腎臟損傷監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)

1、特定蛋白臨床應(yīng)用 ---腎臟損傷篇,,腎臟結(jié)構(gòu)與功能腎臟疾病與早期診斷尿微量蛋白系列與腎臟相關(guān)的其它指標(biāo)急性腎損傷標(biāo)志物類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)指標(biāo),內(nèi) 容,腎臟結(jié)構(gòu)與功能,腎臟結(jié)構(gòu),腎臟是由數(shù)百萬(wàn)個(gè)腎單位組成,維持體液平衡及體內(nèi)酸堿平衡內(nèi)分泌功能,腎臟功能,生成尿液、排泄代謝產(chǎn)物,腎小球?yàn)V過(guò)作用血液→原尿（180L）腎小管重吸收及分泌、排泄作用原尿→尿（1.8L）,腎臟功能,濾過(guò)作用---腎小球

2、三層濾過(guò)膜篩孔形成的分子篩屏障帶負(fù)電荷的氨基多糖等形成的負(fù)電荷屏障濾過(guò)動(dòng)力---有效濾過(guò)壓=腎小球毛細(xì)血管壓-（血漿膠體滲透壓+囊內(nèi)壓）,腎臟功能,重吸收、分泌排泄作用---腎小管經(jīng)腎小球?yàn)V出的少量小分子蛋白、水、部分無(wú)機(jī)鹽、全部的葡萄糖，在腎小管重吸收。腎臟分泌排泄H離子、NH3、K離子，并通過(guò)氫鈉交換和鉀鈉交換，保留了鈉離子。正常機(jī)體產(chǎn)生的肌酐和對(duì)氨基馬尿酸等，既從腎小球?yàn)V過(guò)，又能由腎小管排泄；外源性的某些物質(zhì)如青霉素、酚

3、紅等也是通過(guò)近端小管的排泄，排到小管腔，再排出體外。,腎臟功能,腎臟疾病與早期診斷,目前, 腎臟病已成為危害全世界人民健康的主要疾病，全球有100萬(wàn)以上中末期腎病患者,而且腎病患者的數(shù)量還在以每年10%的速度增長(zhǎng)。中國(guó)的腎病患者約占全球的1/10。而且隨著高血壓、糖尿病等疾病的發(fā)病率的上升，所導(dǎo)致的腎病患者也日益增多。2008年我國(guó)透析人數(shù)將近100萬(wàn)，到2011年透析人數(shù)將達(dá)到114萬(wàn)人，2011年,全球透析人數(shù)為215.8萬(wàn)人,

4、同比增長(zhǎng)6.4%。慢性腎臟病的防治正面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)！,腎臟病的危害,腎臟病與早期診斷,腎臟病的早期診斷,腎臟具備強(qiáng)大的代償功能，早期腎病往往沒(méi)有癥狀和體征，在客觀上易于掩蓋早期腎損傷，很多患者就診時(shí)已經(jīng)到達(dá)終末期腎病，失去治療機(jī)會(huì)。腎損傷的早期發(fā)現(xiàn)對(duì)預(yù)后又有十分重要的意義，因而，早期診斷對(duì)于延長(zhǎng)患者生命、提高生存質(zhì)量至關(guān)重要。經(jīng)過(guò)對(duì)大量的腎臟損傷的病理研究，我們發(fā)現(xiàn)：尿液中微量蛋白的產(chǎn)生是整個(gè)腎臟損傷病程中最早出現(xiàn)的病理變化。,腎

5、臟病與早期診斷,,蛋白尿常規(guī)檢測(cè)與尿微量蛋白檢測(cè),,腎臟病與早期診斷,以糖尿病腎病(Diabetic Nephropathy，DN)為例,DN在早期往往還可逆轉(zhuǎn)，一旦出現(xiàn)大量蛋白尿則很易發(fā)展為腎功能不全,腎臟病與早期診斷,尿微量蛋白系列,尿微量蛋白系列的聯(lián)合檢測(cè)被認(rèn)為是腎損害早期的最早最敏感指標(biāo)！什么是尿微量蛋白？有研究表明，在腎損害早期，腎小球?yàn)V過(guò)功能和(或)腎小管重吸收功能可能很早就表現(xiàn)異常，導(dǎo)致尿液蛋白濃度升高。但此時(shí)尿常規(guī)

