,,產(chǎn)生酶，破壞抗菌藥改變靶位蛋白，降低與抗菌藥的親和力降低細(xì)胞外膜對(duì)抗菌藥的通透性對(duì)抗菌藥的主動(dòng)外排機(jī)制,?-內(nèi)酰胺類藥物的耐藥機(jī)制,,,細(xì)菌產(chǎn)生?-內(nèi)酰胺酶（80%）抗生素作用靶位的改變（12%）抗生素的滲透障礙（8%）,Ⅰ類酶（染色體酶、AmpC酶）,,,持續(xù)高產(chǎn)的Ⅰ類酶是G-桿菌產(chǎn)生的，多由染色體介導(dǎo)，由AmpC 基因編碼產(chǎn)生機(jī)制：在整個(gè)Amp耐藥基因組中， AmpD突變，形成穩(wěn)定的

58、去阻遏作用，從而使AmpC及因自由表達(dá)，成為持續(xù)高產(chǎn)AmpC酶易發(fā)生產(chǎn)AmpC酶細(xì)菌感染的因素： 大量使用3代頭孢菌素 長(zhǎng)期住院 免疫抑制 高齡 使用導(dǎo)管裝置,Ⅰ類酶（染色體酶、AmpC酶）,,,多種細(xì)菌均可產(chǎn)生，尤其腸桿菌屬（陰溝腸桿菌）枸櫞酸桿菌屬（枸櫞酸桿菌)沙雷氏菌屬(粘質(zhì)沙雷）摩根摩根氏菌屬（摩根摩根氏菌）不動(dòng)桿菌屬,Ⅰ類酶（染色體酶、AmpC酶）,,,重要性：當(dāng)使用第三代

59、頭孢菌素治療這些細(xì)菌感染時(shí)，可以選擇其自發(fā)過度產(chǎn)生?-內(nèi)酰胺酶突變體的危險(xiǎn)，造成對(duì)全部?-內(nèi)酰胺類藥物耐藥。提示：盡量避免使用第三代頭孢菌素（即使體外藥敏敏感），可以選擇第四代、碳青霉烯類、喹諾酮類等非?-內(nèi)酰胺類藥物,超廣譜?-內(nèi)酰胺酶,,,是由G-桿菌的質(zhì)粒介導(dǎo)的， ?-內(nèi)酰胺基因編碼的?？梢酝ㄟ^質(zhì)粒在G-細(xì)菌之間傳播。同時(shí)因其質(zhì)粒上常攜帶對(duì)其他抗生素的耐藥基因，很容易通過接合過程轉(zhuǎn)移到其他菌株，從而出現(xiàn)多重耐藥株。作用機(jī)制：

60、水解青霉素類、頭孢菌素類的?-內(nèi)酰胺環(huán)主要由肺克及大腸桿菌產(chǎn)生，發(fā)生率30%左右。高危因素：有創(chuàng)操作、之前使用3代頭孢（發(fā)生率可達(dá)25%）意義：感染了該菌株的患者死亡率明顯高于未感染者,2001年NCCLs規(guī)定,,,對(duì)于產(chǎn)ESBL細(xì)菌第三代第四代頭孢菌素即使體外敏感也要報(bào)耐藥,超廣譜?-內(nèi)酰胺酶-對(duì)策,,,重在預(yù)防、及早治療—在頭3天接受適當(dāng)?shù)闹委?，可提高生存率無菌操作，加強(qiáng)管路護(hù)理、隔離病人合理應(yīng)用抗生素，減少3代頭孢的使用

61、推薦藥物：碳青霉烯類是最可靠的； 酶抑制劑的復(fù)合制劑也有效，但需增加劑量； 三代頭孢菌素不適于產(chǎn)ESBL菌株感染的治療； 在中國(guó)，喹諾酮類抗生素對(duì)大腸桿菌和肺炎克雷伯菌耐藥率高，不作為治療選擇。,金屬酶,,,特點(diǎn)：主要由嗜麥芽產(chǎn)生，與應(yīng)用廣譜抗生素，特別是亞胺培南大量使用有關(guān)；它以天然的外膜通透性差而廣泛耐藥，對(duì)亞胺培南天然耐藥推薦藥物： 特美汀+環(huán)丙沙星、特美汀+SMZ/TMP、舒普深,醫(yī)院重癥感染時(shí)常見細(xì)菌,,,革蘭陰性

