執(zhí)業(yè)藥師考前培訓第六章藥物臨床評價與藥物不良反應

1、藥物臨床評價與藥物不良反應,,,藥物臨床評價的含義,廣義地說:非臨床評價分為: 臨床評價分為:臨床前研究 新藥臨床研究上市后藥品的質量評價 藥物上市后再評價藥物上市后再評價即我們所指的藥物臨床評價。,藥物臨床評價的含義,藥物臨床評價是指根據(jù)醫(yī)學的最新學術水平，從藥理學、藥劑學、臨床藥學、藥物流行病學、藥物經(jīng)濟

2、學及藥品管理政策等方面，對已批準上市的藥品在社會人群中的治療效果、不良反應、用藥方案、藥物穩(wěn)定性及費用等，是否符合安全、有效、經(jīng)濟、適當?shù)暮侠碛盟幵瓌t做出科學的評估。,有關概念,①上市后藥品的再審查 新藥上市后4-5年內(nèi)進行安全性和有效性的調查②上市后藥品的再評價新藥以外的全部或老藥的安全性和有效性進行再評價③非預期藥物作用 藥物在使用過程中發(fā)生的非預期的有益和無益的作用④藥物警戒 對正常用法用量下

3、出現(xiàn)的非需要的效應監(jiān)測及有關信息進行收集與科學評價的一個體系,藥物臨床評價的意義,1．解決臨床前研究的局限性　2．解決上市前臨床研究的局限性Ｐ１１４　3．擴展藥物上市后臨床應用范圍　4．促進合理用藥,造成臨床前藥理和毒理研究局限性的原因：,A 動物試驗難以觀察藥物對主觀反應的影響B(tài)人體用藥的不良反應和藥物動物毒性研究結果的相關性低C 藥物可能導致人體皮膚反應、高敏現(xiàn)象等均難以在動物毒性試驗中觀察D 臨床前研究中動

4、物數(shù)有限，很難檢測出罕見的不良反應E 人體的疾病因素可影響藥物的反應 Ｐ１１４,臨床研究的局限性,A 病例數(shù)少B研究時間短C 實驗對象年令范圍狹窄D 用藥條件嚴格控制E 研究目的單純 P115表6-2,藥師在藥物臨床評價中作用（Ｘ）,（1） 收集國內(nèi)外藥物信息，對藥物的作用、療效、不良反應等進行分析評價（2） 參與臨床藥理學研究，協(xié)助臨床醫(yī)師開展臨床評價（3） 開展血藥濃

5、度監(jiān)測，參與藥代動力學研究和生物等效性試驗（4） 負責藥物不良反應監(jiān)察、登記、報告工作（5） 檢查、監(jiān)督臨床藥品質量（6） 協(xié)助臨床醫(yī)師做好藥物療效觀察與評價，提出改進和淘汰藥物的品種（7） 進行藥物經(jīng)濟學評價和藥物利用評價,藥物臨床評價與合理用藥,合理用藥的原則：　　　　　　安全、有效、經(jīng)濟、適當藥物臨床評價：　　 　　評價藥物的 安全性、有效性

6、、經(jīng)濟性、適當性、穩(wěn)定性？,藥物臨床評價對指導合理用藥 的意義,１. 有利于合理用藥目標的實現(xiàn)２. 有利于提高合理用藥意識３.有利于促進醫(yī)療技術水平的提高４. 有利于把合理用藥擴展到更深的層次和更廣的領域５. 促進合理用藥的發(fā)展,藥物不良反應概述,藥物不良反應的定義 : 藥物不良反應是指在預防、診斷、治療疾病或調節(jié)生理功能過程中，人接受正常劑量(正常用法)的藥物時出現(xiàn)的任何有

7、傷害的和與用藥目的無關的反應。,藥物不良反應的分類,按病因學分：A型藥物不良反應:由藥物本身或其代謝物引起;具有劑量依賴性和可預測性;發(fā)生率高,危險性小,死亡率低,包括: 副作用 毒性 繼發(fā)反應 首劑效應 后遺作用.B型藥物不良反應:具有劑量不相關,與藥物固有藥理作用無關與藥物變性和人體特異體質有關,難預測,發(fā)生率低,危險性大,死亡率高,包括: 變態(tài)反應和特異體質反應.C型藥物不

