手足綜合征機制及防治

1、,,,,,,,手足綜合征（HFS）：又稱為掌跖感覺喪失性紅斑（PPES），臨床主要表現(xiàn)為指/趾的熱、痛、紅斑性腫脹，嚴重者發(fā)展至脫屑、潰瘍和劇烈疼痛，影響日常生活。 1984年就由哈佛醫(yī)學院英格蘭戴肯尼斯醫(yī)院的Jacob Lokich和Chery Moore進行了報道，當時觀察到在長期反復接受5-Fu或脂質(zhì)體阿霉素化療的患者中有25%發(fā)生這種特異性的皮膚綜合征。,易引起手足綜合征的藥物,化療藥：卡培他濱、脂質(zhì)體阿霉素、阿糖胞苷、

2、 多西紫杉醇、長春瑞濱、持續(xù)輸注 阿霉素、吉西他濱等靶向藥物：索尼替尼（索坦）、索拉菲尼（多 吉美）、伊馬替尼（格列衛(wèi)）、厄 洛替尼（特羅凱）生物制劑：大劑量IL-2,臨床表現(xiàn),一種進行性加重的皮膚病變，手較足更易受累 手掌和足底皮膚瘙癢，手掌、指尖和足底充血 指/趾末端疼痛感，手/足皮膚紅斑、緊張感，感覺遲鈍、麻木，皮膚粗

3、糙、皸裂 可有手指皮膚切指樣皮膚破損，出現(xiàn)水泡、脫屑、脫皮、滲出、甚至潰爛，并可能繼發(fā)感染?；颊呖梢騽×姨弁炊鵁o法行走 可導致喪失生活自理能力。 自限性，但再次給藥后會再次出現(xiàn)。,分級標準,NCI分級標準WHO分級標準加拿大國立研究所CTC常用毒性分級標準,NCI分級標準,,,,WHO分級標準,加拿大國立癌癥研究所CTC標準,病理特點（1）,基底角質(zhì)細胞空泡變性、皮膚血管周圍淋巴細胞浸潤、角質(zhì)細胞凋亡

4、和皮膚水腫。炎性改變、血管擴張、水腫和白細胞浸潤。電鏡下可見小神經(jīng)纖維病變。,,病理特點（2）,大量或單層角化細胞壞死。表皮下、表皮內(nèi)壞死，角質(zhì)層水泡形成，并伴角化過度或角化不全的棘皮癥。少數(shù)病例可有腺體的囊性變，甚至有些腺體發(fā)生鱗狀細胞化生?？梢娏馨图毎櫤兔氀軘U張。,發(fā)病規(guī)律（1）,綜合多項國外大樣本Ⅱ/Ⅲ期研究，卡培他濱相關(guān)性手足綜合征的發(fā)生率多在48%～62%，最高亦有74%的報道，而3～4級的發(fā)生率在10%～2

5、4%。HFS通常是自限性的，是否具有累積性尚不明確。HFS在治療的1～4個周期(中位2個周期) 中出現(xiàn)，而且藥物減量可以影響HFS的自然病程。3級HFS的中位持續(xù)時間是13天，在中斷治療后HFS是可逆的，而且減量對于2～3級的患者可以有效地預(yù)防復發(fā)。,發(fā)病規(guī)律（2）,脂質(zhì)體阿霉素發(fā)生HFS率50%，20%為3-4度。在應(yīng)用化療后2-12天出現(xiàn)。與劑量及滴注時間相關(guān)。,發(fā)病規(guī)律（3）,索拉菲尼：發(fā)生率33.8%，重度8.9

