兒童伯基特淋巴瘤的診治

1、兒童Burkitt 淋巴瘤,1,蘭州大學(xué)第二醫(yī)院 柴曄,概述,2,1.年齡范圍：0-18歲；2.原發(fā)于淋巴結(jié)及其他器官淋巴組織的惡性腫瘤；3.在兒童惡性腫瘤中，淋巴瘤發(fā)病率為第三位， 僅次于白血病和顱內(nèi)腫瘤；4.國(guó)際上兒童淋巴瘤的總體的5年無(wú)病生存率 已達(dá)70%以上；5.我國(guó)仍相對(duì)落后，診斷和治療水平相差較大。,兒童非霍奇金淋巴瘤,概述,3,6.兒童淋巴瘤在組織學(xué)、臨床表現(xiàn)、治療策略、 化療方案及預(yù)后均與成人

2、淋巴瘤有所不同；7.需了解病理、分期、危險(xiǎn)度分組、免疫表型、 細(xì)胞遺傳學(xué)等情況；8.采用現(xiàn)代治療方法： 兒童NHL治愈率達(dá)70%-80% （局限期90%，廣泛期70%）,病理分型,4,兒童NHL主要的組織類(lèi)型: 1. 伯基特淋巴瘤（40%） 2.淋巴母細(xì)胞淋巴瘤（30%） 3.彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（20%） 4.間變大

3、細(xì)胞淋巴瘤（10%）,分期,5,,常用的Ann Arbor 分期不合適于兒童NHL，主要有以下幾個(gè)原因：① 不能恰當(dāng)?shù)胤从愁A(yù)后，如原發(fā)部位局限但有早期、非鄰近播散特點(diǎn)的縱隔淋巴母細(xì)胞性淋巴瘤，在Ann Arbor 分期中為Ⅰ期，與其臨床行為不符。②兒童NHL結(jié)外侵犯常見(jiàn)，而Ⅲ期淋巴結(jié)侵犯少見(jiàn),分期,6,鑒于Ann Arbor分期的缺陷，目前廣泛被接受的是St Jude Staging System。此分期系統(tǒng)將原發(fā)部位和腫瘤侵犯

4、范圍結(jié)合起來(lái)共同考慮，更能客觀的反應(yīng)兒童NHL的預(yù)后。,分期（The St Jude/Murphy）圣裘德/墨菲分類(lèi),,,8,,9,,10,,11,兒童NHL與成人NHL不同之處,13,Burkitt淋巴瘤的相關(guān)知識(shí),,概 　　 述,臨 床 表 現(xiàn),診 　　 斷,病 　　理,治　　 療,Burkitt淋巴瘤的相關(guān)知識(shí),腫瘤溶解綜合征,大劑量MTX,特殊治療手段,,化療后易出現(xiàn),,概 述,伯基特淋巴瘤（Burkitt lympho

5、ma BL），是一種高度侵襲性的非霍奇金淋巴瘤,占全部NHL的3-5%，占兒童NHL的40%分流行區(qū)及散發(fā)區(qū)，流行區(qū)與EB病毒有關(guān)，散發(fā)區(qū)與EB病毒無(wú)關(guān)。流行區(qū)常累及下頜骨。散發(fā)區(qū)常廣泛浸潤(rùn)腹內(nèi)及骨髓。腹部是散發(fā)區(qū)伯基特淋巴瘤最常見(jiàn)的侵犯部位（占90%）。,16,概 述,因腫瘤倍增時(shí)間短于3天，腫瘤常迅速增大，累及唾液腺、甲狀腺、心臟、乳房、卵巢等，侵犯部位以面部最多見(jiàn)(70％)，其次為腹腔(50％)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)(30％)受

6、累廣泛期有高危腫瘤溶解綜合征和高尿酸性腎??；,17,臨床表現(xiàn),面部表現(xiàn)可為局部腫塊，面部畸形，牙齒松動(dòng)、眼球外突等　腹部受累以腎為主，卵巢次之，腹腔臟器受累后，約一半的人出現(xiàn)腹水，其內(nèi)可找到瘤細(xì)胞　中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯最常見(jiàn)的是腦膜侵犯，其次是顱Ｎ、大腦、脊髓侵犯等，表現(xiàn)可為截癱、感覺(jué)障礙、大小便失禁等,,發(fā)病部位,,19,診 斷,組織活檢 免疫學(xué)細(xì)胞分型 腫瘤細(xì)胞核型檢查 EBV殼抗原的抗體滴度,20,病 理,Bur

7、kitt淋巴瘤是一種高度侵襲性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤，具有非常高的細(xì)胞增殖率，增殖指數(shù)幾乎是100％。鏡下腫瘤細(xì)胞為形態(tài)單一的淋巴樣細(xì)胞 ， “滿天星”主要是由分散的易染體的巨噬細(xì)胞包含凋亡的腫瘤細(xì)胞，分裂相細(xì)胞多見(jiàn)。EBV殼抗原抗體全部陽(yáng)性，且滴度高(1:640達(dá)80％)。,組織學(xué)特點(diǎn)： 中等大小的、相對(duì)單一形態(tài)的淋巴樣細(xì)胞彌漫性浸潤(rùn)，瘤細(xì)胞間有散在的巨噬細(xì)胞吞噬核碎片，形成所謂滿天星圖像，分裂像多見(jiàn),22,EBV

