腎臟損傷監(jiān)測相關(guān)指標

1、特定蛋白臨床應(yīng)用 ---腎臟損傷篇,,腎臟結(jié)構(gòu)與功能腎臟疾病與早期診斷尿微量蛋白系列與腎臟相關(guān)的其它指標急性腎損傷標志物類風濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)指標,內(nèi) 容,腎臟結(jié)構(gòu)與功能,腎臟結(jié)構(gòu),腎臟是由數(shù)百萬個腎單位組成,維持體液平衡及體內(nèi)酸堿平衡內(nèi)分泌功能,腎臟功能,生成尿液、排泄代謝產(chǎn)物,腎小球濾過作用血液→原尿（180L）腎小管重吸收及分泌、排泄作用原尿→尿（1.8L）,腎臟功能,濾過作用---腎小球

2、三層濾過膜篩孔形成的分子篩屏障帶負電荷的氨基多糖等形成的負電荷屏障濾過動力---有效濾過壓=腎小球毛細血管壓-（血漿膠體滲透壓+囊內(nèi)壓）,腎臟功能,重吸收、分泌排泄作用---腎小管經(jīng)腎小球濾出的少量小分子蛋白、水、部分無機鹽、全部的葡萄糖，在腎小管重吸收。腎臟分泌排泄H離子、NH3、K離子，并通過氫鈉交換和鉀鈉交換，保留了鈉離子。正常機體產(chǎn)生的肌酐和對氨基馬尿酸等，既從腎小球濾過，又能由腎小管排泄；外源性的某些物質(zhì)如青霉素、酚

3、紅等也是通過近端小管的排泄，排到小管腔，再排出體外。,腎臟功能,腎臟疾病與早期診斷,目前, 腎臟病已成為危害全世界人民健康的主要疾病，全球有100萬以上中末期腎病患者,而且腎病患者的數(shù)量還在以每年10%的速度增長。中國的腎病患者約占全球的1/10。而且隨著高血壓、糖尿病等疾病的發(fā)病率的上升，所導致的腎病患者也日益增多。2008年我國透析人數(shù)將近100萬，到2011年透析人數(shù)將達到114萬人，2011年,全球透析人數(shù)為215.8萬人,

4、同比增長6.4%。慢性腎臟病的防治正面臨嚴峻挑戰(zhàn)！,腎臟病的危害,腎臟病與早期診斷,腎臟病的早期診斷,腎臟具備強大的代償功能，早期腎病往往沒有癥狀和體征，在客觀上易于掩蓋早期腎損傷，很多患者就診時已經(jīng)到達終末期腎病，失去治療機會。腎損傷的早期發(fā)現(xiàn)對預后又有十分重要的意義，因而，早期診斷對于延長患者生命、提高生存質(zhì)量至關(guān)重要。經(jīng)過對大量的腎臟損傷的病理研究，我們發(fā)現(xiàn)：尿液中微量蛋白的產(chǎn)生是整個腎臟損傷病程中最早出現(xiàn)的病理變化。,腎

5、臟病與早期診斷,,蛋白尿常規(guī)檢測與尿微量蛋白檢測,,腎臟病與早期診斷,以糖尿病腎病(Diabetic Nephropathy，DN)為例,DN在早期往往還可逆轉(zhuǎn)，一旦出現(xiàn)大量蛋白尿則很易發(fā)展為腎功能不全,腎臟病與早期診斷,尿微量蛋白系列,尿微量蛋白系列的聯(lián)合檢測被認為是腎損害早期的最早最敏感指標！什么是尿微量蛋白？有研究表明，在腎損害早期，腎小球濾過功能和(或)腎小管重吸收功能可能很早就表現(xiàn)異常，導致尿液蛋白濃度升高。但此時尿常規(guī)

6、蛋白測定常為陰性，這種蛋白尿的濃度已超過正常生理范圍，但尚未被常規(guī)方法檢出，被稱為“尿微量蛋白”常規(guī)方法檢測---尿蛋白定性試驗：正常情況下，尿中微量蛋白質(zhì)總含量僅為ug至mg水平。只有當尿微量蛋白超過150mg/L，常規(guī)尿試紙檢測中的尿蛋白定性試驗才是陽性。,尿微量蛋白,尿微量蛋白系列,腎臟病與早期診斷,尿微量蛋白形成機制,理論上講，血漿蛋白均可在病理條件下出現(xiàn)于尿液中，但與腎臟結(jié)構(gòu)和功能受損較為密切的微量尿蛋白系列約有20多種。由

