肺癌骨轉(zhuǎn)移治療

1、肺癌骨轉(zhuǎn)移治療進(jìn)展,南京八一醫(yī)院全軍腫瘤中心 秦叔逵,2006-8-7,1. Ferlay J, et al. IARC Globocon 2000.2. Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001;27:165-176.3. Coleman RE. Cancer. 1997;80:1588-1594.4. Zekri J et al. Int J Oncol.

2、2001;19:379-382.,,,5-year world prevalence,thousands1,Incidence of bone metastasesin cancers2,Median survival, Months2-4,,Myeloma,144,70 - 95,6 - 54,Renal,480,20 - 25,12,Melanoma,533,14 - 45,6,Bladder,1,000,40,6 - 9

3、,Thyroid,475,60,48,Lung,1,394,30 - 40,6 - 7,Breast,3,860,65 - 75,19 - 25,Prostate,1,555,65 - 75,12 - 53,,,More lytic,,More blastic,惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率,骨細(xì)胞生理學(xué),破骨細(xì)胞前體,,破骨細(xì)胞,活化,增殖,,,,,溶解的骨鹽,消化的有機(jī)質(zhì),H+,蛋白水解酶,成骨細(xì)胞,,占據(jù)吸收空洞,,合成,骨基質(zhì),鈣鹽沉積

4、的骨,,鈣鹽沉積,溶 骨,成 骨,,,,動(dòng)態(tài)平衡,,RANK—RANKL,OPG,H+,,,肺癌骨轉(zhuǎn)移機(jī)理——種子、土壤 、惡性循環(huán),,+,+,,肺癌骨轉(zhuǎn)移機(jī)理,不同病理類型肺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率,鱗癌 48％－70％ 腺癌 66％－70％小細(xì)胞肺癌 40％,肺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷手段,曹來(lái)濱，中華放射學(xué)雜志，1997，31：547－551Kato，Anticancer Res. 2005 25

5、(6C):4439-4444.,肺癌骨轉(zhuǎn)移常見(jiàn)癥狀,劇烈骨痛病理性骨折脊髓壓迫活動(dòng)嚴(yán)重受限高鈣血癥,骨轉(zhuǎn)移治療的評(píng)價(jià)指標(biāo),skeletal-related events (SREs,骨相關(guān)事件)的定義：因疼痛或防止病理性骨折、脊髓壓迫而進(jìn)行放射治療 病理性骨折脊髓壓迫骨骼手術(shù)治療高鈣血癥,肺癌骨轉(zhuǎn)移SREs的發(fā)生比例(%),Primary disease (length of follow up )

6、 Breast Myeloma Prostate Lung/OthersEvents (24 months) (21months) (24months) (21months)Total SREs 68 51*4948Radiation to bone 43

7、 343334Fractures 52 372522Hypercalcemiaof malignancy 13 914Surgery to bone 11 4?45Spinal cordco

8、mpression 3 2?84,,*Excluding hypercalcemia? 9-month data,,,,雙膦酸鹽的基本結(jié)構(gòu)及分類,第一代雙膦酸鹽類:R2側(cè)鏈為直鏈烴第二代雙膦酸鹽類:R2側(cè)鏈中含氨基第三代雙膦酸鹽類:R2側(cè)鏈的氨基甲基化 或?yàn)楹s環(huán),雙 膦 酸 鹽 分 類,Ibandronate、Zoledron

9、ic 抑制 GTP結(jié)合蛋白 轉(zhuǎn)錄后的修飾,Clodronate 細(xì)胞內(nèi) 代謝形成 ATP 類似物 累積,含氨基,不含氨基,,,,,,,,,,,,破骨細(xì)胞活性降低,Relative inhibitory

10、potency in vivo, hypercalcemic rat,,,,,,,,,10,0,10,1,10,2,10,3,10,4,10,5,10,6,,,,,,10,0,10,1,10,2,10,3,,,,,,,,,,,,Zoledronic acid(16700),Risedronate,Ibandronate(857),Alendronate,Olpadronate,Pamidronate(20),Neridronate,Cl

11、odronate(1),Etidronate,Relative inhibitory potencyin vitro, bone cultures,,,Green JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751.,雙膦酸鹽類作用強(qiáng)度比較,雙膦酸鹽體內(nèi)分布,雙膦酸鹽的作用機(jī)理,抑制破骨細(xì)胞活性破骨細(xì)胞吞噬雙膦酸鹽后引起細(xì)胞構(gòu)架破壞,影響其功能及活動(dòng)能力誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡抑制破骨細(xì)胞的成熟分化