6、蛋白測(cè)定常為陰性，這種蛋白尿的濃度已超過(guò)正常生理范圍，但尚未被常規(guī)方法檢出，被稱為“尿微量蛋白”常規(guī)方法檢測(cè)---尿蛋白定性試驗(yàn)：正常情況下，尿中微量蛋白質(zhì)總含量?jī)H為ug至mg水平。只有當(dāng)尿微量蛋白超過(guò)150mg/L，常規(guī)尿試紙檢測(cè)中的尿蛋白定性試驗(yàn)才是陽(yáng)性。,尿微量蛋白,尿微量蛋白系列,腎臟病與早期診斷,尿微量蛋白形成機(jī)制,理論上講，血漿蛋白均可在病理?xiàng)l件下出現(xiàn)于尿液中，但與腎臟結(jié)構(gòu)和功能受損較為密切的微量尿蛋白系列約有20多種。由

7、于腎單位受損部位不同，臨床最常用的，最具標(biāo)志性的尿微量蛋白系列有以下五種：,尿微量蛋白系列,尿微量白蛋白(MA）,尿微量蛋白系列,MA的臨床意義,糖尿病誘發(fā)MA的原因有三個(gè): 腎小球的損傷；血液動(dòng)力學(xué)的改變; 以及代謝紊亂導(dǎo)致的基底膜負(fù)電荷屏障減弱。有研究資料表明，在糖尿病病人中尿MA排出率較高者，糖尿病腎病的發(fā)病率和死亡率均明顯高于尿MA排出率較低者。根據(jù)尿MA測(cè)定值不同，對(duì)糖尿病病人應(yīng)采取不同的措施，尿白蛋白排出率>20ug

8、/min者，表明已發(fā)生了糖尿病腎病，應(yīng)進(jìn)行干預(yù)治療，在12～20ug/min者，每隔3個(gè)月重測(cè)一次，<12ug/min者應(yīng)每年復(fù)查1次，及早發(fā)現(xiàn)腎病性損害，及時(shí)治療。在用隨意尿標(biāo)本檢測(cè)MA時(shí)，可以與尿肌酐聯(lián)合，排除尿液濃縮/稀釋的影響。,尿微量蛋白系列,尿轉(zhuǎn)鐵蛋白(TRU),尿微量蛋白系列,TRU的臨床意義,糖尿病患者尿蛋白蛋白排泄已被公認(rèn)為早期腎損傷的指標(biāo)。研究報(bào)道：尿轉(zhuǎn)鐵蛋白排泄增加可能更敏感地反映一部分糖尿病患者早期血管并

9、發(fā)癥。對(duì)82例無(wú)明顯血管并發(fā)癥的NIDDM（非胰島素依賴型糖尿?。┗颊哌M(jìn)行24h尿白蛋白（MA）和24h轉(zhuǎn)鐵蛋白（TRU）排泄測(cè)定。 1. NIDDM患者TRU與正常對(duì)照組比較：正常對(duì)照組24hTRU為（0.45±0.39）mg，82位 NIDDM患者24hTRU為（17.2±37.5）  mg，兩者相比較，后者顯著增高（P<0.01）。 2.  NIDDM患者TRU與MA的陽(yáng)性率比

10、較：得出59例MA陰性的NIDDM中，23例TRU增高，占39%。 結(jié)果顯示：TRU排泄增加可敏感地反映糖尿病患者早期腎損傷，甚至其改變?cè)缬贛A。,尿微量蛋白系列,尿IgG (IgU),尿微量蛋白系列,IgU的臨床意義,IgU作為原發(fā)性膜腎病的預(yù)后指標(biāo)。在成年人中，膜腎病是導(dǎo)致腎病終合癥最常見(jiàn)的因素，所以它和表面抗原，SLE，惡性瘤，藥物的負(fù)面影響等列入潛在性疾病。大約有3/4的病人會(huì)出現(xiàn)蛋白尿，其中又有一半人最終導(dǎo)致腎功能障礙，