7、于腎單位受損部位不同，臨床最常用的，最具標志性的尿微量蛋白系列有以下五種：,尿微量蛋白系列,尿微量白蛋白(MA）,尿微量蛋白系列,MA的臨床意義,糖尿病誘發(fā)MA的原因有三個: 腎小球的損傷；血液動力學的改變; 以及代謝紊亂導致的基底膜負電荷屏障減弱。有研究資料表明，在糖尿病病人中尿MA排出率較高者，糖尿病腎病的發(fā)病率和死亡率均明顯高于尿MA排出率較低者。根據(jù)尿MA測定值不同，對糖尿病病人應(yīng)采取不同的措施，尿白蛋白排出率>20ug

8、/min者，表明已發(fā)生了糖尿病腎病，應(yīng)進行干預治療，在12～20ug/min者，每隔3個月重測一次，<12ug/min者應(yīng)每年復查1次，及早發(fā)現(xiàn)腎病性損害，及時治療。在用隨意尿標本檢測MA時，可以與尿肌酐聯(lián)合，排除尿液濃縮/稀釋的影響。,尿微量蛋白系列,尿轉(zhuǎn)鐵蛋白(TRU),尿微量蛋白系列,TRU的臨床意義,糖尿病患者尿蛋白蛋白排泄已被公認為早期腎損傷的指標。研究報道：尿轉(zhuǎn)鐵蛋白排泄增加可能更敏感地反映一部分糖尿病患者早期血管并

9、發(fā)癥。對82例無明顯血管并發(fā)癥的NIDDM（非胰島素依賴型糖尿?。┗颊哌M行24h尿白蛋白（MA）和24h轉(zhuǎn)鐵蛋白（TRU）排泄測定。 1. NIDDM患者TRU與正常對照組比較：正常對照組24hTRU為（0.45±0.39）mg，82位 NIDDM患者24hTRU為（17.2±37.5）  mg，兩者相比較，后者顯著增高（P<0.01）。 2.  NIDDM患者TRU與MA的陽性率比

10、較：得出59例MA陰性的NIDDM中，23例TRU增高，占39%。 結(jié)果顯示：TRU排泄增加可敏感地反映糖尿病患者早期腎損傷，甚至其改變早于MA。,尿微量蛋白系列,尿IgG (IgU),尿微量蛋白系列,IgU的臨床意義,IgU作為原發(fā)性膜腎病的預后指標。在成年人中，膜腎病是導致腎病終合癥最常見的因素，所以它和表面抗原，SLE，惡性瘤，藥物的負面影響等列入潛在性疾病。大約有3/4的病人會出現(xiàn)蛋白尿，其中又有一半人最終導致腎功能障礙，

11、很難治愈。因此一些研究者者通過腎臟的血液動力學和測定尿液中不同蛋白的方法，分析各種參數(shù)，想尋找腎功能惡化的指標，研究發(fā)現(xiàn)尿IgG的排泄量是最有價值的參數(shù)。當尿排泄量〉250mg/d，腎功能開始逐步惡化，所以可作為預后指標，說明預后不良。,尿微量蛋白系列,定義：測定IgG清除率與轉(zhuǎn)鐵蛋白TRU清除率的比值意義：SPI反映濾過膜的通透性，與其病理組織學有關(guān)，如果SPI高則預后差,尿蛋白選擇性指數(shù)(Selective Proteinuri

12、a Index，SPI),尿微量蛋白系列,α1-微球蛋白(A1M),尿微量蛋白系列,A1M的臨床意義,作為低分子量的蛋白質(zhì)，A1M在腎小管損傷時的低分子量蛋白尿及混合性蛋白尿時在尿中的排出量有明顯增加，因而尿液A1M排泄量測定對腎功能損傷均有早期診斷意義。A1M的產(chǎn)生量恒定，尿中A1M的排出量較少受腎外因素影響，被認為是較特異的腎功能損傷診斷試驗。健康人及疾病時尿中A1M在各種PH的穩(wěn)定性均優(yōu)于β2MG，這使尿液A1M濃度測定的精度大

