中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論歡迎訪問牡丹江醫(yī)學(xué)院主頁

1、抗帕金森病藥,帕金森病(Parkinson’s disease, PD)又稱震顫麻痹（paralysis agitants）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)錐體外系變性疾病。發(fā)病年齡多在50歲以上，隨著社會老齡化，呈上升趨勢。 原發(fā)性（帕金森?。翰∫蛏形搓U明。 繼發(fā)性（帕金森綜合征）：抗精神病藥、腦炎、腦動脈硬化、CO、錳中毒、利血平等所致。,主要癥狀： 靜止性震顫 肌緊張強直和運動障礙（呈特

2、殊面容、 姿勢與步態(tài)）。 嚴重患者伴有記憶障礙、癡呆、生活 不能自理,甚至臥床不起。病因?qū)W說： 多巴胺（DA）學(xué)說（公認） 興奮性神經(jīng)毒性學(xué)說 氧自由基學(xué)說 線粒體功能障礙學(xué)說,病變部位及發(fā)病機

3、制 基底神經(jīng)節(jié) 黑質(zhì)紋狀體DA能神經(jīng)元變性壞死,DA（5—HT、 GABA）,維持機體正常運動功能,錐體外系,相互調(diào)節(jié)、動態(tài)平衡→,DA↓ Ach↑ 錐體外系反應(yīng)（震顫麻痹）,DA↑ Ach ↓ 不自主運動，手足徐動癥、舞蹈病,,,Ach（包括組胺能神經(jīng)）,,,（—）,（+）,根據(jù)以上發(fā)病機制，提出PD治療思路 增強中樞DA神經(jīng)功能 阻斷中樞膽堿受體

4、 除此以外，應(yīng)用抗組胺藥或補充5-HT的前體5-羥色氨酸對本病也有幫助。,,,治療帕金森病,研究進展 1、外因：近年來認為PD與接觸一種甲苯四氫吡定（MPTP）物質(zhì)有關(guān)，該物質(zhì)是有機合成中一種常用的化學(xué)原料。 2、內(nèi)因變化：正常時，腦內(nèi)CA遞質(zhì)（DA、NA等），代謝產(chǎn)生過氧化氫（H2O2），需通過過氧化氫酶和過氧化物酶來清除，隨著年齡的增長（老年人），這兩種酶的含量活性減少（PD病人此二酶更少），DA氧化

5、代謝過程中產(chǎn)生的H2O2和O2在黑質(zhì)部位Fe+1催化下生成O2-和·OH自由苦，導(dǎo)致DA神經(jīng)細胞膜脂質(zhì)過氧化變性壞死。 3、醫(yī)源性：PD病人長期大量應(yīng)用左旋多巴，腦內(nèi)DA增加。,MPTP,MPP+（神經(jīng)毒性） 致DA神經(jīng)變性壞死,且用這種物質(zhì)復(fù)制靈長類動物（猴）的震顫麻痹病理模型。,,MAO-B,DA,O2-，·OH 加重震顫麻痹癥狀,MAO-B,,·,·,新的

6、治療思路 以上氧化應(yīng)激——自由基學(xué)說，導(dǎo)致神經(jīng)元變性壞死，又啟發(fā)另一種新的治療思路，抗氧化治療。即采用MAO-BI和維生素E等抗氧化藥物治療早期PD作為首選治療方案，以保護神經(jīng)細胞，延緩PD病變進程；在病人病情許可的前題下，應(yīng)盡量延緩使用左旋多巴的時間?；蛘卟捎肕AO-BI、抗氧化劑（VitE）與左旋多巴合用以減少左旋多巴的用量。這是PD治療上一次較大的進展和傳統(tǒng)觀念的轉(zhuǎn)變。,一、左旋多巴及其增效劑左旋多巴（L-dop

7、a) 藥理作用與機制 左旋多巴對大多數(shù)PD具有顯著療效。起病初期用藥療效更為顯著，用藥后患者感覺良好，抑制和淡漠癥狀改善，能關(guān)心周圍環(huán)境，思維清晰敏捷，聽覺口語學(xué)習(xí)能力明顯改善，生活質(zhì)量明顯提高。,特點 ①奏效慢，用藥2~3周后才出現(xiàn)體征的改 善，1~6個月后獲得最大療效。 ②對輕癥及年輕患者療效好，對重癥及 年老患者療效差。機制 L-dopa屬DA

8、的前體藥，本身無藥理活性，在腦內(nèi)轉(zhuǎn)化為DA，補充了紋狀體中DA的不足，提高中樞DA神經(jīng)功能，抑制膽堿能神經(jīng)功能，產(chǎn)生抗震顫麻痹的作用。,體內(nèi)過程 口服后主要在小腸經(jīng)主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)而迅速吸收。進入中樞量不到1%，99%在外周經(jīng)脫羧換化為DA是引起不良反應(yīng)的主要原因。因此，提出與外周多巴脫羧酶抑制劑合用達到增效，減少不良反應(yīng)，還可減少左旋多巴的用量。,臨床應(yīng)用1．帕金森病治療 廣泛用于各種類型PD病人，運動障礙癥狀不明顯者一般