8、良反應:發(fā)病機制尚不清楚,多發(fā)生在長期用藥后.,藥物不良反應的分類,按病理學分：功能性改變: 人體器官和組織功能的改變;暫時性;停藥后能恢復;無病理組織變化.器質性改變: 人體器官和組織器質的改變炎癥型---藥疹; 增生型---苯妥英的牙齦增生發(fā)育不全－四環(huán)素牙；萎縮和壞死型－皮質激素血管及血管栓塞型；三致．,藥物不良反應的程度,三級標準；　　　輕中重．重指重要器官的嚴重損害，致殘；致畸；致癌；致死以及導致住院治療或

9、延長住院時間．七級標準,藥物不良反應包括的基本概念,副作用：治療量；一過性；選擇性低；如阿托品毒性反應：可器質；可永久；劑量－反應關系三致作用：過度作用：治療作用過強；鎮(zhèn)靜藥－－嗜睡；降壓藥－－低血壓；降糖藥－－低血糖．繼發(fā)反應：二重感染；雷耶氏癥,藥物不良反應包括的基本概念,首劑效應：機體對藥物尚未適應；哌唑嗪．停藥綜合癥：機體對藥物已適應；反跳，藥物依賴性：身體依賴和精神依賴．遺傳藥理學不良反應：藥代

10、動力學缺陷；藥效動力學缺陷．藥物變態(tài)反應：分為全身反應和皮膚反應,藥物不良反應發(fā)生的原因,1、藥物方面的原因藥理作用；藥物的雜質；藥物的污染；藥物的劑量；劑型的影晌；藥物的質量問題2、機體方面的原因種族差別；性別；年齡；個體差異；病理狀態(tài)；血型；營養(yǎng)狀態(tài)　3、給藥方法的影響誤用、濫用；用藥途徑；用藥持續(xù)時間；藥物相互作用；減藥或停藥,藥物不良反應發(fā)生的原因,4、其他因素的影響(飲食和環(huán)境因素)(1)酒的酶促、酶抑

11、作用及抑制非微粒體酶系產(chǎn)生的不良反應① 酶促作用  ②酶抑作用  ③ 抑制非微粒體酶系(醇,醛脫氫酶)(2)飲茶引起的藥物不良反應(3)吸煙引起的藥物不良反應(4)飲食對藥物不良反應的影晌 P125,藥物不良反應因果關系評定依據(jù)及評定方法,因果關系評定主要依據(jù)有：時間聯(lián)系；以往是否已有對所用藥物不良反應的報道和評述；發(fā)生事件后撤藥的結果；不良反應癥狀消除,用藥后再次出現(xiàn)；是否有其他原因或

12、混雜因素存在。,藥物不良反應因果關系評定依據(jù)及評定方法,國家藥品不良反應監(jiān)測中心因果關系評定方法采用 5 級標準：Ｐ１２６Ｂ型題肯定；用藥順序合理;與已知不良反應符合;停藥反應停止;重新用藥反應再現(xiàn)很可能；用藥順序合理;與已知不良反應符合;停藥反應停止;無法用病人疾病進行解釋可能；用藥順序合理;與已知不良反應符合; 無法用病人疾病進行解釋可疑；用藥順序合理;與已知不良反應符合; 患者疾病或其它治療也可造成這樣結果不可能 。,藥

13、物不良反應監(jiān)測方法和報告系統(tǒng),藥物不良反應監(jiān)測方法(X),（1）自愿呈報系統(tǒng) （2） 集中監(jiān)測系統(tǒng) （3）記錄聯(lián)結 （4）記錄應用,藥物不良反應監(jiān)測方法(B),（1）自愿呈報系統(tǒng)這是一種自愿而有組織的報告系統(tǒng),國家或地區(qū)設有專門的藥物不良反應登記處,成 立有關藥物不良反應的專門委員會或監(jiān)測中心,委員會或監(jiān)測中心通過監(jiān)測報告單位把大 量分散的不良反應病例收集起來 , 經(jīng)加工、整理、因果關系評定后儲存,并將不良反應信 息及時反饋

