惡性腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞性疾病概要

1、惡性腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞性疾病,繆堃,內(nèi)容,流行病學(xué)現(xiàn)狀血栓形成機(jī)制肺栓塞,流行病學(xué)現(xiàn)狀,惡性腫瘤深靜脈血栓栓塞性疾?。╒TE）的發(fā)生率約為10％~30％新發(fā)VTE中，腫瘤所占比例可達(dá)15％~20％活動(dòng)性惡性腫瘤發(fā)生VTE的危險(xiǎn)將提高4~6倍腫瘤患者在腋下和鎖骨下靜脈留置靜脈導(dǎo)管則血栓形成的危險(xiǎn)性增加腫瘤患者術(shù)后VTE形成幾率比同樣手術(shù)的非腫瘤患者約高2倍——2006年首版NCCN指南、2007年ASCO與題討論、20

2、09年JCO與輯,內(nèi)容,流行病學(xué)現(xiàn)狀血栓形成機(jī)制肺栓塞（PE）,發(fā)病機(jī)制,發(fā)病機(jī)制,發(fā)病機(jī)制,肺栓塞的來源,DVT 臨床表現(xiàn),患肢腫脹、周徑增粗、疼痛或壓痛淺靜脈擴(kuò)張皮膚色素沉著行走后患肢易疲勞或腫脹加重DVT也可完全無癥狀、體征,遠(yuǎn)端 近端DVT,遠(yuǎn)端DVT-腓靜脈型多無臨床癥狀，有癥狀者40%-50%發(fā)生近端延展近端DVT（腘靜脈或以上）可有患肢疼痛、腫脹等癥狀，其中40%~50%發(fā)生PE,內(nèi)容,流行病學(xué)現(xiàn)狀血栓形

3、成機(jī)制肺栓塞（PE）,肺栓塞的自然病程,PE多發(fā)于深靜脈血栓形成后3－7天；10％患者死于PE癥狀出現(xiàn)后1小時(shí)內(nèi)。5－10％PE表現(xiàn)有休克或低血壓；50％患者沒有休克但是伴有右室功能障礙或損傷的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)；90％死亡病例是未治療過的，只有10％死亡病例是被治療的0.5－5％的被治療過的PE患者出現(xiàn)慢性血栓栓塞性肺高壓未經(jīng)抗凝治療的有癥狀PE或DVT患者有50％在三個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā),,,,通氣/血流比值失調(diào),嚴(yán)重低氧血癥,,通氣受限,

4、表面活性物質(zhì)減少,肺栓塞病理生理－呼吸生理,生理死腔增大,,肺動(dòng)脈高壓,血管阻力增加,急性右心衰,心輸出量下降,,,,,肺栓塞病理生理－血流動(dòng)力學(xué),肺血管床減少,心率加快血壓下降,2008年急性肺栓塞危險(xiǎn)分層的主要指標(biāo) 臨床特征休克              

5、60;    低血壓a右心室功能不全     超聲心動(dòng)圖示右心擴(kuò)大運(yùn)動(dòng)減弱或壓力負(fù)荷過重表現(xiàn)螺旋CT示右心擴(kuò)大                  

6、 BNP或NT-proBNP升高                   右心導(dǎo)管術(shù)示右心室壓力增大心肌損傷標(biāo)志物     心臟肌鈣蛋白T或I陽性 a：低血壓定義：收縮壓40mmHg達(dá)

7、15分鐘以上，除外新出現(xiàn)的心律失常、低血容量或敗血癥所致低血壓。,,,,,2008年急性肺栓塞危險(xiǎn)分層早期死亡風(fēng)險(xiǎn)危險(xiǎn)分層指標(biāo)推薦治療 臨床表現(xiàn) 右心室功能不全 心肌損傷 （休克或低血壓） 高危+ a a 溶栓或栓子切除術(shù)(>15%) 中危 － +

8、+ (3％-15％) － + － 住院治療 － － + 低危 (<1%) － －－ 早期出院或院外治療,,,,,,,a:當(dāng)出現(xiàn)低血壓后休克時(shí)就不需要評(píng)估右心功能和心肌損傷情況。,肺栓塞的臨床表現(xiàn),癥狀 確診 呼吸困難