8、感染,EBV最先是從BL細(xì)胞株中分離發(fā)現(xiàn)的，因此人們認(rèn)為BL的發(fā)病與EBV感染有關(guān)。EBV是一種親人類(lèi)淋巴的皰疹病毒，在體外能強(qiáng)有力的把正常B細(xì)胞轉(zhuǎn)化為淋巴母細(xì)胞，在BL的發(fā)病率中有重要作用。在細(xì)胞內(nèi)，EBV與CD21黏附，通過(guò)抗原-抗體-補(bǔ)體復(fù)合物通過(guò)經(jīng)典途徑參與B細(xì)胞的激活。通過(guò)這種途徑轉(zhuǎn)化的B細(xì)胞在形態(tài)上與抗原或有絲分裂原激活的淋巴母細(xì)胞相似，能夠分泌一系列細(xì)胞因子和免疫球蛋白。在功能上，細(xì)胞表面標(biāo)記分析表明BL細(xì)胞（I型BL細(xì)胞

9、株）表達(dá)CD10和CD77，但不表達(dá)與有絲分裂原誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化相關(guān)的活化標(biāo)記和細(xì)胞黏附分子；而非腫瘤細(xì)胞起源的EBV轉(zhuǎn)化的淋巴母細(xì)胞樣細(xì)胞株（LCLs）的表達(dá)情況卻與之相反。,在EBV感染的急性期，血液中出現(xiàn)一些殺滅了EBV感染的T細(xì)胞和其他免疫效應(yīng)細(xì)胞的一些非典型性細(xì)胞。EBV感染的患者中并非每個(gè)人都必發(fā)流病，流行性BL和地方性BL的EBV陽(yáng)性率分別為97%和30%，因此，EBV感染并不是BL發(fā)生的必須條件。,24,免疫表型：CD19+、

10、CD20+、CD22+、CD10+、SmIg+、TdT-、該類(lèi)細(xì)胞主要是CD20陽(yáng)性和CD79A陽(yáng)性，通常共表達(dá)CD10和Bcl- 6 ，但Bcl-2通常陰性，ki67(+)≥99%,25,細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué),,1.t(8;14)(q24;q32)異位，發(fā)生在70-80 ％的患者； 2.t(2;8)(p12;q24) and t(8;22)(q24;q11),異位發(fā)在在10-15％的患者；3.三個(gè)易位的分子后果是使myc基因的異

11、常表達(dá)，主要是高水平的表達(dá)。,標(biāo)記EBV-Ban W探針瘤細(xì)胞胞漿內(nèi)及核內(nèi)有EB病毒感染,27,治療,化療　BL是能用化療治愈的惡性腫瘤，現(xiàn)已明確BL的治療應(yīng)以化療為主，包括全身化療和中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防/治療兩方面放療　曾與化療聯(lián)合，治療早期BL以及預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)受侵，但并未證實(shí)對(duì)生存有益 ，不作中樞和睪丸預(yù)防照射。手術(shù)　僅用于瘺、穿孔、出血等并發(fā)癥的處理,28,治療效果,BL對(duì)化療很敏感，是可被化療治愈的腫瘤。大部分Burk

12、itt淋巴瘤可經(jīng)強(qiáng)烈短程的化療而治愈，復(fù)發(fā)患者治療效果差，僅少數(shù)患者可經(jīng)骨髓移植或大劑量化療而治愈　　　不良的預(yù)后因素：散發(fā)區(qū)發(fā)病、成人、病理分期晚、LDH高、骨髓受侵及HIV陽(yáng)性,B淋巴細(xì)胞型NHL推薦治療方案-BFM90/95,適應(yīng)癥：（1）未治成熟B細(xì)胞型NHL（ Burkitt’s型淋巴瘤、彌漫大B細(xì)胞型、縱隔/胸腺原發(fā)大B細(xì)胞型）；（2）各臟器功能正常；（3）無(wú)先天性免疫缺陷病、無(wú)器官移植史、非第二腫瘤。,29,,危

13、險(xiǎn)分組：R1組:手術(shù)已完全切除腫塊的I、Ⅱ期；R2組:手術(shù)未完全切除I、Ⅱ期；LDH<500 U/L的Ⅲ期；R3組:LDH在500-1000U/L的Ⅲ期；Ⅳ期和B細(xì)胞性白 血病并LDH<1000 U/L且無(wú)中樞浸潤(rùn)；R4組:Ⅳ期和B細(xì)胞白血病并LDH≥1000 U/L， 和(或)中樞浸潤(rùn)。,30,Treatment strategy.,方案及劑量---方案A,藥物