14、給監(jiān)測報告單位以保障用藥安全。WHO國際藥物檢測合作中心的成員國采用的方法.優(yōu)點是監(jiān)測覆蓋面大,監(jiān)測范圍廣,時間長,簡單易行。缺點是存在資料偏差和漏報現(xiàn)象。,藥物不良反應監(jiān)測方法,（2） 集中監(jiān)測系統(tǒng)集中監(jiān)測系統(tǒng)即在一定時間、一定范圍內(nèi)根據(jù)研究目的分為病源性和藥源性監(jiān)測。我國集中監(jiān)測系統(tǒng)采用重點醫(yī)院監(jiān)測和重點藥物監(jiān)測系統(tǒng)相結合。集中監(jiān)測系統(tǒng)通過對資料的收集和整理，對藥物不良反應全貌有所了解。,藥物不良反應監(jiān)測方法(B),（3）記錄聯(lián)

15、結是指通過獨特方式把各種信息聯(lián)結起來，可能會發(fā)現(xiàn)與藥物有關的事件。優(yōu)點是監(jiān)測大量人群，有可能發(fā)現(xiàn)不常用藥物的不常見不良反應。缺點是需要依賴其他已成熟的系統(tǒng)。（4）記錄應用在一定范圍內(nèi)通過記錄使用研究藥物的每個病人的所有有關資料，以提供沒有偏性的抽樣人群，從而了解藥物不良反應在不同人群的發(fā)生情況，計算藥物不良反應發(fā)生率，尋找藥物不良反應的易發(fā)因素。,監(jiān)測報告系統(tǒng) (B)由,（1）國家藥品監(jiān)督管理局主管－負責藥物不良反應監(jiān)測報告工作

16、（2）國家藥物不良反應監(jiān)測中心－負責全國藥物不良反應監(jiān)測技術工作,監(jiān)測報告系統(tǒng) (B),（3）藥物不良反應專家咨詢委員會－由專家組成負責向有關部門提出全國藥物不良反應監(jiān)測工作規(guī)劃和建議（4）省、自治區(qū)、直轄市藥物不良反應監(jiān)測中心 －負責轄區(qū)藥物不良反應監(jiān)測工作,報告程序 （B),藥物不良反應監(jiān)測報告實行逐級定期報告制度。嚴重或罕見的藥物不良反應須隨時(最遲不超過15個工作日)報告，必要時可以越級報告。新的藥物不良反應指藥品說明

17、書或有關資料上未收集的不良反應,不良反應報告范圍,我國規(guī)定藥物不良反應的報告范圍：上市5年以內(nèi)的藥品和列為國家重點監(jiān)測的藥品，報告有可能引起的所有可疑不良反應；上市5年以上的藥品，主要報告嚴重的、罕見或新的不良反應。,報表及注意事項 P130,藥物不良反應的預防(X),1． 新藥上市前嚴格審查2． 新藥上市后的追蹤觀察3． 合理使用藥物4． 不良反應的處理原則,藥物不良反應與用藥

18、監(jiān)護,常用藥物的不良反應,抗菌藥物的不良反應 糖皮質激素的不良反應 非甾體抗炎藥（簡稱NSAID）的不良反應,抗菌藥物的不良反應,β 一內(nèi)酰胺類抗生素 氨基糖苷類、萬古霉素、紫霉素、卷曲霉素、新霉素 ( 注射用 ) 等可致聽力減退及耳聾 , 老年人及幼兒尤易發(fā)生。 喹諾酮類藥物,β 一內(nèi)酰胺類抗生素,(1) 胃腸道反應 ( 還可觀察到少數(shù)與抗生素有關的偽膜性腸炎的病例 );(2) 各種嚴重程度不等的過敏反應;

19、(3) 對血液、血細胞和血液凝集的作用, 具有甲硫四唑和甲硫二唑硫醇的頭孢菌素及青霉素會出現(xiàn)低凝血酶原性貧血及血液凝固障礙 ;(4) 腎功能受損而致血清肌酐濃度上升 , 偶爾可見短暫的間質性腎炎 ;,β 一內(nèi)酰胺類抗生素,(5) 對肝臟功能的損害; (6) 對中樞神經(jīng)系統(tǒng) , 可觀察到眩暈和頭痛的癥狀 ; (7) 其他副作用有注射部位的疼痛、燒灼感、血栓性靜脈炎 , 在用具有甲硫四唑側鏈的頭孢菌素及青霉素治

20、療時可觀察到雙硫醒 ( 戒酒硫 ) 樣作用 , 有的β 一內(nèi)酰胺類抗生素對男性生殖有一定影響。,氨基糖苷類抗生素的毒副作用有,(1) 耳毒性 , 前庭功能失調 , 孕婦注射本類藥物可致新生兒聽覺受損 , 應禁止使用。 (2) 腎毒性主要損害近曲小管 , 可出現(xiàn)蛋白尿、管型尿、繼而出現(xiàn)紅細胞尿 ; 尿量減少或增多 , 進而發(fā)生氮質血癥、腎功能減退、排鉀增多等。腎毒性的大小次序為卡那霉素 = 西索米星 > 慶大霉素 = 阿米卡星