6、%索尼替尼：發(fā)生率18.9%，重度5.5%一般在服用藥物2-4周出現(xiàn)。,危險因素,Abushullaih等研究發(fā)現(xiàn)較高的行為狀態(tài)（higher performance status）與HFS的發(fā)病相關(guān)（P=0.0029）。 Heo等發(fā)現(xiàn)聯(lián)合多西紫杉醇是唯一的獨立危險因素。早于HFS出現(xiàn)的化療相關(guān)性口腔炎與HFS的發(fā)生相關(guān)（P=0.0029）。,危險因素,脂質(zhì)體阿霉素發(fā)生HFS危險因素,脂質(zhì)體阿霉素應(yīng)用周期黏膜炎中性粒細胞減少

7、外周神經(jīng)病變,發(fā)病機制,,卡培他濱,由于皮膚的胸苷磷酸化酶（TP酶）高表達和二氫嘧啶脫氫酶（DPD酶）低表達，這可能導致卡培他濱代謝產(chǎn)物的蓄積，造成HFS發(fā)生率的增加；卡培他濱可能經(jīng)由外分泌腺系統(tǒng)（汗腺）排出，而手和足部的外分泌腺體數(shù)量較多，在這些部位進行的卡培他濱的排泄可能是造成HFS的原因；HFS的發(fā)生可能與手和足部的血運豐富及局部壓力、溫度較高有關(guān)；基于HFS的病理表現(xiàn)，考慮是一種炎性反應(yīng)，可能和環(huán)加氧酶（COX-2）過表達

8、有關(guān)。,,DPD酶多態(tài)性與手足綜合征,,手掌DPD酶活性低,Ferrero等對比觀察12名健康志愿者的皮膚活檢，以手掌皮膚為觀察區(qū)、手背皮膚為對照區(qū)，DPD酶在對照組中的表達要明顯高于觀察組。TP酶在觀察組和對照組的基底層均有顯著表達。 在皮膚的TP酶高表達使卡培他濱局部活化，而在掌區(qū)的低DPD酶水平可以解釋為何在掌部優(yōu)先、特異地發(fā)生HFS。,脂質(zhì)體阿霉素,親皮膚性、親腫瘤性鼠模型發(fā)現(xiàn)在其爪部的藥物濃度較皮膚部位高。應(yīng)用熒光定位監(jiān)

9、測發(fā)現(xiàn)用藥3小時后在皮膚濃度高的部位：前臂屈側(cè)、手掌、腳底、腋窩和前額。主要在汗腺深部（親水性）。在角質(zhì)層底部向下滲透后形成自由基攻擊表皮細胞形成HFS。,索拉菲尼和索尼替尼,表皮角化細胞可以合成PDGF-α和PDGF-β,這些因子可活化真皮毛細血管、纖維母細胞和分泌腺表面的PDGFR。外分泌腺還表達c-kit和PDGFR。索拉菲尼和索尼替尼正好抑制這些靶點，導致血管修復機制失常。,治 療,,一般治療,,藥物劑量調(diào)整,,藥物治療

10、,COX-2抑制劑：塞來昔布（西樂葆）維生素B6 300mg/d維生素E局部外用藥物 ：10%尿嘧啶油膏、尿素霜、 二甲亞砜地塞米松 8mg po bid中醫(yī)中藥調(diào)理或外洗用藥期間局部冰敷,卡培他濱+塞來昔布vs 卡培他濱,維生素B6,美國一項12個門診中心198例患者的回顧性匯總分析，評估了VitB6對卡培他濱相關(guān)性HFS的預(yù)防作用。 兩組的HFS發(fā)病率無顯著差異（

11、觀察組63% vs 對照組53%）。 使用VitB6治療組的治療獲益率明顯高于對照組（觀察組65% vs 對照組12%），差異有顯著性（P＜0.001）?；仡櫺匝芯糠治觯嚎ㄅ嗨麨I治療同時配合口服大劑量VitB6（300mg/d) 可使HFS的嚴重程度有所減輕，且對療效無明顯不利影響。,維生素E,Kara等使用卡培他濱聯(lián)合多西紫杉醇方案治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌。 5例患者均出現(xiàn)2～3級HFS。 給予Vit E（300mg/d