14、 劑量 用藥時(shí)間（第X天） 地塞米松 10mg/m2/d d1-5異環(huán)磷酰胺 800mg/m2/d/1h d1-5 長(zhǎng)春新堿 1.5mg/m2/d d1 甲氨蝶呤 1g/m2/4h

15、 d1依托泊苷 100mg/m2/1h d4-5 阿糖胞苷 150mg/m2/q12h/1h d4-5鞘注* d1 *鞘注藥物： MTX12mg+Ara-C30mg+PDN10mg,方案及劑量---方案B,藥物 劑量

16、 用藥時(shí)間（第X天） 地塞米松 10mg/m2/d d1-5環(huán)磷酰胺 200mg/m2/d/1h d1-5長(zhǎng)春新堿 1.5mg/m2/d d1甲氨蝶呤 1g/m2/4h d1依托泊苷 100mg/m2/1h

17、 d4-5多柔比星 25mg/m2/d/1h d4-5鞘注* d1 *鞘注藥物： MTX12mg+Ara-C30mg+PDN10mg,方案及劑量---方案AA,藥物 劑量 用藥時(shí)間（第X天） 地塞米松 10m

18、g/m2/d d1-5 異環(huán)磷酰胺 800mg/m2/d/1h d1-5 長(zhǎng)春新堿 1.5mg/m2/d d1 甲氨蝶呤 5g/m2/24h d1 依托泊苷 100mg/m

19、2/1h d4-5阿糖胞苷 150mg/m2/q12h/1h d4-5 鞘注* d1，5*鞘注藥物： MTX6mg+Ara-C15mg+PDN5mg,方案及劑量---方案BB,藥物 劑量 用藥時(shí)間 （第X天） 地塞米松 10mg/

20、m2/d d1-5環(huán)磷酰胺 200mg/m2/d/1h d1-5長(zhǎng)春新堿 1.5mg/m2/d d1 甲氨蝶呤 5g/m2/24h d1依托泊苷 100mg/m2/1h d4-5

21、 多柔比星 25mg/m2/d/1h d4-5 鞘注* d1 *鞘注藥物： MTX6mg+Ara-C15mg+PDN5mg,方案及劑量---方案CC,藥物 劑量 用藥時(shí)間（第X天） 地塞米松

22、20mg/m2/d d1-5 長(zhǎng)春地辛 3mg/m2/d d1依托泊苷 100mg/m2/q12h*5次 d3-5阿糖胞苷 3g/m2/3h/q12h*4次 d1-2鞘注*

23、 d5*鞘注藥物： MTX12mg+Ara-C30mg+PDN10mg長(zhǎng)春地辛不適用于R1組,方案與劑量---鞘內(nèi)化療,鞘內(nèi)化療劑量（mg）,注：腦膜腫瘤浸潤(rùn)者隔天鞘注直至正常，接著每周2次，再每周1次，共8次,分四個(gè)危險(xiǎn)度分組；將大劑量Ara-C加入中危方案；低危組MTX劑量改為1g/m2，滴注時(shí)間縮短為4h；隨機(jī)研究結(jié)果證實(shí)： 局限期患者M(jìn)TX 1g/m2滴注時(shí)間縮短為4小時(shí)，降低毒性且不影響生存率； 廣泛

24、期患者HD-MTX 5g/m2滴注時(shí)間從24小時(shí)縮短為4小時(shí)，生存率明顯低于輸注時(shí)間為24小時(shí)患者。,B-NHL BFM-95方案與90方案區(qū)別,治療方案,Burkitt淋巴瘤常用的化療方案,LDH正常的病例為低危組其他病例為高危組（骨髓或中樞神經(jīng)　系統(tǒng)受侵）,低危組患者應(yīng)用CODOX-M方案3個(gè)療程高危組患者應(yīng)用CODOX-M/IVAC交替方案4個(gè)療程,美國(guó)CNI的89-C-41方案,,,40,治療方案,Hyper -

25、CAVD :周期1和2輪替共8個(gè)療程,預(yù)防性鞘內(nèi)注射：Ara-C+MTX,預(yù)后,41,腫瘤溶解綜合征（ATLS）,,ＢＬ由于腫瘤倍增時(shí)間短、生長(zhǎng)快病人體內(nèi)瘤負(fù)荷高,出現(xiàn)血尿酸乳酸脫氫酶升高,腫瘤溶解綜合癥,腫瘤溶解綜合征（ATLS）,定義：ATLS是在兒童及成人惡性腫瘤患者進(jìn)行細(xì)胞毒性藥物治療時(shí),由于腫瘤細(xì)胞快速破壞和細(xì)胞內(nèi)的鐵、核酸、蛋白質(zhì)及其代謝產(chǎn)物在短時(shí)間內(nèi)大量釋放,導(dǎo)致代謝異常和電解質(zhì)紊亂而發(fā)生的一組癥候群,主要表現(xiàn)為高鉀血