21、> 妥布霉素 > 鏈霉素。,氨基糖苷類抗生素的毒副作用有,(3) 神經(jīng)肌肉阻滯 , 本類藥物具有類似箭毒阻滯乙酰膽堿的作用以及絡合鈣離子 , 能引起心肌抑制、呼吸衰竭等 , 可用新斯的明和鈣劑 ( 靜脈注射 ) 對抗。 (4) 其他有血象變化、肝酶升高、面部及四肢麻木、周圍神經(jīng)炎、視力模糊等?？诜绢愃幬锟梢鹬拘愿篂a、菌群失調和二重感染。也可引起過敏反應 , 包括過敏性休克、皮疹、尋麻疹、藥熱、粒細胞減少、溶

22、血性貧血等。,例：以下哪個不是β 一內(nèi)酰胺類抗生素的主要不良反應A 惡心、嘔吐、腹痛等消化道癥狀                  B 可致聽力減退及耳聾 C 各種程度的過敏反應       &

23、#160; D 肝腎功能受損      E 中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用答案: B        因為B是氨基糖苷類抗生素的主要毒副反應。,喹諾酮類藥物,目前臨床廣泛應用的喹諾酮類藥物所涉及到的不良反應系統(tǒng)有 : 消化道反應 , 中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應 , 代謝與營養(yǎng)方面 , 皮膚反應 , 血液與淋巴系統(tǒng)反應 , 泌尿生殖

24、系統(tǒng)反應。具體的不良反應有 : (1) 細菌 DNA 旋轉酶與哺乳動物拓撲異構酶結構功能相似性帶來的干擾 (DNA 誘變 ,細胞毒性 );(2) 中樞神經(jīng)毒性 ( 眩暈、困倦、失眠、頭痛、痙攣 );,喹諾酮類藥物,(3) 過敏反應 ( 藥疹、光敏反應 );(4) 肝毒性 ( 如谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶升高 );(5) 腎毒性 ( 間質性腎炎、腎功能低下者發(fā)生頻度較高 ); (6) 造血器官毒性 ( 粒細胞、血小板較少

25、); (7) 關節(jié)軟骨毒性 ( 幼齡動物 ); (8) 低血糖 ( 機制不明 ) 等。,糖皮質激素的不良反應,1. 類皮質醇增多癥長期服用可出現(xiàn)類皮質醇增多癥 ( 柯興綜合征 ) 的表現(xiàn) , 如滿月臉、向心性肥胖、皮膚紫紋、多毛、痤瘡、高血壓、高血糖、低血鉀、浮腫等。停藥后癥狀可逐漸消失。2. 類固醇性糖尿病長期大量應用可發(fā)生尿糖陽性 , 血糖升高 , 停藥后可逐漸緩解 , 如不能停藥者 , 應給與胰島素治療。,

26、糖皮質激素的不良反應,3. 骨質疏松和肌萎縮長期大量應用可促進蛋白質分解 , 形成負氮平衡 , 出現(xiàn)肌肉萎縮。骨質形成障礙、骨質脫鈣等可致骨質疏松 , 嚴重者可發(fā)生骨缺血壞死或病理性骨折。4. 并發(fā)或加重感染長期應用糖皮質激素可使機體防御機能降低 , 誘發(fā)感染或使體內(nèi)潛在病灶擴散 , 還可使原來靜止的結核病灶因擴散而惡化。,糖皮質激素的不良反應,5. 誘發(fā)和加重潰瘍病6. 誘發(fā)精神癥狀可用苯巴比妥鈉等對抗。7. 眼并發(fā)

27、癥可致眼壓升高 , 尤其在有遺傳傾向、高度近視或糖尿病患者 , 則可發(fā)生不可逆的青光眼或失明。長期應用糖皮質激素也可導致白內(nèi)障。角膜潰瘍。,糖皮質激素的不良反應,8. 可致胎兒先天性畸形發(fā)生心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的異常。氫化潑尼松可能損害胎盤功能 , 導致流產(chǎn)或死胎。9. 醫(yī)源性腎上腺皮質機能不全為避免醫(yī)源性腎上腺皮質機能不全的發(fā)生 , 應盡量減少每日維持量 , 停藥前應緩慢減量 , 并可給予促皮質素每周 1~2 次 , 每次 1