9、不用。對抗精神病藥物所致錐體外系癥狀無效。病人長期用藥效果有較大個體差異。服藥6年后，約半數(shù)病人失效。2．肝昏迷輔助治療 肝昏迷病人，由于肝功能障礙，血中苯乙胺、酪胺升高，在神經(jīng)細胞內(nèi)經(jīng)β-羥化酶作用生成苯乙醇胺和 章胺（偽遞質(zhì)）防障正常神經(jīng)功能。用左旋多巴后，轉(zhuǎn)化為NA恢復(fù)正常神經(jīng)功能，病人逐漸轉(zhuǎn)為清醒。,魚,不良反應(yīng) 大多是由于左旋多巴在體內(nèi)生成DA所致。1．胃腸道反應(yīng) 厭食、惡心、嘔吐、腹部不適。是由于DA興奮延腦催吐

10、化學(xué)感受區(qū)所致。繼續(xù)治療，由于產(chǎn)生耐受性，胃腸道反應(yīng)可減輕。2．心血管反應(yīng) 部分病人可出現(xiàn)體位性低血壓反應(yīng)，表現(xiàn)頭暈，偶見暈厥。少數(shù)病人可致心律失常（DA興奮心臟β1受體所致）3．不自主異常運動 如咬牙、吐舌、點頭、做怪相及舞蹈樣動作，發(fā)生率約40~80%，多在長期用藥后出現(xiàn)，主要是由于DA補充過度有關(guān)，須減量。少數(shù)病人在長期用藥后，可出現(xiàn)“開關(guān)現(xiàn)象”，表現(xiàn)為突然多動不安（開），轉(zhuǎn)為全身產(chǎn)生強直不動（關(guān)），二者交替出現(xiàn)，機制尚無

11、完滿解釋。4．精神障礙 其機制與DA過度興奮中腦一邊緣系統(tǒng)DA受體有關(guān)。,卡比多巴（Carbidopa）芐絲肼（benserazide） 外周多巴脫羧酶抑制劑，不易通過血腦屏障。單獨應(yīng)用對PD無治療作用，主要與左旋多巴按一定比例制成復(fù)方左旋多巴制劑供臨床應(yīng)用。信尼麥（sinemet,心寧美） 左旋多巴：卡比多巴=10：1（100mg：10mg）復(fù)方芐絲肼（美多巴，Madopar）

12、 左旋多巴：芐絲肼=4∶1（100mg∶25mg）,聯(lián)合用藥主要優(yōu)點 1、提高左旋多巴療效（增效） 2、減少外周副作用 3、減少左旋多巴用量（70~80%）,二、單胺氧化酶B抑制藥（MAO—BI） 司來吉蘭（Selegiline） 為特異性MAO—BI。MAO   共同參與酪胺和DA的降解。 近年研究發(fā)現(xiàn)：MAO—B在PD的發(fā)病機制中起重要作用

13、。MPTP MPP+（神經(jīng)毒性）,引起神經(jīng)元變性壞死；長期應(yīng)用左旋多巴，腦內(nèi)DA含量增高，在 MAO-B氧化下產(chǎn)生自由基。也是導(dǎo)致神經(jīng)元變性和PD病情發(fā)展的危險因素之一。,A型（外周腸道）,B型（中樞）,,,,MAO-B,因此，早期應(yīng)用MAO—BI，保護黑質(zhì)DA神經(jīng)元，延緩PD的發(fā)展。司來吉蘭與左旋多巴合用，可減少后者的劑量和副作用，使左旋多巴的“開關(guān)”現(xiàn)象消失。本品又是抗氧化劑，阻滯DA過多氧化應(yīng)

14、激過程中·OH自由基的形式，保護DA神經(jīng)元，延緩PD病情發(fā)展，尤其與維生素E合用有望成為早期PD首選藥。,三、其他金剛烷胺（amantadine） 機制：促進黑質(zhì)—紋狀體DA神經(jīng)末稍釋放 DA。溴隱亭（bromocriptine） 機制：多巴胺受體激動劑。培高利特（pergolide） 機制：多巴胺受體激動劑（D1、D2受體）

15、， 作用比溴隱亭強10倍,四、中樞骯膽堿藥苯海索（benzhexol)，又稱安坦（Artane） 機制：中樞抗膽堿作用，主要用于抗 精神病藥引起的錐體外系癥狀 （帕金森綜合癥）。,帕金森病藥物治療臨床評價 帕金森病病因及發(fā)病機制的研究正在發(fā)展，目前尚無預(yù)防或根治此病的公認的辦法，上述各

16、種治療思路各有依據(jù)，各種藥物治療雖都可能使病人癥狀在一定時間內(nèi)獲得一定程度的好轉(zhuǎn)，但幾乎皆不可能阻止本病的自然發(fā)展。 長期應(yīng)用左旋多巴類藥，特別在劑量過大時，腦內(nèi)DA升高，在MAO—B催化下，產(chǎn)生自由基，是增加或加重神經(jīng)元變性，導(dǎo)致本品久用后療效漸減的促成因素之一。所以，近年來神經(jīng)科臨床醫(yī)師中有人主張，在病人病情允許的條件下宜盡量推遲開始應(yīng)用左旋多巴的時間，在應(yīng)用中應(yīng)注意掌握劑量、療效與不良反應(yīng)之間的關(guān)系，達到