12、促進(jìn)成骨細(xì)胞合成及分泌OPG，封閉RANKL的作用與骨基質(zhì)特異性結(jié)合,阻止破骨細(xì)胞與骨質(zhì)接觸,雙膦酸鹽的作用機(jī)理,干擾體液因子的釋放抑制TGF-?、 IL-6等因子的產(chǎn)生及釋放,打破骨轉(zhuǎn)移惡性循環(huán)直接或間接抗腫瘤誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制其增殖、粘附、入侵抑制腫瘤血管生成與細(xì)胞毒藥物、抗雌激素藥物有協(xié)同效應(yīng),雙膦酸鹽對(duì)肺癌骨轉(zhuǎn)移的作用,緩解疼痛預(yù)防和減少SRE的發(fā)生延緩SRE發(fā)生改善生活質(zhì)量,控制肺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛,控制肺癌

13、骨轉(zhuǎn)移疼痛的方法,系統(tǒng)抗腫瘤治療雙膦酸鹽類止痛藥物放療（內(nèi)照射、外照射）外科手術(shù)其他,骨痛,組胺 緩激肽P物質(zhì)前列腺素類K+ ETTNF？神經(jīng)生長(zhǎng)因子H+,ASIC,,肺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛發(fā)生機(jī)制,雙膦酸鹽類控制骨轉(zhuǎn)移性疼痛的機(jī)制,干擾體液因子釋放，減少體液因子對(duì)骨基質(zhì)內(nèi)神經(jīng)纖維的刺激和敏化抑制破骨細(xì)胞活性，減少溶骨和成骨性破壞，防止骨小梁的塌陷，減少其對(duì)神經(jīng)纖維的牽拉減少骨骼系統(tǒng)結(jié)構(gòu)破壞，避免對(duì)骨膜的牽

14、拉甚至撕脫以及骨膜下血腫的形成,口服雙膦酸鹽控制骨轉(zhuǎn)移疼痛——clodronate,66例非小細(xì)胞肺癌、胃腸道癌等隨機(jī)分配接受clodronate 1600mg/d×1年，或安慰劑×1年50例患者可以評(píng)價(jià)。3個(gè)月后評(píng)價(jià)KPS評(píng)分：均有下降，安慰劑組下降明顯；疼痛評(píng)分：安慰劑組增加，而治療組減少。但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。止痛劑兩組均需增加，但安慰劑組增加明顯高于治療組 (p = 0.042).,Piga A,

15、J Exp Clin Cancer Res. 1998 Jun;17(2):213-7.,口服雙膦酸鹽控制骨轉(zhuǎn)移疼痛——Ibandronate,564 隨機(jī)分配口服ibandronate50mg/日(287例),或安慰劑（277例）至96周疼痛評(píng)分 (a 5-point scale from 0=none to 4=intolerable),止痛劑 (7-point scale)QOL（EORTC QLQ-C30).,,,口服I

16、bandronate減少止痛劑增加,P=0.019,口服Ibandronate減少Q(mào)OL評(píng)分的下降,P=0.032,靜脈注射雙膦酸鹽緩解骨轉(zhuǎn)移疼痛——Pamidronate,2 1.5 1.0 0.5 0 -0.5 -1.0 -1.5 -2.0,,,,,,,,,,,,,,,,,3 6 9 12 Final Val

17、ue Months,終評(píng)pain score＜base line： 44%vs32% P=0.03,,,Pamidronate n=185 Placebo n=195,,Gabriel.et al. New England Jourual of Medcine 1996,335, 1785-1791,,,,,,,,,,,,,,,,,,Pamidr

18、onate 90mg/月共12月,靜脈注射雙膦酸鹽緩解骨轉(zhuǎn)移疼痛——Ibandronate,靜脈注射Ibandronate長(zhǎng)期維持止痛效果,P＝0.0005（6mg）,Body，Ann Oncol 2003;14:1399–1405,Ibandronate 與 pamidronate 止痛療效比較,15例肺癌和乳腺癌患者ibandronate 6mg/4w × 6mpamidronate 90mg/4w × 6

19、m疼痛緩解: ibandronate較pamidronate 明顯 （ 0-1級(jí) vs 3-4級(jí) ）活動(dòng)能力改善：ibandronate較Pmidronate佳 (8-10級(jí)vs6-8級(jí))生活質(zhì)量改善：ibandronate 較Pmidronate明顯

20、 （8-10級(jí)vs 6-9級(jí)）,,靜脈滴注雙膦酸鹽緩解骨轉(zhuǎn)移疼痛——Zoledronic,49％為NSCLC,Rosen LS,J Clin Oncol 21:3150-3157.,靜脈滴注Zoledronic緩解骨轉(zhuǎn)移疼痛,基線疼痛評(píng)分分別為3.6分（zol），3.4分（placebo）第9個(gè)月時(shí)zoledronic組及安慰劑組疼痛評(píng)分開(kāi)始輕度上升，止痛劑用量也逐漸增加，同時(shí)生活質(zhì)量評(píng)