9、 80％ 胸痛 52％ 胸骨下疼痛 12% 咳嗽 20％ 咯血 11％ 暈厥 19％,體征 確診 呼吸加快 70％ 心動(dòng)過速 26％ DVT體征 26％ 發(fā)熱 7％ 面色蒼白 11％,任何相關(guān)的臨床癥狀、體征和常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室檢

10、查都不能排除和診斷PE，但應(yīng)高度懷疑急性肺栓塞對(duì)于被懷疑急性肺栓塞的患者，都要根據(jù)其病史、癥狀和體征，進(jìn)行臨床可能性評(píng)分，以利于進(jìn)一步的檢查。,肺栓塞臨床可能性評(píng)分系統(tǒng) （Wells評(píng)分）,臨床可能性：低度6.0,D-D二聚體靜脈加壓超聲 (CUS)心臟超聲肺通氣/灌注核素掃描 (V/Q scan)CT掃描: SDCT 和MDCT肺動(dòng)脈造影（PAA）CT肺動(dòng)脈造影（CTPA）,肺栓塞診斷方法,（一）D－二聚體,敏感性95％

11、，特異性40％腫瘤、炎癥、感染、組織壞死和主動(dòng)脈夾層均可引起D-二聚體升高，因此陽性預(yù)測(cè)值不高對(duì)于臨床低中可能性的PE患者，D－二聚體<500ug/L可排除診斷，不需進(jìn)一步影像學(xué)檢查對(duì)于臨床高可能性的PE患者， D－二聚體正常也不能排除診斷,對(duì)診斷DVT的敏感性達(dá)90％，特異性達(dá)95%直接征象：靜脈不能被壓陷或靜脈內(nèi)無血流信號(hào) 間接征象:下肢深靜脈瓣膜功能不全或深靜脈血流速度緩慢、淤滯及云絮狀回聲單層螺旋CT陰性

12、或?qū)υ煊皠┻^敏或腎功能不全的可疑PE患者，建議行下肢CUS，進(jìn)一步排除診斷,（2）靜脈加壓超聲（CUS）檢查,（3）超聲心動(dòng)圖,對(duì)可疑非高危PE的診斷意義不大，敏感性只有60~70%，而且陰性結(jié)果也不能排除PE；但能檢測(cè)有無右室功能障礙，利于危險(xiǎn)分層，也可排除部分心血管疾病對(duì)于高危PE伴有休克或低血壓的患者，超聲可顯示肺動(dòng)脈高壓或右室負(fù)荷過重的間接征象，若不能進(jìn)行其他檢查，可根據(jù)超聲作出PE診斷,（4）通氣-血流灌注顯像(V/Q sc

13、an),具有重要的PE診斷或排除診斷意義，其特異性高，檢測(cè)結(jié)果正?；蚪咏r(shí)可基本排除PE；V/Q掃描高度可能時(shí)PE可能性也高，但應(yīng)進(jìn)一步檢查明確診斷。肺通氣顯像與肺灌注顯像不匹配（mismatch）灌注顯像正?？膳懦嗡ㄈ?可作出段以上肺栓塞診斷單層螺旋CT(SDCT）特異性達(dá)90%，但敏感性只有70%，因此SDCT陰性者，必須行下肢靜脈加壓超聲排除診斷多層螺旋CT（MDCT）特異性96%，敏感性達(dá)83%，可作為PE的一

14、線確診手段,（5）CT,是診斷PE的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但是其為有創(chuàng)檢查，易導(dǎo)致致命性的并發(fā)癥，目前很少使用，并被CTPA取代。,（6）肺動(dòng)脈造影（PAA）,（7）CT肺動(dòng)脈造影（CTPA）,直接征象為：肺動(dòng)脈中充盈缺損；中心型、偏心型、附壁型或漂浮型； 直接征象陽性可確診PTE間接征象有：（1）胸膜增厚及胸腔積液；（2）肺內(nèi)基底貼近胸膜的多發(fā)楔形、三角形、線形和棘狀小病灶；（3）邊界不清尖端指向肺門的楔形或三角形透光度減低區(qū)；（

15、4）肺內(nèi)實(shí)變影；（5）“馬賽克”征,可疑高危急性肺栓塞患者（伴低血壓或休克）是否具備立即進(jìn)行肺動(dòng)脈增強(qiáng)MDCT檢 否 是 超聲心動(dòng)圖 右心負(fù)荷 增強(qiáng)CT檢查 不增加 增加