11、很難治愈。因此一些研究者者通過(guò)腎臟的血液動(dòng)力學(xué)和測(cè)定尿液中不同蛋白的方法，分析各種參數(shù)，想尋找腎功能惡化的指標(biāo)，研究發(fā)現(xiàn)尿IgG的排泄量是最有價(jià)值的參數(shù)。當(dāng)尿排泄量〉250mg/d，腎功能開(kāi)始逐步惡化，所以可作為預(yù)后指標(biāo)，說(shuō)明預(yù)后不良。,尿微量蛋白系列,定義：測(cè)定IgG清除率與轉(zhuǎn)鐵蛋白TRU清除率的比值意義：SPI反映濾過(guò)膜的通透性，與其病理組織學(xué)有關(guān)，如果SPI高則預(yù)后差,尿蛋白選擇性指數(shù)(Selective Proteinuri

12、a Index，SPI),尿微量蛋白系列,α1-微球蛋白(A1M),尿微量蛋白系列,A1M的臨床意義,作為低分子量的蛋白質(zhì)，A1M在腎小管損傷時(shí)的低分子量蛋白尿及混合性蛋白尿時(shí)在尿中的排出量有明顯增加，因而尿液A1M排泄量測(cè)定對(duì)腎功能損傷均有早期診斷意義。A1M的產(chǎn)生量恒定，尿中A1M的排出量較少受腎外因素影響，被認(rèn)為是較特異的腎功能損傷診斷試驗(yàn)。健康人及疾病時(shí)尿中A1M在各種PH的穩(wěn)定性均優(yōu)于β2MG，這使尿液A1M濃度測(cè)定的精度大

13、為提高，為臨床提供了一個(gè)較好的腎功能實(shí)驗(yàn)。A1M在尿液中的含量明顯高于β2M，最新的研究結(jié)果提示，尿A1M指標(biāo)的檢測(cè)優(yōu)于尿β2M指標(biāo)的檢測(cè)，受到越來(lái)越廣泛的使用。,尿微量蛋白系列,尿特定蛋白檢測(cè)與臨床診斷,尿微量蛋白系列,β2-微球蛋白,β2-微球蛋白是分子量為11800的低分子蛋白，在血液、尿液、腦脊液中含量甚微。血及尿中的β2-微球蛋白對(duì)腎功能障礙及各種惡性腫瘤的診斷，治療效果及預(yù)后的判斷都是一個(gè)有效的指標(biāo)。同a1-微球同為腎

14、小管吸收障礙的指標(biāo)。,尿微量蛋白系列,視黃醇結(jié)合蛋白是血液中維生素的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，由肝臟合成、廣泛分布于血液、腦脊液、尿液及其他體液中。因其為低分子量蛋白，可自由通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)膜。參考范圍：男：36～56mg/L(36.0～56.0μg/ml) 女：26.7～57.9mg/L(26.7～57.9μg/ml)臨床意義降低：維生素A缺乏癥、低蛋白血癥、吸收不良綜合征、肝疾病(除外營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩性脂肪肝)、阻塞性黃疸、甲狀腺

15、功能亢進(jìn)癥、感染癥、外傷等。升高：腎功能不全、營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩性脂肪肝。當(dāng)腎臟濾過(guò)功能降低時(shí)，腎小球?yàn)V過(guò)率和腎血流量降低而使血視黃醇結(jié)合蛋白儲(chǔ)積而顯示濃度升高。因其不易受飲食等因素的影響，其穩(wěn)定性與靈敏度優(yōu)于肌酐等傳統(tǒng)標(biāo)志物，可作為評(píng)價(jià)腎小球?yàn)V過(guò)功能的指標(biāo)。,尿微量蛋白系列,血視黃醇結(jié)合蛋白,尿視黃醇結(jié)合蛋白,尿微量蛋白系列,測(cè)定尿視黃醇結(jié)合蛋白能早期發(fā)現(xiàn)腎小管的功能損害，并能靈敏反映腎近曲小管的損害程度。尿視黃醇結(jié)合蛋白在PH和穩(wěn)定的條

