腦梗死抗凝治療解讀

1、血栓/栓塞是腦梗塞的主要原因,動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成機(jī)制,,,溶栓,,抗凝治療的歷史,,O R A L A G E N T S,,1930,1940,1950,1960,1970,1980,1990,2000,2005,AC = anticoagulant; DTI = direct thrombin inhibitor; LMWH = low-molecular-weight

2、 heparin.,肝素,低分子肝素,戊聚糖鈉,華法林,直接凝血酶抑制劑,AHA急性缺血性卒中的早期治療指南2013版,腦梗塞急性期治療策略（指南推薦）,r-tPA靜脈溶栓,預(yù)防復(fù)發(fā)抗血小板防止并發(fā)癥康復(fù),可能的藥物治療:動(dòng)（靜）脈溶栓/取栓他汀類藥物,3-4.5小時(shí),4.5-24小時(shí),24-48小時(shí),,,風(fēng)險(xiǎn)與獲益的權(quán)衡——腦梗死急性期不推薦抗凝治療,2013AHA指南-急性期抗凝治療,1. 阿加曲班或其他凝血酶抑制劑治療急

3、性缺血性卒中的有用性尚不明確（Ⅱb類，B級(jí)）這些藥物應(yīng)當(dāng)在臨床試驗(yàn)中使用（新建議）2. 緊急抗凝用于缺血性卒中同側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄患者的有用性尚不明確（Ⅱb類，B級(jí)）。（新建議）3. 治療急性缺血性卒中患者，不建議將緊急抗凝用于預(yù)防早期復(fù)發(fā)性卒中、阻止神經(jīng)癥狀惡化或改善結(jié)局（Ⅲ 類，A級(jí)）。如果進(jìn)一步的數(shù)據(jù)表明極早期靜脈內(nèi)給予抗凝劑治療繼發(fā)于大動(dòng)脈血栓形成或心源性栓塞的梗塞患者有效，這一建議還會(huì)改變。如果患者適合靜脈溶栓，不應(yīng)該用緊

4、急抗凝代替靜脈溶栓（Ⅲ類，A級(jí)）。（與以前的指南相同）4. 不建議將緊急抗凝用于中度到重度卒中的患者，因?yàn)樗黾訃?yán)重顱內(nèi)出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)（Ⅲ類，A級(jí)）。（與以前的指南相同）5. 不建議在靜脈rtPA 后24 h內(nèi)開(kāi)始抗凝治療（Ⅲ類，B級(jí)）。（與以前的指南相同）,FISS研究—亞裔急性腦梗塞抗凝治療,研究機(jī)構(gòu)：在覆蓋二百萬(wàn)人口的四間香港醫(yī)院開(kāi)展研究對(duì)象：20個(gè)月內(nèi)篩選308例患者(年齡<80歲，發(fā)病<48小時(shí))研究方法

5、：隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲的觀察結(jié)論：治療急性缺血性中風(fēng)患者，速碧林0.4ml，每天二次是安全和有效的。每5個(gè)病人中有1個(gè)病人可以避免死亡或生活依賴,NEJM，1995; 333, 1588-1593,急性期抗凝治療臨床試驗(yàn),在歐洲進(jìn)行的FISS-bis研究顯示，LMWH與安慰劑相比較，未發(fā)現(xiàn)減少死亡和生活依賴,FISS-tris研究—亞裔急性腦梗塞抗凝治療,研究對(duì)象：353例重度顱內(nèi)大動(dòng)脈狹窄/ 閉塞腦梗塞（那屈肝素鈣組180例，阿

6、司匹林組173例） 年齡<80歲，發(fā)病<48小時(shí))研究方法：隨機(jī)、對(duì)照、雙盲的觀察 低分子量肝素和阿司匹林治療10天,繼以口服阿司 匹林治療結(jié)果顯示: --6個(gè)月時(shí)低分子量肝素組預(yù)后良好(巴氏指數(shù)≥85分)的比例高于阿司匹林組(73%對(duì)69%)--改良Rankin量表評(píng)分為0~1分的比例亦高于阿司匹林組(OR=1.55)--而兩組梗死后出血

7、轉(zhuǎn)換的危險(xiǎn)相似,Lancet Neurol 2007;6:407-413,急性期抗凝治療臨床試驗(yàn),低分子量肝素在腦血管疾病中應(yīng)用的專家共識(shí)2005,1、臨床上對(duì)房顫、頻繁發(fā)作TIA，或椎-基底動(dòng)脈TIA患者可考慮選用抗凝治療。2、 低分子肝素并非適用于所有急性缺血性卒中患者。3、對(duì)于合并顱內(nèi)血管狹窄的急性卒中患者，低分子肝素治療有效。4、 如果患者因房顫、夾層動(dòng)脈瘤等，擬長(zhǎng)期應(yīng)用華法林，治療卒中時(shí)可以考慮應(yīng)用低分子肝素。,2010