16、 陽性 陰性 具備增強(qiáng)CT檢查條件 且病情穩(wěn)定 按肺栓塞治療 尋找其他病因?qū)ふ移渌∫?缺乏其他檢查 考慮溶栓或血栓切除

17、 或病情不穩(wěn)定 診斷策略1 可疑高危急性肺栓塞患者診斷流程,,,,,,,,,,,,,,,可疑非高危急性肺栓塞患者（不伴低血壓或休克）評(píng)估肺栓塞臨床可能性（根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)或評(píng)分規(guī)則） 低度或中度可能 高度可能 D－二聚體

18、 增強(qiáng)MDCT 陰性 陽性 無肺栓塞 有肺栓塞 不治療 增強(qiáng)MDCT 不治療 治療 或進(jìn)一步尋找其他原因 無肺栓塞 有肺栓塞 不治療 治療診

19、斷策略2 可疑非高危急性肺栓塞診斷流程,,,,,,,,,,,,,,,,,,肺栓塞(PE)治療,PE治療,一般處理呼吸循環(huán)支持治療容栓治療抗凝治療肺動(dòng)脈血栓摘除術(shù)經(jīng)靜脈導(dǎo)管破碎和抽吸血栓靜脈濾器,僅用于有溶栓絕對(duì)禁忌癥或溶栓失敗的高危PE患者,,PE治療：一般處理,重癥監(jiān)護(hù)，檢測(cè)呼吸、心率、血壓、靜脈壓、心電圖及血?dú)獾淖兓乐顾ㄗ釉俅蚊撀?，絕對(duì)臥床，保持大便通暢，避免用力適當(dāng)使用鎮(zhèn)靜藥物緩解焦慮和驚恐癥狀胸痛者予

20、以止痛,呼吸支持經(jīng)鼻導(dǎo)管或面罩吸氧嚴(yán)重呼衰者，可經(jīng)面罩無創(chuàng)機(jī)械通氣或經(jīng)氣管插管機(jī)械通氣 注：呼吸末正壓會(huì)降低靜脈回心血量，加重右心衰避免做氣管切開以免溶栓或抗凝過程中局部大出血,PE治療：呼吸循環(huán)支持治療,循環(huán)支持右心功能不全，心排血量降低血壓正常者，可予具有一定肺血管擴(kuò)張作用和正性肌力作用的多巴酚丁胺和多巴胺 (IIa-B）血壓下降者，可使用其他血管加壓藥物，如間羥胺或腎上腺素 （1C)；擴(kuò)容治療會(huì)加重右室擴(kuò)大，減低

21、心排出量，不建議使用，液體負(fù)荷量控制在500ml內(nèi)。（IIIB),PE治療：呼吸循環(huán)支持治療,PE治療：溶栓治療,2008年溶栓建議心源性休克及/或持續(xù)低血壓的高危肺栓塞患者，如無絕對(duì)禁忌證，溶栓治療是一線治療。(1A)高?；颊叽嬖谌芩ń蓵r(shí)可采用導(dǎo)管碎栓或外科取栓。(IIb-C)導(dǎo)管內(nèi)溶栓與外周靜脈溶栓效果相同。對(duì)非高危(中危、低危）患者不推薦常規(guī)溶栓治療。(IIb-B) 對(duì)于一些中危患者全面權(quán)衡出血獲益風(fēng)險(xiǎn)后可給予

22、溶栓治療。低?；颊卟煌扑]溶栓治療。 (IIIB),溶栓指針,肺栓塞發(fā)生14天以內(nèi)并有以下一項(xiàng)者栓塞面積超過2個(gè)肺葉血管者休克或低血壓（收縮壓<90mmHg或血壓下降≥40mmHg且持續(xù)15分鐘以上）者右心功能不全,急性肺栓塞溶栓治療禁忌證,絕對(duì)禁忌證 任何時(shí)間出血性或不明原因的腦卒中 6個(gè)月內(nèi)缺血性腦卒中 中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷或腫瘤 3周內(nèi)大創(chuàng)傷、外科手術(shù)、頭部損傷 近一月內(nèi)胃腸道出血 已知的活動(dòng)性出血,相對(duì)禁忌證