28、2.5 單位肌注。,糖皮質激素的不良反應,10. 停用后綜合征一旦發(fā)生可再使用激素 , 緩解癥狀后逐漸減量。11. 反跳現(xiàn)象此時可恢復皮質激素的原劑量或加用非甾體抗炎藥物 , 待癥狀緩解后再緩慢減量。,非甾體抗炎藥（簡稱NSAID）的不良反應,1. 胃腸道損害是 NSAID 最常見的不良反應。如潰瘍出血。2. 腎損害其中腎功能不全的發(fā)生率僅次于氨基糖苷類抗生素 。引起腎損害的危險因素有 : 大劑量長期使用 NSAID 或

29、復方 NSAID, 年老伴心、腎、肝等并發(fā)癥、使用利尿劑者。,非甾體抗炎藥（簡稱NSAID）的不良反應,3. 肝損害大多數(shù) NSAID 均可導致肝損害 , 如長期大劑量使用對乙酰氨基酚可致嚴重肝損害 , 尤以肝壞死多見 ; 大劑量使用保泰松可致肝損害 , 產(chǎn)生黃疸、肝炎 ; 特異質病人使用水楊 酸類可致肝損害。,非甾體抗炎藥（簡稱NSAID）的不良反應,4. 其他不良反應多數(shù) NSAID 可抑制血小板聚集 , 使出血時間延

30、長。阿司匹林、氨基比林、對氨基水楊酸可致粒細胞減少 ; 阿司匹林、氨基比林、美洛昔康、非那西丁等可引起蕁麻疹、瘙癢、剝脫性皮炎等皮膚損害 ; 多數(shù) NSAID 可引起頭痛、頭暈、耳鳴、視神經(jīng)炎等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病 ; 布洛芬、舒林酸偶可致無菌性腦膜炎。,藥源性疾病的概念,藥源性疾病（DID）又稱藥物性疾病，簡稱“藥物病”，指藥物用于預防、診斷、治療疾病過程中，因藥物本身的作用、藥物相互作用以及藥物的使用引起機體組織或器官發(fā)生功能性或器質性

31、損害而出現(xiàn)各種臨床的異常癥狀。,藥源性疾病的分類（Ｂ）,與劑量相關的藥源性疾??；如抗凝藥引起的出血。與劑量不相關的藥源性疾病。 β 一內(nèi)酰胺類抗生素引起的各種嚴重程度不等的過敏反應。,誘發(fā)藥源性疾病的因素 （Ｘ）,患者因素：P136　年齡；性別；遺傳；高敏性；疾病 藥物因素：P138　藥物本身的作用：藥物相互作用；　藥物制劑；藥物的使用,藥源性疾病診斷的方法 （Ｘ）,追溯用藥史；確定用藥時間以及劑量與臨床癥狀發(fā)生的關系；詢

32、問既往用藥史、藥物過敏史和家族史；排除藥物以外的因素；進行必要的實驗室檢查和相關的試驗；進行流行病學調研 。,加強排泄，延緩吸收：　　如：磺胺和甘露醇的腎損害及時拮抗，消除癥狀：　　如：貝美格－巴比妥；魚精蛋白－肝素過敏反應，積極處理： 青霉素過敏---腎上腺素；其它—抗組胺藥器官受損，對癥治療： 與其他病因引起的治療方法相同,藥源性疾病的治療（Ｘ）,及時停藥，去除病因；加強排泄，延緩吸收；

33、及時拮抗，消除癥狀；過敏反應，積極處理；器官受損，對癥治療 。,藥源性猝死（B）,小兒使用氯丙嗪---中樞過度抑制猝死；維腦路通，穿心蓮，板藍根，清開靈，柴胡，復方丹參，；低右，碘，細胞色素C,大量VitC加ATP－－過敏性休克螺內(nèi)酯+氯化鉀易致心律失常藥－－如抗心律失常藥（Ｐ１４３）,藥源性中毒致死 （B）,心血管造影劑誤入脊髓致死；輸注磺胺嘧啶鈉造成結晶,出現(xiàn)血栓致死；產(chǎn)婦肌注硫酸鎂致死；普萘洛爾致哮喘病人窒