13、為提高，為臨床提供了一個較好的腎功能實驗。A1M在尿液中的含量明顯高于β2M，最新的研究結(jié)果提示，尿A1M指標的檢測優(yōu)于尿β2M指標的檢測，受到越來越廣泛的使用。,尿微量蛋白系列,尿特定蛋白檢測與臨床診斷,尿微量蛋白系列,β2-微球蛋白,β2-微球蛋白是分子量為11800的低分子蛋白，在血液、尿液、腦脊液中含量甚微。血及尿中的β2-微球蛋白對腎功能障礙及各種惡性腫瘤的診斷，治療效果及預后的判斷都是一個有效的指標。同a1-微球同為腎

14、小管吸收障礙的指標。,尿微量蛋白系列,視黃醇結(jié)合蛋白是血液中維生素的轉(zhuǎn)運蛋白，由肝臟合成、廣泛分布于血液、腦脊液、尿液及其他體液中。因其為低分子量蛋白，可自由通過腎小球濾過膜。參考范圍：男：36～56mg/L(36.0～56.0μg/ml) 女：26.7～57.9mg/L(26.7～57.9μg/ml)臨床意義降低：維生素A缺乏癥、低蛋白血癥、吸收不良綜合征、肝疾病(除外營養(yǎng)過剩性脂肪肝)、阻塞性黃疸、甲狀腺

15、功能亢進癥、感染癥、外傷等。升高：腎功能不全、營養(yǎng)過剩性脂肪肝。當腎臟濾過功能降低時，腎小球濾過率和腎血流量降低而使血視黃醇結(jié)合蛋白儲積而顯示濃度升高。因其不易受飲食等因素的影響，其穩(wěn)定性與靈敏度優(yōu)于肌酐等傳統(tǒng)標志物，可作為評價腎小球濾過功能的指標。,尿微量蛋白系列,血視黃醇結(jié)合蛋白,尿視黃醇結(jié)合蛋白,尿微量蛋白系列,測定尿視黃醇結(jié)合蛋白能早期發(fā)現(xiàn)腎小管的功能損害，并能靈敏反映腎近曲小管的損害程度。尿視黃醇結(jié)合蛋白在PH和穩(wěn)定的條

16、件下，其穩(wěn)定性優(yōu)于β2-微球蛋白。,尿微量蛋白系列,由于尿微量蛋白系列的組成在臨床不同個體及疾病所處的不同階段變化較大，聯(lián)合檢測尿微量蛋白系列，有助于：早期診斷腎臟損害確定是腎小球、腎小管或混合性蛋白尿有助于盡早確定治療方案及評價療效，評估預后,尿特定蛋白檢測與臨床診斷,與腎臟損傷的其它相關(guān)指標,臨床常見的腎臟疾病：急性腎小球腎炎腎病綜合征糖尿病腎病腎小管性酸中毒急、慢性腎衰竭與尿毒癥全身性疾病的腎臟損害：①內(nèi)分泌的

17、代謝紊亂，以糖尿病和淀粉樣變性病為主；②自身免疫性有關(guān)的疾病如紅斑狼瘡性腎炎；合并腎臟病變的類風濕關(guān)節(jié)炎③腎循環(huán)障礙的腎靜脈血栓癥、腎梗死；④遺傳性疾患如多囊性腎病、Alport癥候群；⑤血液疾患如多發(fā)性骨髓瘤等。,與腎臟損傷的其它相關(guān)指標,急性腎小球腎炎：因感染后免疫反應(yīng)所致急性彌散性腎小球炎性改變，以鏈球菌感染最常見。,與腎臟損傷的其它相關(guān)指標,與腎臟損傷的其它相關(guān)指標,實驗室檢查： ASO 1-2周升高，3-

18、5周達到高峰，隨病情好轉(zhuǎn)而下降,實驗室檢查：補體C3、C4：急性早期明顯下降，可降至正常50％以下，其后逐漸恢復，6—8周時恢復正常，可能是鏈球菌外毒素直接經(jīng)替代途徑激活補體產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，并且消耗補體。此種動態(tài)變化在鏈球菌感染后急性腎炎表現(xiàn)典型，可視為急性腎炎病情活動的指標。IgG、IgA、、IgE：明顯升高,與腎臟損傷的其它相關(guān)指標,,,,,,,原發(fā)性腎病綜合癥（NS）：由于腎小球毛細血管壁濾過膜電荷選擇性發(fā)生障礙而引起的一組臨