21、分下降。但兩組之間無(wú)明顯差異。,靜脈滴注雙膦酸鹽緩解骨轉(zhuǎn)移疼痛——Zoledronic,實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移609例，既往未使用過(guò)雙膦酸鹽Zoledronic 4 mg/3-4w，最多12次評(píng)價(jià)指標(biāo)：VAS（100 mm） 止痛藥消耗量24w后分析,ASCO Annal Metting， 2004，Abstract No: 8140,靜脈滴注Zoledronic緩解骨轉(zhuǎn)移疼痛,P＜0.0001,P＜0.

22、0001,負(fù)荷劑量Ibandronate改善肺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛,療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：良好-疼痛減輕90%以上較好-疼痛減輕50%-90%, 滿意-疼痛減輕25- 50% 無(wú)效-疼痛減輕小于 25%.,9例骨轉(zhuǎn)移患者（肺癌等）接受治療,第2天：疼痛控制滿意9/9第3天：疼痛控制較好為6/9第4天：良好－4/9，好-4/9 滿意-1/94周后：良好－6/9，好-2/9 滿

23、意-1/9所有患者均表達(dá)出愿意進(jìn)行同樣治療的強(qiáng)烈愿望,負(fù)荷劑量Ibandronate快速控制阿片類耐藥的轉(zhuǎn)移性骨痛,12 例女性, 6例男性 (乳腺癌、肺癌等)接受相當(dāng)于嗎啡400mg/日止痛劑治療仍有中重度疼痛給予強(qiáng)化劑量Ibandronate治療：4mg/日 靜脈注射，連續(xù)4天 (總劑量16mg)第0, 7, 21和42日 (或死亡)進(jìn)行療效（VAS評(píng)分）評(píng)估,Mancini I, JCO， 2004; 22:3587-3

24、592.:,負(fù)荷劑量Ibandronate快速控制阿片類耐藥的骨轉(zhuǎn)移性疼痛,,Mancini I, JCO， 2004; 22:3587-3592,P ＝ .05 P ＝ .001 P ＝ .0001.,控制和減少骨相關(guān)事件,靜脈滴注Zoledronic減少骨相關(guān)事件,49％為NSCLC,Rosen LS,J Clin Oncol 21:3150-3157.,靜脈滴注Z

25、oledronic減少骨相關(guān)事件,靜脈滴注Zoledronic減少骨相關(guān)事件,,Ibandronate減少骨相關(guān)事件,Ibandronate iv 6mg/3-4w,96周，154例,,,Ibandronate po 50mg/日,96周，287例,安慰劑,96周，158例,安慰劑,96周，277例,Ibandronate減少骨相關(guān)事件,靜脈注射（次/人年） 口服（次/人年）

26、 6mg 安慰劑 P 值 50mg 安慰劑 P 值SMPR 1.19 1.48 0.004 0.95 1.18 0.004 脊柱骨折 0.71 0.82 0.023 0.58 0.63 0.093 非脊柱骨折

27、 0.72 0.81 0.396 0.60 0.61 0.246 需放療 0.91 1.09 0.011 0.73 0.98 0.001需手術(shù) 0.56 0.62 0.075 0.47 0.53 0.037,,,,,,B

28、ody JJ,Br J Cancer 2004;90:1133–1137.Body JJ,Ann Oncol 2004;15:180,,,雙膦酸鹽減少SREs發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)——薈萃分析,非脊柱骨折危險(xiǎn)減少35%脊柱骨折危險(xiǎn)減少31% 放療需要減少33%高鈣血癥風(fēng)險(xiǎn)減少46%骨轉(zhuǎn)移部位的手術(shù)需要無(wú)明顯減少脊髓壓迫風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯減少,Ross,et al.2003;327;469 BMJ,雙膦酸鹽治療時(shí)間與SREs發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)—薈萃分析

29、,治療時(shí)間 （月） 研究數(shù) 病例數(shù) OR P value Radiotherapy 6-11 4 1903 0.60 0.0001 12-24 10 2690 0.54 0.00

30、1Non-vertebral fractures 6-11 4 1903 0.75 0.179 12-17 4 1430 0.68 0.031Orthopaedic surgery 6-11