62、菌 革蘭陽性菌大腸埃希菌 金黃色葡萄球菌克雷伯菌 凝固酶陰性葡萄球菌腸桿菌屬 糞腸球菌枸櫞酸桿菌屬 鏈球菌群綠膿桿菌 棒狀桿菌群鮑曼不動(dòng)桿菌嗜麥芽窄食單胞菌,MRSA,,,毒力強(qiáng)，寄生者中有30%可發(fā)展至感染首選： 萬古霉素單用 或 聯(lián)合利福平或奈替米星 替代： 壁霉素（替考拉寧、他格適）,腸球菌,,,分

63、為耐萬古霉素（VRE） 高耐氨基糖苷類的高耐株（HLAR) 兩者均耐藥意義：VRE編碼5種耐藥基因，其中VanA質(zhì)?？蓚魅窘o其他腸球菌、金葡菌（VRSA)及鏈球菌與萬古霉素濫用有關(guān),應(yīng)用萬古霉素的適應(yīng)征,,,治療明確的MRSA感染對(duì)滅滴靈反應(yīng)不好的AAC或威脅生命的粒缺者懷疑CRB，同時(shí)醫(yī)院確有MRSA的流行預(yù)防IBE，同時(shí)近期接受胃腸或泌尿生殖系統(tǒng)手術(shù)者或有人工瓣膜者有修復(fù)材料或人工假體植入

64、手術(shù)時(shí)給與單劑，若超過6h再給一次。,肺炎克雷伯菌,,,（敗血癥，肺炎，腹腔感染） 首選：亞胺培南 3代頭孢菌素 β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合藥 氟喹諾酮 氨曲南 替換：氨基糖苷

65、 磺胺甲惡唑-甲氧芐啶 哌拉西林 頭孢吡肟,大腸桿菌,,,（ 敗血癥，腹腔感染，傷口感染） 首選：3代頭孢菌 磺胺甲惡唑-甲氧芐啶 替換：亞胺培南 氨基糖苷類 氟喹諾酮（耐藥株多） 第 1代或2代頭孢

66、菌素 氨曲南 β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合藥Imp 、Mep（100%）>馬斯平（98%）>他定（96%）>舒普深、特治星、氨曲南（90%）對(duì)環(huán)丙耐藥率高達(dá)60%,鮑曼不動(dòng)桿菌,,,（肺炎，全身感染） 首選： 亞胺培南 氟喹諾酮+/-阿米卡星 氟喹諾酮+/-頭孢他啶

67、 頭孢哌酮-舒巴坦 替換： 頭孢吡肟 哌拉西林Imp 、Mep（96%）>舒普深（80%）特治星、特美?。?0%）,銅綠假單胞菌,,,（敗血癥，肺炎，腹腔感染）2003協(xié)和院藥敏情況：頭孢吡肟（90%）、阿米卡星（88%）、美平（87%）、他定（84%）、氨曲南（83%）、泰能（82%）、特治星（81%）、環(huán)丙（20%）、氧哌嗪（76%）羅氏芬及噻肟耐藥率達(dá)85%左右

68、,陰溝腸、產(chǎn)氣腸桿菌,,,（菌血癥和肺炎）首選藥： 碳青霉烯類 氨基糖苷類 氟喹諾酮類 抗假單胞青霉素類替換藥：3代頭孢菌素類 或氨曲南 或頭孢吡肟,,,,請(qǐng)給出最佳選擇,細(xì)菌性肝膿腫 青霉素細(xì)菌性心內(nèi)膜炎

69、 伊米培能大腸桿菌（產(chǎn)ESBLS） 頭孢噻甲羧肟綠膿桿菌 舒普深隱球菌性腦膜炎 萬古霉素MRSA 復(fù)方新諾明卡氏肺孢子蟲肺炎 甲硝唑陰道滴蟲感染 兩性霉素霉菌性陰道炎