23、 6個(gè)月內(nèi)短暫性腦缺血發(fā)作 口服抗凝藥 妊娠或分娩1周內(nèi)不能壓迫的血管穿刺 創(chuàng)傷性心肺復(fù)蘇 難治性高血壓(收縮壓>180 mmHg) 晚期肝病 感染性心內(nèi)膜炎 活動(dòng)性消化性潰瘍,溶栓藥物及溶栓方案,鏈激酶：25萬IU靜脈負(fù)荷，給藥時(shí)間30分鐘，繼以10萬IU/h 維持12-24小時(shí)         &

24、#160;  快速給藥：150萬IU靜點(diǎn)2小時(shí)尿激酶：4400IU/Kg靜脈負(fù)荷量10min，繼以4400IU/Kg/h維 持12-24小時(shí) 快速給藥：300萬IU靜點(diǎn)2小時(shí)rt-PA ： 100mg靜點(diǎn)2小時(shí)  或0.6mg/Kg靜點(diǎn)15分鐘（最大劑量50mg）,經(jīng)導(dǎo)管肺動(dòng)脈內(nèi)局部注入rtPA未顯示比靜脈溶栓有任何優(yōu)勢(shì)。因此這種給藥方式應(yīng)盡量避

25、免，因其可增加穿刺部位出血風(fēng)險(xiǎn),栓治療有效的主要指標(biāo),（1）癥狀減輕，特別是呼吸困難好轉(zhuǎn)；(2)呼吸頻率和心率減慢，血壓升高，脈壓增寬；(3)動(dòng)脈血?dú)夥治?，Pa02上升，PaC02回升，pH下降，合并代謝性酸中毒者pH回升；(4)心電圖示急性右心室擴(kuò)張的表現(xiàn)減輕，如電軸左移，不完全性或完全性右束支傳導(dǎo)阻滯，或l至3波挫折，粗頓消失；胸前導(dǎo)聯(lián)波倒置多加深，也可直立或不變；(5)胸部線平片顯示，肺血管紋理減少或稀疏區(qū)血流變多，肺血分

26、布不勻改善；(6)超聲心動(dòng)圖表現(xiàn)：室間隔左移減輕；右心房室內(nèi)徑變??；右心室運(yùn)動(dòng)機(jī)能改善；測(cè)定的肺動(dòng)脈壓下降；三尖瓣反流減輕。 最明確的溶栓療效評(píng)價(jià)指標(biāo)是核素肺灌注顯像、螺旋電子束及肺動(dòng)脈造影。,溶栓治療監(jiān)護(hù),實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)：每2-4小時(shí)測(cè)定一次凝血酶原時(shí)間（PT）或活化部分凝血激酶時(shí)間（APTT），低于正常值2倍，開始抗凝治療,初始抗凝治療目的是減少死亡及再發(fā)栓塞事件。長(zhǎng)期抗凝治療目的是預(yù)防致死性及非致死性靜脈血栓栓塞事件。

27、禁忌證：活動(dòng)性出血、凝血功能障礙、血小板減少、未經(jīng)控制的嚴(yán)重高血壓,PE治療：抗凝治療,懷疑急性肺栓塞的患者等待進(jìn)一步確診過程中即應(yīng)開始抗凝治療。(1C)高?；颊呷芩ê笮蜇灴鼓委?。（1A）中、低?；颊呖鼓委熓腔镜闹委煷胧?。（1A）,PE抗凝治療,常用的抗凝藥物,常用的抗凝藥物非口服抗凝藥：普通肝素、低分子量肝素、磺達(dá)肝素口服抗凝藥：華法林 注：阿司匹林和氯比格雷不推薦應(yīng)用于治療靜脈血栓。,普通肝素抗凝治療,普通肝素應(yīng)用指

28、征腎功能不全患者（因普通肝素經(jīng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除，不經(jīng)腎臟代謝）。高出血風(fēng)險(xiǎn)患者（因普通肝素抗凝作用可迅速被中和）。對(duì)其他急性肺栓塞患者，低分子量肝素可替代普通肝素。,普通肝素抗凝治療方法,普通肝素:靜脈滴注，首劑負(fù)荷量為80U/kg（一般3000－5000U)，繼之700～1 000U/h或18U/kg/h維持。用普通肝素治療需要監(jiān)測(cè)激活的部分凝血活酶時(shí)間（APTT）,APTT至少要大于對(duì)照值的1.5倍（通常是1.5倍～2.0