8、中國(guó)急性缺血性卒中指南推薦,(1)對(duì)大多數(shù)急性缺血性腦卒中患者，不推薦無(wú)選擇地早期進(jìn)行抗凝治療(Ⅰ級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)) 。(2)關(guān)于少數(shù)特殊患者的抗凝治療，可在謹(jǐn)慎評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)、效益比后慎重選擇(Ⅳ級(jí)推薦，D級(jí)證據(jù)) 。(3)特殊情況下溶栓后還需抗凝治療的患者，應(yīng)在 24h后使用抗凝劑(Ⅰ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)) 。,非瓣膜病房顫腦栓塞的抗栓治療,房顫心房?jī)?nèi)血流緩慢，與靜脈內(nèi)血栓類型相同，因此房顫血栓栓塞的預(yù)防應(yīng)該以抗凝藥物為適宜房顫并

9、栓塞性腦卒中抗凝治療的目的： ①防止血栓蔓延 ②防止心臟新的栓子生成房顫并栓塞性腦卒中急性期4.5h以內(nèi)靜脈溶栓,2012心房顫動(dòng)抗凝治療中國(guó)專家共識(shí),心源性卒中后的最初2周內(nèi)卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)最高，然而在卒中急性期進(jìn)行抗凝治療將會(huì)增加顱內(nèi)出血或梗死后出血的風(fēng)險(xiǎn)不推薦為發(fā)病2周以內(nèi)的缺血性卒中患者進(jìn)行抗栓治療發(fā)病2周以后若無(wú)禁忌證應(yīng)開(kāi)始抗栓治療，其治療原則與一般房顫患者相同,房顫所致卒中顯著增加致殘率,Lin et al.

10、 stroke 1996,卒中后（月）,卒中后嚴(yán)重殘疾發(fā)生率（%）,顯著增加卒中復(fù)發(fā)的危險(xiǎn),最新房顫處理指南,2012 ESC心房顫動(dòng)指南2012 美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì) ACCP 92012 英國(guó) NICE心房顫動(dòng)指南2012 加拿大心房顫動(dòng)指南2012 心房顫動(dòng)導(dǎo)管和外科消融專家共識(shí)2012 心房顫動(dòng)抗凝治療中國(guó)專家共識(shí),,,,,卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 抗凝策略和選擇 不同抗凝藥物評(píng)價(jià) 抗凝藥物的監(jiān)測(cè) 特殊患者的抗

11、凝治療,房顫患者卒中風(fēng)險(xiǎn)分層方法– CHADS2評(píng)分,,腦卒中發(fā)生率 (% /年),n=120,n=463,n=523,n=337,n=220,n=65,n=5,CHADS2 得分,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1.9,2.8,4,5.9,8.5,12.5,18.2,0,5,10,15,20,0,1,2,3,4,5,6,引自2011年8月歐洲心臟病大會(huì)房顫領(lǐng)域REGISTRY的結(jié)果發(fā)布,,CHADS2 ≥2者給予口服抗凝藥

12、,既往有房顫病史的患者，CHADS2 ≥2者給予OAC,*P ≤0.005 vs. 北美,,*,*,*,*,*,10%,房顫患者卒中預(yù)防策略,在常規(guī)監(jiān)測(cè)INR的情況下，中高危房顫患者長(zhǎng)期使用華法林的療效已經(jīng)經(jīng)過(guò)多個(gè)臨床試驗(yàn)證實(shí)，要優(yōu)于安慰劑，阿司匹林，阿司匹林+氯吡格雷。,,華法林抗凝效果和地位受到認(rèn)同 ---與安慰劑相比，使卒中的相對(duì)危險(xiǎn)下降64％,1. Hart et al. Ann Intern Med 2007;146;85

13、7-867.,*對(duì)照組的患者允許使用安慰劑,N＝2900 對(duì)所有卒中： 相對(duì)危險(xiǎn)下降64％ 對(duì)缺血性卒中 相對(duì)危險(xiǎn)下降67％,AFASAK I, 1989(2); 1990(3),SPAF I,1991(5),BAATAF,1990(4),CAFA,1991(6),SPINAF,1992(7),EAFT,1993(8),全部試驗(yàn) [N=6],研究，年（參考文獻(xiàn)）,相對(duì)危險(xiǎn)降低(95% CI),劑量調(diào)整的華法林對(duì)比安