31、 3 1526 0.92 0.866 12-17 3 1396 0.61 0.054 18-24 3 2753 0.52 0.067

32、 ≥24 2 753 0.49 0.013Hypercalcaemia 6-11 5 1916 0.42 0.003 ≥24 2 7

33、53 0.42 0.0001,,,,Ross,et al.2003;327;469 BMJ,雙膦酸鹽使用途徑與療效的關(guān)系——薈萃分析,靜脈滴注 口服 n OR P n OR P脊柱骨折 2543 0.69 0.009

34、 695 0.68 0.032非脊柱骨折 2947 0.78 0.018 729 0.59 0.024混合骨折 2543 0.64 0.0001 632 0.93 0.89放療 2947 0.66 0.0001 193 0.39 0.228整形手術(shù) 2570

35、 0.70 0.086 — — —高鈣血癥 2930 0.40 0.003 1064 0.78 0.263,,,,,,Ross,et al.2003;327;469 BMJ,不同雙膦酸鹽對(duì)SREs的作用,靜脈滴注雙膦酸鹽：帕米膦酸鈉：除脊髓壓迫外，對(duì)所有SRE均有顯著療效唑來(lái)膦酸：與帕米膦酸鈉結(jié)果相似，但由于觀察時(shí)間短，外科手術(shù)需要的減少尚未顯示出

36、統(tǒng)計(jì)學(xué)意義依班膦酸鈉：在脊柱骨折、放療需要上均顯示出明顯療效口服雙膦酸鹽：氯膦酸鈉的對(duì)照研究較少，僅顯示減少骨折的益處；口服依班磷酸鈉顯示出較好控制和延緩SRE的作用,雙膦酸鹽的副作用,,雙膦酸鹽的副作用,發(fā)熱(10%-41%)：含氮雙膦酸鹽特有肌肉、骨關(guān)節(jié)酸痛（10%）發(fā)熱部位硬結(jié)、發(fā)紅及疼痛(18%)低鈣血癥(5%-17%)：與作用強(qiáng)度有關(guān)胃腸道反應(yīng)(口服25%)：與作用強(qiáng)度有關(guān)腎功能受損（?）：含氮雙膦酸鹽多見(jiàn)頜骨

37、壞死 （6.8-7.4%）：含氮雙膦酸鹽多見(jiàn),口服雙膦酸鹽的消化道副作用,治療 腹瀉 惡心 嘔吐 食道炎 時(shí)間 （％） （％） （％） （％）placebo 3y 8 23 10 － Clo

38、dronate 3y 15 22 11 － placebo 1.4 0.7 Ibandronate 4y 3.5 2.1,,,,＊：腹瀉與安慰劑相比有顯著差異,,雙膦酸鹽相關(guān)性腎功能損害,雙膦酸鹽

39、 n 腎功下降(%) 腎損害事件 HR ＜ 6m ＞18m （次/人年）MMZoledronic 122 21.7 53.8 1.83 2.6 Pamidronate 90 22.9 50.

40、0 0.78 未用 213 17.0 33.7Breast cancerZoledronic 312 15.8 42 0.93 1.4 Pamidronate 166 15.6 40

41、 0.81未用 2862 7.3 16.9,,,,2006 ASCO Annual Meeting,564/17515,,雙膦酸鹽相關(guān)性腎功能損害,84例多發(fā)性骨髓瘤患者69例接受zoledronic治療，40例接受Ibandronate治療（25例接受兩種藥物）Zol組患者基礎(chǔ)腎功能好于Ibandronate組,2006 ASCO Annual Meeting,

42、17501,雙膦酸鹽相關(guān)性腎功能損害,P＝0.002,P＝0.002,2006 ASCO Annual Meeting,17501,,,雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨壞死,雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨壞死,Zole 7 86 4.5-123 6-60Pami 1 32 4.9-85 6-70Iban

43、 0 2 4.5-105 7-20Pami+Zole 6 60 5-21 9-106Zole+Iban 1 3 9.4-123 15-45Pami+ Iban 6 2 16-51

44、 12-20Chlon+Zole 0 1 N/A N/AResi+Zole 0 1 N/A N/A,Meletios A，Haematologica 2006; 91:968-971,頜骨壞死 用藥時(shí)間 用藥次數(shù)

45、 Yes No （月） （次）,,,,,雙膦酸鹽使用時(shí)間和種類與ONJ發(fā)生的關(guān)系,Meletios A，Haematologica 2006; 91:968-971,雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨壞死,雙膦酸鹽相關(guān)性O(shè)NJ的發(fā)生與以下因素有關(guān)：1、雙膦酸鹽使用時(shí)間與次數(shù)2、雙膦酸鹽的種類、給藥途徑3、口腔手術(shù)及感染4、個(gè)人生活習(xí)慣（口腔衛(wèi)生狀況、吸煙）,,手術(shù),,化療,化療、放療,放療,