29、倍）。,根據(jù)APTT調(diào)整普通肝素用量的方案 APTT 肝素劑量的調(diào)節(jié) 秒 控制倍數(shù) 首劑負(fù)荷量80IU/kg靜脈推入, 隨后18IU/(kg.h)維持 90

30、 >3.0 停藥1h,隨后減量 3IU/(kg.h)繼續(xù)給藥,,,,,低分子量肝素給藥方案,藥物劑量間隔時(shí)間Enoxaparin 1.0 mg/kg 皮下注射 q12h（依諾肝素） or 1.5 mg/kg 皮下注射 qdTinzaparin 175 IU/kg 皮下

31、注射 qd（亭扎肝素）Dalteparin 200 IU/Kg 皮下注射 qd（達(dá)肝素鈉）,,,,與普通肝素比，低分子量肝素具有同樣的抗凝效果,且無需監(jiān)測(cè)APTT。,口服抗凝藥抗凝治療 ——華法令,低分子肝素應(yīng)用2～3天后或普通肝素應(yīng)用后APTT穩(wěn)定在正常對(duì)照的1.5～2.0倍后加用華法林華法林的起始劑量為5-15mg PO qd,主要根據(jù)INR調(diào)整劑量，兩者重疊使用至INR穩(wěn)定在2.0

32、～3.0之間時(shí)停用肝素。一般肝素應(yīng)用7～10天，其中與華法林重疊3～7天華法令監(jiān)測(cè)：達(dá)治療水平前，每日測(cè)INR；后2周每周測(cè)2－3次，以后每周測(cè)1次；長(zhǎng)期治療者，每4周測(cè)1次INR,華法令——療程,華法林至少應(yīng)用3～6個(gè)月，部分患者可能需要終身服用抗凝治療。療程的長(zhǎng)短主要取決于患者的危險(xiǎn)因素是否可以改變和消除、首次發(fā)作還是復(fù)發(fā)、合并疾病等（1）首次發(fā)作且危險(xiǎn)因素可以改變的患者，療程可以3個(gè)月（2）沒有明確危險(xiǎn)因素的首次發(fā)作患者

33、，療程至少6個(gè)月（3）危險(xiǎn)因素不可改變者、合并肺心病者尤其是易栓癥者的療程需要延長(zhǎng)，甚至終生抗凝,可疑患者體征、心電圖、超聲心動(dòng)圖、D-二聚體、血?dú)夥治觥⑿募∶?

34、 高度可疑即可抗凝治療 肺動(dòng)脈增強(qiáng)CT或核素肺灌注危險(xiǎn)分層（血壓、右心負(fù)荷、心肌酶）高危中危低危 溶栓 抗凝 院外抗凝,,,,,,,,,,,,,急性肺栓塞診治流程,介入或手術(shù)取肺動(dòng)脈血栓,大面積肺栓塞且有以下一項(xiàng)者①溶栓和抗凝有禁忌癥②經(jīng)溶栓和其他內(nèi)科治療無效,下腔靜脈濾器

35、植入適應(yīng)證,肺栓塞合并抗凝治療禁忌或抗凝治療出現(xiàn)并發(fā)癥者充分抗凝治療后肺栓塞復(fù)發(fā)者高?；颊叩念A(yù)防：①?gòu)V泛、進(jìn)行性靜脈血栓形成；②行導(dǎo)管介入治療或肺動(dòng)脈血栓剝脫術(shù)者；③嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓或肺心病者。 因?yàn)V器只能預(yù)防肺栓塞復(fù)發(fā)，并不能治療DVT，因此安裝濾器后如無抗凝禁忌仍需抗凝，防止進(jìn)一步血栓形成。,肺栓塞的預(yù)防,（1）防止血栓形成：醫(yī)治下肢感染，防治靜脈曲張，手術(shù)創(chuàng)傷后盡可能減少臥床時(shí)間，早日下床活動(dòng)，用加壓彈力襪，在床上讓下