14、慰劑或無(wú)治療,華法林抗凝效果和地位受到認(rèn)同---華法林優(yōu)于抗血小板治療,N=11,748卒中相對(duì)危險(xiǎn)下降 37%在進(jìn)行薈萃分析的11項(xiàng)試驗(yàn)中，有8項(xiàng)與阿司匹林進(jìn)行對(duì)比，3項(xiàng)與其他抗血小板治療進(jìn)行對(duì)比,1. Hart et al. Ann Intern Med 2007;146;857-867.,AFASAK I, 1989(2); 1990(3),AFASAK Ⅱ,1998(14),Chinese ATAFS,2006(30)

15、,EAFT,1993(8),阿司匹林試驗(yàn)(n=8)*,ACTIVE W,2006(28),全部抗血小板試驗(yàn) [N=11],研究，年（參考文獻(xiàn)）,相對(duì)危險(xiǎn)降低(95% CI),劑量調(diào)整的華法林對(duì)比抗血小板藥物,SPAF Ⅱ,1994(10),年齡≤75歲,年齡>75歲,NASPEAF,2004(25),PATAF,1999(16),SIFA,1997(12),華法林的使用方法,劑量初始給藥從低劑量（如1.5mg/d或3.0m

16、g/d ）開(kāi)始，如初始劑量治療INR不達(dá)標(biāo)時(shí)，一般可按照0.5mg/d-1.0mg/d的幅度逐漸遞增并連續(xù)（每3~5天）檢測(cè)INR，直至達(dá)到目標(biāo)值特殊人群*應(yīng)從更低劑量開(kāi)始用藥INR監(jiān)測(cè)目標(biāo)INR 值：2-3 （老年患者與一般 成年人采取相同的INR目標(biāo)值）,* 如老年人、心力衰竭、肝臟疾病、近期曾進(jìn)行手術(shù)治療、或正在服用可增強(qiáng)華法林作用的藥物者,華法林的使用方法,INR監(jiān)測(cè)頻度治療初期, INR檢測(cè) 1次/3-5日當(dāng)INR

17、達(dá)到目標(biāo)值、華法林劑量相對(duì)固定后，每4周檢測(cè)一次即可。穩(wěn)定的患者最長(zhǎng)可3個(gè)月檢測(cè)一次。如患者在接受華法林治療過(guò)程中應(yīng)用了可能影響華法林作用的藥物或發(fā)生其它疾患，則應(yīng)增加檢測(cè)頻度，并視情況對(duì)華法林劑量做出調(diào)整。,影響INR的因素,,,,,,,,,注：一些食物：西柚、芒果、大蒜、生姜、洋蔥、海帶、花菜、甘藍(lán)、胡蘿卜；參類、銀杏等可對(duì)華法林的抗凝作用產(chǎn)生明顯影響,卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 抗凝策略和選擇 不同抗凝藥物評(píng)價(jià) 抗凝藥物

18、的監(jiān)測(cè) 特殊患者的抗凝治療,房顫患者出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的標(biāo)準(zhǔn),1. Pisters R, et al. Chest 2010;138:1093–1100.2. Gage BF, et al. Am Heart J 2006;151:713–719.3. Fang MC, et al. J Am Coll Cardiol 2011;58:395–401.,1,2,3,HAS-BLED(高血壓，腎臟/肝臟功能異常，卒中，具有出血病史或傾向，

19、INR易變，老年，共用藥物/酒精)1,ATRIA(心房顫動(dòng)的抗凝治療與危險(xiǎn)因素)3,HEMORR2HAGES(肝臟或腎臟疾病，酒精濫用，惡性腫瘤，年長(zhǎng)如年齡超過(guò)75歲)，血小板計(jì)數(shù)或功能降低，具有再出血風(fēng)險(xiǎn)的高血壓(未控制)，貧血，遺傳因素，跌倒風(fēng)險(xiǎn)過(guò)高，以及卒中2,應(yīng)用口服抗凝藥物時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估HAS-BLED評(píng)分系統(tǒng),評(píng)分為0~2分者屬于出血低風(fēng)險(xiǎn)患者，評(píng)分≥3分時(shí)提示患者出血風(fēng)險(xiǎn)增高。不應(yīng)將HAS-BLED評(píng)分增高視為抗凝治療