19、床癥候群。NS不是一獨立的疾病，而是許多疾病過程中損傷了腎小球毛細血管濾過膜的通透性而產(chǎn)生的一組癥候。凡能引起腎小球毛細血管濾過膜損傷的各種疾病，均可發(fā)生NS。 以原發(fā)性的的IgA型腎小球腎炎（IgAN）為例，該病占原發(fā)性腎小球疾病的30%-40%，且資料顯示，近年有逐步上升的趨勢，成為終末期腎臟疾病的常見病因之一。相關(guān)實驗室檢查：IgA、C3目前很多實驗研究證明：IgAN的發(fā)病機制不僅和血清IgA的異構(gòu)體有關(guān)，也與血清IgA的水

20、平有關(guān)。既往研究顯示9-%-70%的IgAN患者血清IgA明顯升高,與腎臟損傷的其它相關(guān)指標,與腎臟損傷的其它相關(guān)指標,對發(fā)生腎病綜合征的相關(guān)實驗室指標IgA，IgM，IgG，C3，C4的研究：IgG明顯降低IgM增高IgE明顯增高,與腎臟損傷的其它相關(guān)指標,,,,,,,與腎臟損傷的其它相關(guān)指標,急性腎小球腎炎和腎病綜合征在臨床表現(xiàn)上均可出現(xiàn)蛋白尿，水腫等，尤其在水腫早期難以區(qū)分。我們可通過聯(lián)合監(jiān)測IgA，IgM，IgG，C3，C

21、4，為臨床早期診斷提供鑒別幫助。,,,,,除免疫復合物對腎臟造成損傷外，近年來發(fā)現(xiàn)補體系統(tǒng)對腎臟也形成一定的損傷：例如C3型的腎炎。,與腎臟損傷的其它相關(guān)指標,由上述可見：雖然目前診斷原發(fā)性的腎小球病變還是以免疫病理檢查為金標準，但是當適應(yīng)癥尚不充分或者有腎活檢禁忌癥的情況下，使用非創(chuàng)傷或創(chuàng)傷性非常小的進行輔助診斷正在逐步的被重視中并起到參考作用。,與腎臟損傷的其它相關(guān)指標,除糖尿病腎病，高血壓腎病，原發(fā)性的腎臟疾病之外，全身性疾病的腎

22、臟損害也在受到關(guān)注，以合并腎臟病變的類風濕關(guān)節(jié)為例：,與腎臟損傷的其它相關(guān)指標,,,,,,,,,,,尿微量蛋白系列,多數(shù)疾病都會累及腎臟并以不可逆的腎損傷為疾病終點，腎臟損傷的早期診斷與治療任重而道遠。以尿微量蛋白為標志物的腎臟損傷早期監(jiān)測尤為重要。,,對慢性疾?。ㄈ纾禾悄虿?，高血壓）早期腎臟損傷的監(jiān)測，設(shè)立每年三月份第二個星期四為世界腎臟日，今年已為第八個世界腎臟日，早期腎損傷監(jiān)測已是全球關(guān)注的疾病。,尿微量蛋白系列,急性腎損傷標志

23、物,急性腎損傷標志物,中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白(NGAL)結(jié)合在中性粒細胞明膠酶上的25KD管狀多肽發(fā)現(xiàn)于中性粒細胞，正常腎、結(jié)腸、肺上皮細胞低峰度表達缺血性腎損傷早期表達水平上調(diào)最高的基因，蛋白水平也明顯上調(diào)與含鐵細胞共同參與含鐵物質(zhì)的轉(zhuǎn)運，促進腎臟損傷后細胞增殖，抑制凋亡生長因子樣的腎臟保護作用,急性腎損傷標志物,尿液NGAL可有效區(qū)分AKI與腎前性氮質(zhì)血癥及CKD，以130 g/g creatinine為cuto

24、ff值，敏感性為90%，特異性99.5%，AUC=0.95,Nickolas et al, Annals of Internal Medicine 2008;148:810-19,尿液NGAL鑒別AKI與其它疾病,血液NGAL預測AKI判斷預后,急性腎損傷標志物,以2h 血液NGAL水平>100ng/ml預測AKI，敏感性100%，特異性75%，AUC0.96，與肌酐變化、AKI持續(xù)時間、住院時間及死亡率高度相關(guān),Crit Car

25、e 2007 Dec 10;11(6):R127,,急性腎損傷標志物,與類風濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)的檢測指標,與類風濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)的檢測指標,類風濕因子 (Rheumatoid Factor, RF),C反應(yīng)蛋白 (C-Reactive Protein, CRP),抗鏈球菌溶血素O (Antistreptolysin O, ASO),抗脫氧核糖核酸酶B (Antideoxyribonuclease B, DNB),,類風濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoi