不完全川崎病的診斷

1、川崎病的診治幾個(gè)問(wèn)題的新認(rèn)識(shí),川崎病(Kawasaki disease KD)概念,又稱皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，以免疫系統(tǒng)活化和血管內(nèi)皮系統(tǒng)廣泛損害為特征?；静±砀淖?yōu)槿硇苑翘禺愋匝苎?，主要累及中小?dòng)脈，特別是冠狀動(dòng)脈，部分患兒形成冠狀動(dòng)脈瘤、冠狀動(dòng)脈狹窄是兒童后天性心臟病常見原因。,發(fā)病機(jī)制的新認(rèn)識(shí),川崎病的發(fā)病機(jī)制,1.微生物毒素類超抗原介導(dǎo)機(jī)制2.細(xì)菌熱休克蛋白65模擬宿主自身抗原致病作用3.T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答機(jī)制

2、4.血管內(nèi)皮功能障礙5.血管基質(zhì)的代謝紊亂6.血小板活化7.KD與基因多態(tài)性,,（一）免疫亢進(jìn)　免疫調(diào)節(jié)異常 單核巨噬細(xì)胞、Ｔ、Ｂ淋巴細(xì)胞、ＮＫ細(xì)胞、血小板等激活，分泌各類細(xì)胞因子（ＩＬ、ＴＮＦ、ＩＦＮ）、ＩｇＥ等；,免疫系統(tǒng)紊亂,（二）熱休克蛋白（heat shock protein，HSP） 　人類HSP 與細(xì)菌HSP 具有顯著相關(guān)和同源性，尤其是HSP 65具有極強(qiáng)的免疫活性，引起免疫反應(yīng)，損傷內(nèi)皮細(xì)胞及形成血管炎（三）

3、淋巴細(xì)胞凋亡延遲　研究發(fā)現(xiàn)Il-6能抑制淋巴細(xì)胞P52基因喪失表達(dá)，凋亡時(shí)間延遲，免疫細(xì)胞過(guò)度活化,典型川崎病主要癥狀認(rèn)識(shí)要點(diǎn),典型川崎病的主要癥狀,發(fā)熱皮疹口腔粘膜改變雙眼球結(jié)膜充血肢端改變頸部淋巴結(jié)腫大,發(fā)熱,發(fā)熱多為高熱（ 39-40℃）為稽留熱或弛張熱度熱程持續(xù)5天以上抗生素治療無(wú)效不具發(fā)熱表現(xiàn)的KD患兒比例極低，（有0．3％ 無(wú)發(fā)熱。）,皮疹,常在發(fā)病后2-3天出現(xiàn)多形性皮疹，面部、軀干部較肢體近端明顯可

4、呈彌漫性紅斑、猩紅熱樣改變、或麻疹樣皮疹，無(wú)皰疹及結(jié)痂,皮膚病灶skin lesions,皮疹融合,口腔粘膜改變,口唇干紅、皸裂、出血楊梅舌，口、咽部粘膜彌漫性充血不伴有咽扁桃體滲出性改變或口腔潰瘍,,,雙眼球結(jié)膜充血,1.起病第3-4天出現(xiàn)2.為一過(guò)性3.非滲出性或化膿性，無(wú)滲出物，無(wú)疼痛、畏光表現(xiàn)4.裂隙燈下為輕度急性虹膜睫狀體炎或葡萄膜炎,川崎病面容,肢端改變,急性期手足硬腫，掌、足底潮紅，指趾端紅斑，伴疼痛，在手

5、掌與腕關(guān)節(jié)或足底與踝關(guān)節(jié)之間，可見明顯的分界線；第2周從甲床移行處膜狀蛻皮，蛻皮可擴(kuò)展到整個(gè)手掌或足底，呈“手套”或“襪套”樣，重者指、趾脫落。,,,頸部淋巴結(jié)腫大,多為單側(cè)或一過(guò)性非化膿性無(wú)痛性不伴紅腫或波動(dòng)感直徑大于1.5cm,,,心血管表現(xiàn),心臟及冠脈受累多在病程1~6周，小于6個(gè)月或大于9歲的患兒更容易出現(xiàn)冠脈損害，冠脈損害多在病程第2~4周，也可見于疾病恢復(fù)期冠脈動(dòng)脈瘤、冠狀動(dòng)脈狹窄、心肌梗死其他部位動(dòng)脈病變：腎

6、動(dòng)脈、腸系膜動(dòng)脈、髂動(dòng)脈或腋動(dòng)脈,,,冠狀動(dòng)脈瘤,動(dòng)態(tài)超聲圖,冠狀動(dòng)脈病變高危因素,1）1歲以內(nèi)男孩2）發(fā)熱持續(xù)2周以上或體溫正常48小時(shí)后又發(fā)熱3）心臟改變：奔馬律，心律失常，心臟擴(kuò)大或心電圖異常。4）ESR增快，達(dá)100mm/h，或持續(xù)增快達(dá)4周5）血細(xì)胞比容 12×109/L，血小板計(jì)數(shù)低于2×109/L6）血清白蛋白 80mg/L，TNF－ａ明顯升高。,典型川崎病的診斷,發(fā)熱5 天或以上，具有以下

7、5項(xiàng)中的4項(xiàng)者：雙側(cè)球結(jié)膜充血、口唇及口腔黏膜發(fā)紅、肢端改變(急性期腫脹，恢復(fù)期為脫屑)、皮疹、非化膿性頸淋巴結(jié)腫大、可確診為川崎病,如具備除發(fā)熱以外3項(xiàng)表現(xiàn)并證實(shí)有冠狀動(dòng)脈瘤或冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張者，亦可診斷典型KD。須強(qiáng)調(diào)任何KD診斷標(biāo)準(zhǔn)并非特異，一定要除外引起各項(xiàng)臨床表現(xiàn)的其他疾病。應(yīng)注意，各項(xiàng)臨床表現(xiàn)并非同時(shí)出現(xiàn)，應(yīng)動(dòng)態(tài)觀察，以助診斷。(各個(gè)器官、組織受累數(shù)目、順序 、程度的不同）,日本與美國(guó)的典型KD診斷標(biāo)準(zhǔn),大致相同

8、，有微小差異：日本標(biāo)準(zhǔn)將發(fā)熱與其他5項(xiàng)主要臨床表現(xiàn)整合一起日本標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為具備6項(xiàng)主要臨床表現(xiàn)中4項(xiàng)，超聲心動(dòng)圖發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈瘤或冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張者亦可診斷典型KD，美國(guó)標(biāo)準(zhǔn)則將發(fā)熱單列為必備診斷條件；美國(guó)標(biāo)準(zhǔn)則認(rèn)為如果具備除發(fā)熱以外的4項(xiàng)主要臨床表現(xiàn)，發(fā)熱5天時(shí)亦可明確典型KD診斷。,不完全川崎病與不典型川崎病區(qū)別,不完全川崎病的定義,概念：不完全川崎病則是指發(fā)熱5 天以上，其他主要臨床表現(xiàn)僅符合3項(xiàng)或2項(xiàng)，但超聲心動(dòng)圖證實(shí)有冠狀動(dòng)脈病

9、變。,不完全川崎病定義的要點(diǎn),不完全KD是指主要癥狀數(shù)目少（皮疹、結(jié)膜充血為主）、癥狀是典型KD發(fā)生率10～36%（國(guó)外）、19.4%(國(guó)內(nèi)）（6個(gè)月以下）嬰兒發(fā)生KD較高（28%）發(fā)生冠狀動(dòng)脈病變較高（20%）不完全KD患兒接受IVIG治療較晚（10天）實(shí)驗(yàn)室檢查的炎癥指標(biāo)與典型川崎病是相似,不完全性川崎病的診斷又分兩種情況,(1)如果超聲心動(dòng)圖顯示冠脈瘤或冠脈中度擴(kuò)張，可確診為川崎病，給予靜脈免疫球蛋白(ⅣIG)治療；(

10、2)如果冠脈輕度擴(kuò)張或冠脈壁輝度增強(qiáng)、血管腔形態(tài)異?；蜃笫冶诠?jié)段性運(yùn)動(dòng)異常(提示局部心肌供血不足)，則擬診為川崎病，同樣給予ⅣIG治療。,不完全性川崎病診斷以冠脈病變作為必要條件，可避免診斷的擴(kuò)大化，但也造成疾病漏診。在川崎病急性期，冠脈瘤形成及冠脈擴(kuò)張并不多見。50%以上的川崎病患兒，整個(gè)病程中冠脈并沒(méi)有顯著的超聲心動(dòng)圖所顯示的形態(tài)改變。川崎病缺乏具有確診意義的臨床特征和特異性實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目，主要臨床表現(xiàn)也不是在病程的同一時(shí)點(diǎn)呈現(xiàn)

11、，不完全性川崎病的早期診斷頗為困難。,不完全川崎病診斷思維,不完全KD早期診斷---臨床特點(diǎn),(1)不完全性川崎病在<6個(gè)月的嬰兒更多見。少數(shù)小嬰兒臨床僅表現(xiàn)為發(fā)熱。對(duì)于<6個(gè)月、發(fā)熱持續(xù)7天以上，同時(shí)有系統(tǒng)組織炎癥的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)而不能用其他發(fā)熱疾病解釋時(shí)，應(yīng)做超聲心動(dòng)圖檢查；(2)“易激惹”，即不能安撫的煩躁、哭鬧不安。這種“激惹”現(xiàn)象較其他炎癥性疾病更突出；(3)主要臨床表現(xiàn)的一些特點(diǎn)：頸淋巴結(jié)腫大僅限于胸鎖乳突肌前

12、沿。球結(jié)膜充血時(shí)，出現(xiàn)虹膜周圍環(huán)狀無(wú)血管區(qū)。口腔黏膜可高度充血但罕見潰瘍；,不完全KD早期診斷---臨床特點(diǎn),(4)接種卡介苗部位再現(xiàn)紅斑硬結(jié)；(5)急性期陰囊和(或)腹股溝皮膚潮紅，亞急性期陰囊和(或)腹股溝出現(xiàn)脫皮；(6)尿道口黏膜充血；(7)可有輕度虹膜睫狀體或前葡萄膜炎(裂隙燈下可見前房漂浮細(xì)小絮狀物)；(8)病程中出現(xiàn)不能用其他疾病解釋的心臟雜音、心包積液或充血性心力衰竭；(9)出現(xiàn)其他部位(非冠狀動(dòng)脈)中型動(dòng)脈瘤。

13、,陰囊皮膚潮紅,,卡介苗接種部位,,紅腫,,肛周脫皮,川崎病的其它臨床表現(xiàn),消化系統(tǒng)：腹痛、嘔吐、黃疸、膽囊積液或結(jié)石、麻痹性腸梗阻，轉(zhuǎn)氨酶增高；泌尿系統(tǒng)：無(wú)菌性膿尿，蛋白尿，腎功能損害呼吸系統(tǒng)：咳嗽、間質(zhì)性肺炎神經(jīng)系統(tǒng)：無(wú)菌性腦膜炎、面癱、驚厥、激惹關(guān)節(jié)痛及關(guān)節(jié)炎,不完全KD早期診斷---實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn),(1)C反應(yīng)蛋白(CRP)顯著增高>30 mg/L；(2)血沉(ESR)顯著增快>40 mm/h；(3)發(fā)

14、病7 天后血小板計(jì)數(shù)顯著增多（如超過(guò)450×109/L，此為川崎病的典型實(shí)驗(yàn)室特征(4)急性期白細(xì)胞計(jì)數(shù)增多≥15×109/L，以成熟及未成熟的粒細(xì)胞為主；(5)不明原因的貧血；,不完全KD早期診斷---實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn),(6)低白蛋白血癥，≤3O g/L；(7)血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高；(8)無(wú)菌性膿尿，尿WBC計(jì)數(shù)≥10/高倍視野。如發(fā)病7 天后，血小板計(jì)數(shù)和ESR、CRP均正常的患兒，川崎病的可

15、能性不大。,免疫學(xué)及細(xì)胞因子檢測(cè),免疫6項(xiàng)：IgG、IgM等免疫球蛋白均可升高、總補(bǔ)體或C3正?；蛏哐♀}蛋白敏感性及特異性較CK-MB高結(jié)合珠蛋白2-1（HP2-1）升高者，臨床表現(xiàn)不典型，80%有冠脈損害,不完全KD早期診斷,首先觀察CRP和ESR變化，如果CRP>30mg/L、ESR>40 mm/h，再加上3項(xiàng)以上的其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)符合川崎病特點(diǎn)，即可擬診不完全性川崎病，需做超聲心動(dòng)圖檢查，并給予IVIG治療。

16、如果其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)<3項(xiàng)符合，首先行超聲心動(dòng)圖檢查。,不完全KD早期診斷,如果實(shí)驗(yàn)室檢查CRP<30 mg/L、ESR<40 mm/h，應(yīng)臨床密切觀察，每天檢測(cè)CRP變化。如果退熱后指趾端出現(xiàn)典型脫皮，臨床即擬診為不完全性川崎病，應(yīng)行超聲心動(dòng)圖檢查判斷有無(wú)冠脈擴(kuò)張。如果熱退后無(wú)典型指趾端脫皮，則可排除川崎病。,川崎病治療中幾個(gè)問(wèn)題的認(rèn)識(shí),46,,丙種球蛋白 皮質(zhì)激素 阿斯匹林 其他抗炎藥物、

17、血漿置換 抗凝藥物,KD的治療——阿司匹林,為本病首選藥物，為前列腺素合成抑制劑，具有抗感染、抗血小板作用。日本推薦中等劑量即30～50 mg／(kg·d)，熱退后改為5～10 mg/(kg·d)，直至癥狀消失，血小板恢復(fù)正常，療程2個(gè)月。有冠狀動(dòng)脈病變者，需服至冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑恢復(fù)在3mm以下。,KD的治療——IVIG,主張?jiān)缙?發(fā)病7～10 天)靜脈注射，可明顯減少冠狀動(dòng)脈病變的發(fā)生，其機(jī)制主要為阻斷了

18、引起血管損傷的免疫反應(yīng)，降低血小板凝集功能。國(guó)際上推薦使用IVIG單次劑量2 g/kg，10～12 h輸入。國(guó)內(nèi)有報(bào)告單次劑量1g/kg，也可達(dá)到同樣效果。,,靜脈注射丙種球蛋白(IVIG) 劑量 應(yīng)用時(shí)間,,Rigante D, Valentini P, Rizzo D, et al. Rheumatol Int. 2010. 30(6): 841-6.,單中心回顧性分析1990-2009年KD資料32例KD

19、納入研究，平均年齡 23.8月分兩組口服ASP+IVIG( 400mg/kg×5天組，2g/kg × 1天組)心超取入院時(shí)，入院后3天，入院后1周，出院后6-8周，出院6月共5例出現(xiàn)CAL，不同IVIG劑量組間無(wú)差別， 年齡<12月組CAL發(fā)生率高 CRP顯著升高組CAL發(fā)生率高單中心小樣本研究表明小嬰兒，高CR

20、P是CAL危險(xiǎn)因素，未發(fā)現(xiàn)不同劑量IVIG對(duì)CAL發(fā)生率有差異,,Muta H, Ishii M, Yashiro M, et al. 2012. 129(2): e291-7,評(píng)估KD發(fā)病10天后IVIG應(yīng)用的療效從日本第20屆全國(guó)KD調(diào)查資料中，選取發(fā)病11-20天初次治療KD，同時(shí)選取4-8天初次治療年齡性別匹配的KD作為對(duì)照，比較接受再次治療的比率和CAL的發(fā)生率結(jié)果 共有75對(duì)納入研究 11-20天組再次

21、治療比例輕度降低12% vs. 16%； 11-20天組CAL發(fā)生率顯著升高27% vs.1% 兩組對(duì)降低WBC，NE，CRP作用相同在接受治療前未出現(xiàn)CAL的病人11-20天組CAL發(fā)生率相同8%vs.8%結(jié)論：KD發(fā)病>10天IVIG治療可緩解炎癥，但不能預(yù)防CAL,,抗凝藥物 低分子量肝素(LMWH),KD治療——低分子肝素,血小板計(jì)數(shù)大于60萬(wàn)FIB(二聚體）大于4g/l彩

22、超有冠脈血栓形成,KD的治療——心肌細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)藥物,1，6二磷酸果糖(FDP)靜滴或格列吡嗪口服。FDP是三羧酸循環(huán)的中間代謝產(chǎn)物之一，藥理研究認(rèn)為對(duì)缺氧導(dǎo)致細(xì)胞能量缺乏起改善作用，屬于促細(xì)胞代謝藥物。此外大劑量維生素C靜滴和維生素E 50 mg，1次/d口服均有應(yīng)用。,KD預(yù)后及隨訪,KD為自限性疾病，病程6～8周，有心血管癥狀時(shí)可持續(xù)數(shù)月至數(shù)年。發(fā)病1個(gè)月后還有心臟損害稱為后遺癥。冠狀動(dòng)脈損害是引起猝死的主要原因，成年后冠狀動(dòng)脈粥