20、禁忌證 當(dāng)評(píng)分增高時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎地進(jìn)行獲益風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，制定適應(yīng)的抗凝措施。華法林的初始劑量應(yīng)更低，并加強(qiáng)監(jiān)測(cè),說(shuō)明：“高血壓”系指收縮壓>160 mm Hg；“腎功能異常”系指長(zhǎng)期透析或腎移植或血清肌酐≥200μmol/L者；“肝功能異?！敝嘎愿尾。ɡ绺斡不┗蚓哂懈喂δ苊黠@受損的生化證據(jù)（膽紅素高于正常上限的2倍，谷草轉(zhuǎn)氨酶/谷丙轉(zhuǎn)氨酶/堿性磷酸酶高于正常上限的3倍等）；“藥物”是指同時(shí)應(yīng)用抗血小板藥物、非甾體類抗炎藥物、皮質(zhì)

21、激素等增強(qiáng)華法林作用的藥物。,,,,,HAS-BLED得到所有更新指南的推薦,和ATRIA評(píng)分相比，具有更強(qiáng)的預(yù)測(cè)性； 和其他評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)相比，HAS-BLED評(píng)分包括 可以進(jìn)行積極管理以降低出血風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素 和出血以及大出血/顱內(nèi)出血事件具有 更強(qiáng)的臨床相關(guān)性 其有效性在多項(xiàng)獨(dú)立的隊(duì)列研究中得到證實(shí),ROLDAN V,et al. CHEST 2012Apostolakis S,et al.J Am Coll Car

22、diol 2012,正確使用HAS-BLED評(píng)分,評(píng)分為0~2分者屬于出血低風(fēng)險(xiǎn)患者，評(píng)分≥3分時(shí)提示患者出血風(fēng)險(xiǎn)增高HAS-BLED 用來(lái)確定出血風(fēng)險(xiǎn)，增加改善風(fēng)險(xiǎn)因素的意識(shí)(例如：血壓、不穩(wěn)定的INR和伴隨藥物)不應(yīng)將HAS-BLED評(píng)分增高視為抗凝治療禁忌證當(dāng)評(píng)分增高時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎地進(jìn)行獲益風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，制定適應(yīng)的抗凝措施在使用新型抗凝藥時(shí)，若HAS-BLED評(píng)分≥3分，應(yīng)使用低劑量：達(dá)比加群110mg bid（IIaB），利伐

23、沙班15mg qd（IIaC）,卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 抗凝策略和選擇 不同抗凝藥物評(píng)價(jià) 抗凝藥物的監(jiān)測(cè) 特殊患者的抗凝治療,目前抗凝藥種類,凝血酶間接抑制劑：肝素、低分子量肝素凝血酶直接抑制劑： Dabigatran（達(dá)比加群酯）、 比伐盧定維生素K拮抗劑：華法林Xa因子抑制劑： Rivaroxaban（利伐沙班）、 Apixaban（阿哌沙班

24、 ）,新型抗凝藥物的研發(fā)：?jiǎn)伟悬c(diǎn)（II a or Xa）,,,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纖維蛋白,纖維蛋白原,,,,,,,,,,,Adapted from Bates Br J Haematol 2006,TTP889,,TFPI (tifacogin)NAPc2,,口服直接X(jué)a因子抑制劑利伐沙班（Rivaroxaban）阿哌沙班（Apixaban）注射間接X(jué)a因子抑制劑磺達(dá)肝癸鈉

25、IdraparinuxBiotinylated idraparinux,口服達(dá)比加群（Dabigatran）,APC (drotrecogin alfa)sTM (ART-123),,,,,1. Connolly et al, 2009; 2. Wallentin et al, 2009; 3. Oldgren et al, 2010; 4. Patel et al, 2010; 5. Lopez et al, 2010 6.

26、 NCT00781391,新型口服抗凝藥物 VS. 華法林（房顫卒中預(yù)防領(lǐng)域）,RELY、ROCKET AF 和ARISTOTLE研究均已完成,RELY、ROCKET AF & ARISTOTLE研究比較,1.N Engl J Med 2009; 361(12):1139-51. 2. N Engl J Med 2011; 365; 883-91. 3. N Engl J Med 2011; 365(11): 981-92

27、.,新型口服抗凝藥的共同優(yōu)勢(shì),療效不劣于、甚至優(yōu)于華法林較華法林顯著降低顱內(nèi)出血的發(fā)生率療效可預(yù)測(cè)無(wú)需監(jiān)測(cè)較少的藥物食物相互作用,顱內(nèi)出血、致死性出血及關(guān)鍵器官出血發(fā)生率顯著低于華法林,事件發(fā)生率(%),,P=0.07,P=0.003,P=0.019,Camm AJ et al. Eur Heart J 2012,ESC 2012房顫指南：抗凝藥物的選擇,,,,,,< 65歲和孤立性房顫患者，包括女性,卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估(CHA