16、件下，其穩(wěn)定性優(yōu)于β2-微球蛋白。,尿微量蛋白系列,由于尿微量蛋白系列的組成在臨床不同個(gè)體及疾病所處的不同階段變化較大，聯(lián)合檢測(cè)尿微量蛋白系列，有助于：早期診斷腎臟損害確定是腎小球、腎小管或混合性蛋白尿有助于盡早確定治療方案及評(píng)價(jià)療效，評(píng)估預(yù)后,尿特定蛋白檢測(cè)與臨床診斷,與腎臟損傷的其它相關(guān)指標(biāo),臨床常見(jiàn)的腎臟疾病：急性腎小球腎炎腎病綜合征糖尿病腎病腎小管性酸中毒急、慢性腎衰竭與尿毒癥全身性疾病的腎臟損害：①內(nèi)分泌的

17、代謝紊亂，以糖尿病和淀粉樣變性病為主；②自身免疫性有關(guān)的疾病如紅斑狼瘡性腎炎；合并腎臟病變的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎③腎循環(huán)障礙的腎靜脈血栓癥、腎梗死；④遺傳性疾患如多囊性腎病、Alport癥候群；⑤血液疾患如多發(fā)性骨髓瘤等。,與腎臟損傷的其它相關(guān)指標(biāo),急性腎小球腎炎：因感染后免疫反應(yīng)所致急性彌散性腎小球炎性改變，以鏈球菌感染最常見(jiàn)。,與腎臟損傷的其它相關(guān)指標(biāo),與腎臟損傷的其它相關(guān)指標(biāo),實(shí)驗(yàn)室檢查： ASO 1-2周升高，3-

18、5周達(dá)到高峰，隨病情好轉(zhuǎn)而下降,實(shí)驗(yàn)室檢查：補(bǔ)體C3、C4：急性早期明顯下降，可降至正常50％以下，其后逐漸恢復(fù)，6—8周時(shí)恢復(fù)正常，可能是鏈球菌外毒素直接經(jīng)替代途徑激活補(bǔ)體產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，并且消耗補(bǔ)體。此種動(dòng)態(tài)變化在鏈球菌感染后急性腎炎表現(xiàn)典型，可視為急性腎炎病情活動(dòng)的指標(biāo)。IgG、IgA、、IgE：明顯升高,與腎臟損傷的其它相關(guān)指標(biāo),,,,,,,原發(fā)性腎病綜合癥（NS）：由于腎小球毛細(xì)血管壁濾過(guò)膜電荷選擇性發(fā)生障礙而引起的一組臨

19、床癥候群。NS不是一獨(dú)立的疾病，而是許多疾病過(guò)程中損傷了腎小球毛細(xì)血管濾過(guò)膜的通透性而產(chǎn)生的一組癥候。凡能引起腎小球毛細(xì)血管濾過(guò)膜損傷的各種疾病，均可發(fā)生NS。 以原發(fā)性的的IgA型腎小球腎炎（IgAN）為例，該病占原發(fā)性腎小球疾病的30%-40%，且資料顯示，近年有逐步上升的趨勢(shì)，成為終末期腎臟疾病的常見(jiàn)病因之一。相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查：IgA、C3目前很多實(shí)驗(yàn)研究證明：IgAN的發(fā)病機(jī)制不僅和血清IgA的異構(gòu)體有關(guān)，也與血清IgA的水

20、平有關(guān)。既往研究顯示9-%-70%的IgAN患者血清IgA明顯升高,與腎臟損傷的其它相關(guān)指標(biāo),與腎臟損傷的其它相關(guān)指標(biāo),對(duì)發(fā)生腎病綜合征的相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)IgA，IgM，IgG，C3，C4的研究：IgG明顯降低IgM增高IgE明顯增高,與腎臟損傷的其它相關(guān)指標(biāo),,,,,,,與腎臟損傷的其它相關(guān)指標(biāo),急性腎小球腎炎和腎病綜合征在臨床表現(xiàn)上均可出現(xiàn)蛋白尿，水腫等，尤其在水腫早期難以區(qū)分。我們可通過(guò)聯(lián)合監(jiān)測(cè)IgA，IgM，IgG，C3，C

