[學習]胃malt淋巴瘤的研究與診治進展

1、胃MALT淋巴瘤的研究與診治進展,,,,2012-6,概述,MALT (mucosa-associated lymphoid tissue)粘膜相關淋巴樣組織 1983年由Peter Isaacson提出抗原刺激——免疫應答及局部炎癥——免疫反應性淋巴增殖——淋巴瘤從無到有，由良到惡幾乎全是Ｂ細胞來源，多呈低惡性特征與其他結內淋巴瘤生物學行為完全不同，而與某些上皮相關的淋巴組織如肺、涎腺、甲狀腺、腸道淋巴瘤等具有一些共性。,2

2、012-6,概述,存在免疫反應的基礎病變：慢性胃炎、胃潰瘍、特別是HP感染“惰性”表現：緩慢生長、長期局限、對手術、放療及化療反應好組織學特征:中心細胞樣(CCL)細胞，漿細胞樣分化，淋巴上皮損害(LEL)返家（homing back）現象：局部長期生長，但單純手術切除后出現腫瘤復發(fā),2012-6,胃MALT淋巴瘤與HP感染相關的證據,臨床流行病學資料 Wotherspoon等 ：110 例 （92% ）Doglioni等 ：

3、H.Pylori↑，胃MALT淋巴瘤↑歐陽欽等 ：78 例（87.2% ）H.Pylori相關胃炎中發(fā)現與淋巴瘤相同序列的單克隆性B細胞,2012-6,HP感染后胃MALT淋巴瘤發(fā)生機制,MALT的獲得——粘膜免疫反應 Enno等：貓胃螺旋桿菌建立的小鼠模型 發(fā)現類似胃黏膜淋巴上皮損害 說明Hp在胃黏膜的定植—局部免疫反應—MALTLee等：26%終生感染的小鼠發(fā)展成瘤。瘤細胞轉入小鼠體內，僅感染鼠發(fā)生胃淋巴瘤 淋巴

4、瘤細胞的刺激作用 Hussel等：瘤細胞體外培養(yǎng)+ H.Pylori + T cell 有白介素-2受體表達、B 淋巴細胞分化及腫瘤性免疫球蛋白合成，而去除T細胞或Hp后反應即消失。（T細胞、劑量相關）由自身反應性B 細胞轉化而來,間接（T細胞輔助）和直接（自身抗原）的免疫機理,2012-6,HP感染后胃MALT淋巴瘤發(fā)生機制,遺傳異常的獲得 3-三體性 60% t(11;18)(q21;q2

5、1) ：50% API2-MLT融合 t(1;14)(p22;q32)：5% 解除BCL-10表達限制 抑癌基因失活及癌基因激活（p53, bcl-2, c-myc, p15/p16, Fas),2012-6,胃MALT淋巴瘤發(fā)病的假說,Isaacson 推測H.pylori到胃淋巴瘤分為3個步驟: H.pylori感染引起慢性胃炎導致淋巴細胞增生形成MALTH.pylori感染產物激活黏膜內T

6、細胞進而誘導3號染色體變異, 致使MALT的B細胞產生克隆性增生在已形成腫瘤基因變化的基礎上, 細胞增殖基因表達產物增加, 出現染色體易位t(1;14), 致使對T細胞依賴性的解除, 促使低度惡性MALT淋巴瘤向高度惡性轉化.,2012-6,胃MALT淋巴瘤發(fā)病的假說,H.Pylori感染 刺激

7、B細胞 T細胞 3-三體性 異常克隆  低惡性MALT淋巴瘤（H.Pylori依賴型）

8、 t(11:18) API2-MLT融合 BCL10 核表達 t(1:14) BCL10截斷突變 低惡性MALT淋巴瘤（H.Pylori非依賴型）

9、 P53，DCC，APC 高惡性MALT淋巴瘤 (現為彌漫性大B細胞淋巴瘤）,,,,,,,,,,,,,直接的抗原刺激,2012-6,臨床特點,臨床表現：起病隱匿，癥狀非特異性，上腹部不適、上腹痛、食欲下降、體重下降和上消化道出

10、血等癥狀，晚期與胃癌鑒別困難。 發(fā)病年齡：較胃癌平均小10歲。國外55 歲，國內48.2歲男女比：1 ? 1.5：1，女性不少見。合并以下4種條件容易患胃MALT淋巴瘤: HP相關的慢性胃炎 自身免疫性疾病 免疫缺陷性疾病 如AIDS 長期應用免疫抑制劑.,2012-6,輔助檢查,內鏡檢查：以胃竇部多見，病變雖多形性、多灶性、跨區(qū)域但胃蠕動功能尚存?？梢娔[塊或結節(jié)、潰瘍及浸潤改變，難與癌腫區(qū)別根據大體形態(tài)將其分為息肉型、潰瘍

11、型及浸潤型。X線鋇餐：粘膜皺襞粗大而無狹窄，病變多發(fā)、多灶及跨區(qū)域、跨幽門多見（確診率僅10%）。大體形態(tài)上內鏡及鋇餐診斷率均較低極易誤診胃癌,2012-6,內鏡下表現,Gastritis-like MALTomas,2012-6,內鏡下表現,Multifocal atrophy pattern MALTomas,2012-6,內鏡下表現,Ulcerative MALTomas,2012-6,內鏡下表現,Multinodular

12、 MALToma,Polypoid MALToma,2012-6,超聲內鏡,內鏡超聲（EUS）可以動態(tài)觀察腫瘤胃壁浸潤和分期，配合活檢病理，使診斷更加準確可靠。敏感性>90%,分期診斷正確率為88%,周圍淋巴轉移診斷正確性為85%. 胃淋巴瘤呈彌漫浸潤，多局限于2-3層，增厚的胃壁呈境界清楚的低回聲影，早期各層次仍保留原有特征。進展期5層結構顯示不清。明顯優(yōu)于體表B超、CT、MRI等檢查抗H pylori

13、治療后病變可減輕乃至消失, 胃黏膜五層結構可恢復正常, 超聲胃鏡是隨訪治療結果最佳辦法,2012-6,超聲內鏡,(a) 胃鏡顯示沿胃體大彎側分布的多個小的結節(jié)樣病變；(b) EUS顯示胃黏膜層增厚(箭頭)伴黏膜下層淺表性浸潤,2012-6,病理診斷,組織病理學診斷是金標準胃活檢診斷困難 容易發(fā)生漏取、誤取常規(guī)活檢組織小、難以觀察粘膜全層；擠壓變形的干擾病變性質：粘膜下層、廣泛浸潤、多灶性 組織形態(tài)上與HP陽性慢性

14、胃炎重疊,2012-6,病理診斷,腫瘤早期難與反應性淋巴增殖鑒別活檢時注意深取、重復取材，甚至圈套黏膜大塊取材，或黏膜下切除（ESD）一般活檢診斷陽性率為30％～50％，粘膜大塊活檢可使診斷的陽性率達到80%一次活檢陰性不能否定診斷 MALT淋巴瘤平均活檢3.3次,2012-6,胃淋巴增殖癥(GLH),胃淋巴增殖癥(GLH) 是指正常情況下無淋巴組織的胃黏膜在某種抗原性物質作用下出現的大量反應性的淋巴細胞集聚、淋

15、巴濾泡形成的一組疾病。GLH 包括了部分胃低惡性黏膜相關淋巴樣組織(MALT) 淋巴瘤、良性的淋巴增殖以及介于這兩者之間的病變,2012-6,Isaacson 的GLH組織學分級標準,分級 大 體 描 述 形 態(tài) 學 特 點 0級 正常粘膜 無淋巴

16、濾泡（LF），固有膜（LP） 內散在的漿細胞。Ⅰ級 慢性活動性胃炎（CAG） 無LF及淋巴上皮病損（LEL）； LP內小淋巴細胞聚集。 Ⅱ級 濾泡性胃炎（CAG伴LF） 有明顯的LF，LP內大量漿細胞， 無LEL。Ⅲ級 可疑浸潤，可能是反應

17、性 LF周圍小淋巴細胞彌漫浸潤， 偶爾侵入腺管。Ⅳ級 可疑浸潤，可能是淋巴瘤 LF周圍中心細胞樣（CCL）細胞 彌漫浸潤，少量LEL。Ⅴ級 低惡性MALT淋巴瘤 LP內CCL彌漫浸潤，明顯的LEL 。,,,2012-6,與反應性淋巴增殖（RLH）區(qū)別,病理所見

18、 GML RLH 淋巴濾泡 ? +中心細胞樣細胞 + ?淋巴上皮損害 + ? 漿細胞 +

19、 + 核內包涵體 + ? 免疫組化染色 單克隆Ig 多克隆Ig,,,,2012-6,病理分類,2001年世界衛(wèi)生組織（WHO）惡性淋巴瘤分類胃淋巴瘤,,MALT結外邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤(38-48%)（原低惡性MALT淋巴瘤）,彌漫性大B細胞淋巴瘤(伴或不伴邊緣區(qū)MALT淋巴

20、瘤) (45-59%)（原高惡性MALT淋巴瘤）,其他,2012-6,,,,,,,,,,,,,選材,病理,免疫組化,原位雜交,PCR,,從DNA 水平確定單克隆性,精確地在亞臨床、亞病理階段檢出惡性克隆(陽性率85%),mRNA水平檢測Ig輕鏈限制性, 區(qū)別腫瘤性或反應性漿細胞, 鑒別炎癥與早期腫瘤(>75%),檢測活檢組織中免疫球蛋白( Ig)輕鏈限制性 (簡單、快捷，陽性率20%-50%),資深病理醫(yī)師閱片，共同磋商,重復

21、取材、多處深取，粘膜切除（EMR）,胃MALT淋巴瘤的階梯式診斷流程,,,RT-PCR,檢測t( 11; 18) ( q21; q21)易位, 可作為Hp治療效果的標記, 有此易位者抗Hp效果不好,（適用于診斷不清的病例，主要用于區(qū)分GML與RHL）,2012-6,排除繼發(fā)性淋巴瘤,Dawson原發(fā)性胃腸淋巴瘤診斷標準：（1）無淺表淋巴結腫大（2）無肝脾腫大（3）周圍血白細胞分類正常（4）胸片無縱膈淋巴結腫大（5）手術時除區(qū)

22、域淋巴結受累外，未發(fā)現其他腫塊。,治療方案,,,,2012-6,胃MALT淋巴瘤分期,不同分期系統(tǒng)比較,2012-6,根除HP治療,許多試驗已經評價了抗生素治療胃MALT淋巴瘤的有效性，大約2/3局限性胃MALT淋巴瘤患者在根除HP治療后達到腫瘤完全緩解（CR）Stolte回顧總結了744例早期胃MALT淋巴瘤, 抗Hp后71%可以治愈。日本報告完全與部分緩解率為83% , 但每年約5%病例復發(fā)。個別報告根除Hp甚至使胃外如唾液腺

23、、十二指腸、小腸、直腸的淋巴瘤消退,2012-6,根除HP治療,Wundisch等對ⅠE期胃MALT淋巴瘤進行抗生素根治H pylori治療（n=120） 116人(97%)經過一線的抗生素治療HP得到根除, 而其余4人經過二線抗生素治療后HP也得到了根治. 80%的患者(96/120)經過抗HP治療后獲得CR 出現CR在應用抗生素治療后1-28 mo 61%(59/96)能在前3 mo就獲得CR 臨床CR的患者5

24、 a無復發(fā)率平均為71%(68%-81%),2012-6,根除HP治療,根除HP方案NCCN推薦：一線,PPI：質子泵抑制劑；RBC：枸櫞酸鉍雷尼替??；A：阿莫西林；C：克拉霉素；M：甲硝唑；B：鉍劑；F：呋喃唑酮,2012-6,根除HP治療,補救方案,L：左氧氟沙星；T：四環(huán)素,2012-6,根除HP治療,NCCN推薦：I、II期HP陽性患者，首選一線方案，若HP持續(xù)陽性可選擇二線藥物或RT國內學者：補救方案或合并二線藥物的四聯(lián)治

25、療方案，必要時重復療程，療程長，劑量足對于根除HP治療后仍有殘留病灶患者，可采取“watch and wait”的態(tài)度，但需符合國情。如果存在t(11;18), t(1;14), t(14;18)，根除HP治療可能是無效的，應考慮其他治療。 Liu對111名患者臨床研究證明抗生素耐藥的63名患者中, 42名發(fā)生了t(11;18)(q21;q21); 治療有效的48名患者中僅有2名患者存在t(11;18)(q21;q21).,

26、2012-6,放療,對于H pylori根治無效或者不適用抗H pylori治療的患者, 首選放療有效的照射野應包括全胃以及胃周淋巴結; 如果食管下端或者十二指腸也受到侵犯, 那么放射野應該相應的擴大. 治療劑量通常為30 Gy左右Sloan-Kettering癌癥紀念醫(yī)院：51名HP陰性的胃MALT淋巴瘤患者, 中位放療劑量為30 Gy, 5 a無病生存率、總生存率和疾病特異生存率分別為89%, 83%和100%Park等:6

27、例HP陰性/抗HP治療無效的Ⅰ期和Ⅱ期的胃MALT淋巴瘤患者進行單一放射治療. 中位照射劑量是30.6 Gy, 照射胃及胃周淋巴結4 wk時間, 結果顯示所有患者治療均有效, 6 a無瘤生存率100%.,2012-6,化療,早期胃MALT淋巴瘤病灶比較局限, 多不使用單純化療，用于放療有禁忌癥、術后輔助治療或聯(lián)合其他治療方法共同應用應用抗生素復發(fā)的患者, 單藥化療或放療可以獲得80%-90%的5 a生存率. 而多藥聯(lián)合化療如CHOP,

28、 可以治療單藥化療仍然無效的患者利妥昔單抗是一種能與CD20 抗原特異性結合的單克隆抗體，近來的多項研究顯示，R-CHOP與單用CHOP 化療相比可顯著提高有效率、生存率及無瘤生存時間。,2012-6,化療方案,CHOP+利妥昔單抗（首選）CHOP：環(huán)磷酰胺注射液750mg/m2，5%GS，靜滴，第1天阿霉素50mg/m2，5%GS，靜滴，第1天長春新堿1.4mg/m2溶于0.9%NS，靜注，第1天潑尼松50-100mg/m

29、2口服，第1-5天（5d一療程，3-4周重復，共6-8療程）利妥昔單抗（美羅華）：利妥昔單抗注射液375mg/m2，0.9%NS，靜滴，每周1次，4周1療程，共6-8療程）,2012-6,推薦治療方案,,2012-6,手術治療,,,優(yōu)勢,直接切除腫瘤更易于分級分期指導治療和判斷預后預防放化療的并發(fā)癥提高存活率Takahashi 等 85例 5 a存活率分別為97.5%和59.3% Bartlett等 15例僅外科手術

30、10 a無瘤存活率100%,Text in here,,,,為確診而手術早期和晚期并發(fā)癥26%住院時間延長全胃切除/手術后放療影響生活質量,缺點,2012-6,NCCN指南中胃MALT淋巴瘤治療,腫瘤學臨床實踐指南（中國版）2010,2012-6,NCCN指南中胃MALT淋巴瘤治療,HP陰性，淋巴瘤陰性,HP陰性，淋巴瘤陽性,HP陽性，淋巴瘤陰性,HP陽性，淋巴瘤陽性,抗感染治療 3個月后,抗感染治療3個月后再分期和內鏡隨訪,內