28、2DS2-VASc 評(píng)分),0,1,≥2,評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)(HAS-BLED評(píng)分); 考慮患者評(píng)價(jià)/偏好,新型抗凝藥; 利伐沙班, 達(dá)比加群阿哌沙班,維生素 K 拮抗劑,,,,,,,,,不進(jìn)行抗栓治療,,,,,,,,口服抗凝藥,是,非瓣膜性房顫,瓣膜性房顫,ACCP 2012房顫指南：抗凝藥物的選擇,華法林INR目標(biāo)值 2.5(范圍2-3)阿司匹林: 75-325mg/日,You JJ et al. Chest 2012;141（

29、2 suppl）：e531S-75S.,2012年加拿大房顫指南,在CHADS2評(píng)分低（CHADS2=0）的情況下，年齡>65歲、血管疾病和女性等額外風(fēng)險(xiǎn)因素會(huì)增加卒中風(fēng)險(xiǎn),Canadian Journal of Cardiology 28 (2012) 125–136,,,心房顫動(dòng)抗凝治療中國(guó)專家共識(shí) 2012,在常規(guī)監(jiān)測(cè)INR的情況下，中高危房顫患者長(zhǎng)期使用華法林的療效已經(jīng)經(jīng)過(guò)多個(gè)臨床試驗(yàn)證實(shí)，要優(yōu)于安慰劑、阿司匹林、阿司

30、匹林+氯吡格雷,卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 抗凝策略和選擇 不同抗凝藥物評(píng)價(jià) 抗凝藥物的監(jiān)測(cè) 特殊患者的抗凝治療,,目前沒(méi)有證據(jù)表明應(yīng)用阿司匹林或抗血小板藥物用于房顫卒中預(yù)防可降低全因或心血管死亡率?？寡“逅幬?包含阿司匹林單藥治療)和口服抗凝藥相比，大出血和顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)接近，特別是對(duì)老年患者更是如此。,ESC 2012房顫指南:阿司匹林應(yīng)用支持證據(jù)有限,Camm AJ et al. Eur Heart J 2012,存

31、在眾多食物和藥物之間的相互作用代謝的基因多態(tài)性治療窗（有效與出血間劑量范圍）窄起效慢,華法林存在臨床使用局限性,,需要?jiǎng)┝空{(diào)整和監(jiān)測(cè)INR,需要與注射用的抗凝藥物重疊使用,,關(guān)于出血和卒中風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)支持INR范圍推薦為2.0－3.0,INR,,Camm AJ et al. Eur Heart J 2012,ESC 2012房顫指南:所有新型抗凝藥均優(yōu)先于華法林,,ESC 2012 房顫指南對(duì)新型抗凝藥的推薦,Camm AJ

32、et al. Eur Heart J 2012,2012 ESC房顫指南：新型抗凝藥并無(wú)優(yōu)劣之分,需使用口服抗凝藥物時(shí)，優(yōu)先推薦新型抗凝藥；但由于目前沒(méi)有不同新型抗凝藥頭對(duì)頭的研究，故對(duì)于新型抗凝藥，并沒(méi)有充分的證據(jù)表明一種藥物顯著優(yōu)于另一種。,卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 抗凝策略和選擇 不同抗凝藥物評(píng)價(jià) 抗凝藥物的監(jiān)測(cè) 特殊患者的抗凝治療,新型抗凝藥抗凝活性的“監(jiān)測(cè)”,Thromb Haemost 2010;103:34-

33、39.,抗凝治療的幾點(diǎn)說(shuō)明,由華法林換新抗凝藥，一定要等INR<2.0用新抗凝藥一定注意定期評(píng)價(jià)腎功能，特別是老年人常規(guī)凝血檢查不能用來(lái)調(diào)整劑量或監(jiān)測(cè)安全性，但以下檢查可粗略估計(jì)藥物作用： ——aPTT用于達(dá)比加群作用 ——PT用于利伐沙班作用新抗凝藥目前都沒(méi)有特異拮抗劑,卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 抗凝策略和選擇 不同抗凝藥物評(píng)價(jià) 抗凝藥物的監(jiān)測(cè) 特殊患者的抗凝治療,目前各國(guó)指南均不推薦腦梗塞