21、4，為臨床早期診斷提供鑒別幫助。,,,,,除免疫復(fù)合物對(duì)腎臟造成損傷外，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體系統(tǒng)對(duì)腎臟也形成一定的損傷：例如C3型的腎炎。,與腎臟損傷的其它相關(guān)指標(biāo),由上述可見(jiàn)：雖然目前診斷原發(fā)性的腎小球病變還是以免疫病理檢查為金標(biāo)準(zhǔn)，但是當(dāng)適應(yīng)癥尚不充分或者有腎活檢禁忌癥的情況下，使用非創(chuàng)傷或創(chuàng)傷性非常小的進(jìn)行輔助診斷正在逐步的被重視中并起到參考作用。,與腎臟損傷的其它相關(guān)指標(biāo),除糖尿病腎病，高血壓腎病，原發(fā)性的腎臟疾病之外，全身性疾病的腎

22、臟損害也在受到關(guān)注，以合并腎臟病變的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)為例：,與腎臟損傷的其它相關(guān)指標(biāo),,,,,,,,,,,尿微量蛋白系列,多數(shù)疾病都會(huì)累及腎臟并以不可逆的腎損傷為疾病終點(diǎn)，腎臟損傷的早期診斷與治療任重而道遠(yuǎn)。以尿微量蛋白為標(biāo)志物的腎臟損傷早期監(jiān)測(cè)尤為重要。,,對(duì)慢性疾?。ㄈ纾禾悄虿。哐獕海┰缙谀I臟損傷的監(jiān)測(cè)，設(shè)立每年三月份第二個(gè)星期四為世界腎臟日，今年已為第八個(gè)世界腎臟日，早期腎損傷監(jiān)測(cè)已是全球關(guān)注的疾病。,尿微量蛋白系列,急性腎損傷標(biāo)志

23、物,急性腎損傷標(biāo)志物,中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)結(jié)合在中性粒細(xì)胞明膠酶上的25KD管狀多肽發(fā)現(xiàn)于中性粒細(xì)胞，正常腎、結(jié)腸、肺上皮細(xì)胞低峰度表達(dá)缺血性腎損傷早期表達(dá)水平上調(diào)最高的基因，蛋白水平也明顯上調(diào)與含鐵細(xì)胞共同參與含鐵物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)腎臟損傷后細(xì)胞增殖，抑制凋亡生長(zhǎng)因子樣的腎臟保護(hù)作用,急性腎損傷標(biāo)志物,尿液NGAL可有效區(qū)分AKI與腎前性氮質(zhì)血癥及CKD，以130 g/g creatinine為cuto

24、ff值，敏感性為90%，特異性99.5%，AUC=0.95,Nickolas et al, Annals of Internal Medicine 2008;148:810-19,尿液NGAL鑒別AKI與其它疾病,血液NGAL預(yù)測(cè)AKI判斷預(yù)后,急性腎損傷標(biāo)志物,以2h 血液NGAL水平>100ng/ml預(yù)測(cè)AKI，敏感性100%，特異性75%，AUC0.96，與肌酐變化、AKI持續(xù)時(shí)間、住院時(shí)間及死亡率高度相關(guān),Crit Car

25、e 2007 Dec 10;11(6):R127,,急性腎損傷標(biāo)志物,與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)的檢測(cè)指標(biāo),與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)的檢測(cè)指標(biāo),類風(fēng)濕因子 (Rheumatoid Factor, RF),C反應(yīng)蛋白 (C-Reactive Protein, CRP),抗鏈球菌溶血素O (Antistreptolysin O, ASO),抗脫氧核糖核酸酶B (Antideoxyribonuclease B, DNB),,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoi