楊瑜教授淋巴瘤診療進展

1、DLBCL的個體化治療,P-MAR-2014.03-108 Valid Until 2016.03,專業(yè)資料，僅供醫(yī)學藥學專業(yè)人士參考,楊 瑜福建省腫瘤醫(yī)院,原發(fā)縱隔B細胞淋巴瘤(PMBL),楊 瑜福建省腫瘤醫(yī)院,內容,PMBL概述?PMBL的診斷和鑒別診斷 PMBL的治療 前利妥昔單抗時代：強化療后序貫放療利妥昔單抗時代：化療方案的選擇放療的作用是否依舊重要自體干細胞移植是否還必須,內容,PMBL概述?PMBL的診

2、斷和鑒別診斷 PMBL的治療 前利妥昔單抗時代：強化療后序貫放療利妥昔單抗時代：化療方案的選擇放療的作用是否依舊重要自體干細胞移植是否還必須,PMBL的發(fā)病情況,原發(fā)縱隔大B細胞淋巴瘤(PMBL)上世紀80年代被人們認識， 2008年WHO將其歸為DLBCL的一個獨立亞型PMBL占所有NHL的2-4%，占所有DLBCL的6-13%中位發(fā)病年齡為35歲PMBL發(fā)生于年輕女性＞男性,Johnson PWM, Davies

3、AJ.Hematologica. 2008;2008(1):349–58.,Dunleavy K, et al. Oncology (Williston Park) 2014;28(4):326-334.,PMBL具有獨特的分子生物學特征,,PMBL的分子生物學特征更多地與NScHL基因表達有重疊，具有相同的關鍵信號轉導通路，即 JAK-STAT通路和 NF-kB 通路,Rosenwald A, et al. J Exp Med 20

4、03;198(6):851-862.,Dunleavy K, et al. Oncology (Williston Park) 2014;28(4):326-334.,,,,9p+,PMBL 主要的信號通路異常,Mary Gerrard, et al. Blood 2013 121: 278-285,PMBL的診斷與治療,PMBL概述?PMBL的診斷和鑒別診斷 PMBL的治療 前利妥昔單抗時代：強化療后序貫放療利妥昔單抗時代：

5、化療方案的選擇放療的作用是否依舊重要自體干細胞移植是否還必須,PMBL的臨床表現,PMBCL的臨床特點為快速生長 的前縱隔大腫塊 (常>10cm)，并 且在局部產生壓迫作用，出現呼 吸困難、咳嗽、吞咽困難、上腔 靜脈阻塞50%的患者有癥狀并且有上腔靜 脈綜合征，頸部靜脈擴張，面部 水腫，結膜腫脹的跡象，并且偶 爾手臂水腫80%患者診斷時為I-II期，侵犯肺、 胸膜、胸壁、心包

6、,Johnson P, et al. Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma. In: Dreyling M, Williams ME, editors. Rare Lymphomas. 2014.,,PMBL的診斷,PMBL的診斷需依據組織病理學，免疫表型，遺傳學和臨床特征組織病理學：腫瘤細胞為中等到大細胞，胞質豐富，核仁明顯，核分裂象多見。期間的纖維成分分割和擠壓腫瘤細胞，使其成團塊或變

7、形，核仁可變得不明顯，甚至出現類似R-S細胞的形態(tài)免疫表型特點：膜表面和細胞質免疫球蛋白表達缺失CD19, CD20, CD22, CD79a陽性CD30普遍表達(~80%)，但為弱陽性MUM1，BCL2，CD23，BCL6常陽性CD10很少表達轉錄因子PAX5、BOB.1、OCT2、PU.1表達,Johnson P, et al. Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma. In

8、: Dreyling M, Williams ME, editors. Rare Lymphomas. 2014.,,Steidl C, et al. Blood 2011;118(10):2659-2669.,,PMBL的鑒別診斷,鑒別診斷主要包括經典型霍奇金淋巴瘤(CHL)，縱隔灰區(qū)淋巴(MGZL)等DLBCL亞型,Johnson P, et al. Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma

9、. In: Dreyling M, Williams ME, editors. Rare Lymphomas. 2014.,臨床特征,,Johnson P, et al. Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma. In: Dreyling M, Williams ME, editors. Rare Lymphomas. 2014.,PMBL的診斷、分期及預后因素,診斷樣本可通過縱隔鏡檢查、鎖骨

10、上窩腫瘤活檢、前縱隔切開術或小切口獲得，也可行經皮穿刺活檢 分期診斷包括：體格檢查，血液學和生化檢查，X線掃描，骨髓活檢，分期使用Ann Arbor分期系統 18FDG-PET可有效評估疾病進展程度并在治療完成后評估殘余腫塊 PMBCL的預后因素 IPI和aaIPI在PMBCL的預后作用較為有限 加拿大BCCA的一項研究表明，LDH升高至正常上限的2倍，年齡>40歲，PS≥2與生存不佳有關 國際結外淋巴瘤研究組（IEL

11、SG）指出，男性，PS差，疾病晚期與預后不佳有關 近期有研究認為MHCII基因陽性患者預后不良,Johnson P, et al. Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma. In: Dreyling M, Williams ME, editors. Rare Lymphomas. 2014.,PMBL的診斷與治療,PMBL概述?PMBL的診斷和鑒別診斷 PMBL的治療 前利妥昔單抗時代

12、：強化療后序貫放療利妥昔單抗時代：化療方案的選擇放療的作用是否依舊重要自體干細胞移植是否還必須,DLBCL比CHOP更強化療未能改善預后,,Fisher RI, et al. N Engl J Med 1993; 328:1002–6,MACOP-B/VACOP-B方案 vs CHOP方案,一項回顧性分析入組138例PMBCL 比較CHOP和MACOP-B/VACOP-B的療效,一項回顧性分析入組426例PMBCL 比較第一

13、代化療、第三代化療方案以及高劑量化療(HDS/ABMT)的療效,強烈化療顯示了生存優(yōu)勢，OS 率達80%左右，遠優(yōu)于CHOP方案,Todeschini G, et al. Br J Cancer 2004;90(2):372-376. Zinzani PL, et al. Haematologica 2002; 87(12):1258–64.,放療聯合強化療提高CR率，改善生存,一項意大利回顧性分析，入組53例PMBCL患者，評估接受

14、MACOP-B/VACOP-B/ProMACR-MOPP化療后IFRT治療的療效，誘導化療后42%的患者達到CR，繼續(xù)放療后CR率提高到95% 另一項中國回顧性研究發(fā)現,Mazzarotto R, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 68(3):823-9. Zhu YJ, et al. Int J Hematol 2011; 94(2):178-84.,,,更多醫(yī)師會選擇強化方案聯合放

15、療,Zinzani PL, Piccaluga PP. Curr Oncol Rep 2011; 13(5):407-15.,自體干細胞移植顯著提高患者CR率,西班牙GEL-TAMO前瞻性研究入組71例PMBCL患者(大部分患者具有高危臨床特征)，含蒽環(huán)類的化療方案后行ASCT，移植前CR率49%，PR率 32%；移植后CR率75% 另一項意大利回顧性分析表明，15例高?；颊咭痪€化療后5例CR，7例PR，經HDC-ASCT治療后14例

16、 患者達到CR,Rodríguez J, et al. Hematol Oncol 2008; 26(3):171-8. Cairoli R, et al. Bone Marrow Transplant 2002; 29(6):473-7.,前利妥昔單抗時代,比CHOP更強的化療能提高PMBL的CR率并改善生存HDC/ASCT可使療效進一步提高，尤其是具有高危因素的患者大多數需要鞏固性放療,PMBL的診斷與治療,PMBL

17、概述?PMBL的診斷和鑒別診斷 PMBL的治療 前利妥昔單抗時代：強化療后序貫放療利妥昔單抗時代：化療方案的選擇放療的作用是否依舊重要自體干細胞移植是否還必須,MInT研究：類CHOP±R治療PMBL,MInT研究中入組的824例DLBCL患者中包含了87例PMBCL患者有研究分析了這87例PMBCL接受6個周期類CHOP±利妥昔單抗治療的療效,Pfreundschuh M, et al. Lance

18、t Oncol 2006; 7:379-391.Rieger M, et al. Ann Oncol 2011; 22(3):664-70.,MInT研究設計,MInT研究：類CHOP±R治療PMBL,Rieger M, et al. Ann Oncol 2011; 22(3):664-70.,利妥昔單抗聯合類CHOP顯著提高PMBCL患者完全緩解率，降低疾病進展的比例；顯著改善EFS，有改善OS的趨勢，可能由于樣本量較小

19、，沒有顯著性差異,R-CHOP治療高危患者預后不理想,一項日本回顧性分析對R-CHOP治療PMBCL(無放療)的預后因素進行評估，IPI高危以及胸腔/心包積液的患者預后較差IPI≥3：HR=4.23(95%CI 1.48-12.13)，P=0.007；胸腔/心包積液：HR=4.93(95%CI 1.37-17.69)，P=0.015,Aoki T, et al. Haematologica. 2014 Sep 12.,R-VACOP

20、-B與R-CHOP療效相似,以色列一項回顧性研究評估了R-VACOP-B(n=30)、R-CHOP21(n=13)、VACOP-B(n=47)以及CHOP21(n=5)治療PMBCL，不接受放療 利妥昔單抗治療的患者PFS顯著更高，4個治療方案5年PFS分別為83%、69%、62%、20%(P=0.039)，R-VACOP-B與R-CHOP21相似(P=0.3),Avigdor A, et al. Ann Hematol 2014;

21、93:1297-1304.,利妥昔單抗聯合劑量調整的EPOCH方案,一項前瞻性研究，入組44例PMBCL患者，比較DA-EPOCH方案±利妥昔單抗，不接受放療 44例患者中，中位年齡34歲，包塊>6cm占83%，43%的患者III或IV期，34%的患者胸腔積液 利妥昔單抗聯合DA-EPOCH顯示出卓越的療效，顯著改善EFS (P=0.038)和OS (P=0.023) ，即使不接受放療,Dunleavy K,

22、 et al. 2006 ASH abstract 209.,利妥昔單抗聯合DA-EPOCH治療PMBL,NCI前瞻性研究評估51例PMBCL接受DA-EPOCH-R方案治療的療效 研究結果顯示：5年EFS：93%；5年OS：97%,Dunleavy K, et al. N Engl J Med 2013; 368(15):1408-16.,DA-EPOCH-R有效治療含有高危因素的患者,對于沒有胸腔/心包積液且IPI低危的患者多數患

23、者能夠治愈，對于具有胸腔/心包積液且IPI高危的患者DA-EPOCH-R能夠有效治療,Haematologica. 2014 Dec;99(12):1817-25.,利妥昔單抗時代化療方案的選擇,治療PMBLDA-EPOCH-R是首選之一,PMBL的診斷與治療,PMBL概述?PMBL的診斷和鑒別診斷 PMBL的治療 前利妥昔單抗時代：強化療后序貫放療利妥昔單抗時代：化療方案的選擇放療的作用是否依舊重要自體干細胞移植是否還

24、必須,放療在R-CHOP-21治療PMBL中的作用,希臘的一項前瞻性研究分析了76例R-CHOP±RT治療PMBL的療效，并評估放療對R-CHOP治療有效的患者的作用 放療未能顯著改善R-CHOP治療有效的PMBCL患者的FFP和OS,Vassilakopoulos TP, et al. Oncologist 2012; 17(2):239-49.,BCCA研究：PET-CT指導放療,加拿大BCCA的一項研究比較R-CHOP

25、后PET-CT指導放療與常規(guī)使用放療對治療PMBL患者的影響 –---對于2001-2005接受R-CHOP的患者常規(guī)使用縱膈放療(RT組) –---2005年后PET被用于化療后評估(PET組)，PET陰性的患者僅觀察，對于陽性的患者給予鞏固放療,Savage KJ, et al. 2012 ASH abstract 303.,BCCA研究：PET-CT指導放療,59例R-CHOP治療后PET-CT評估的患者，PET陰性35例 (

26、其中2例接受放療)，24例PET陽性(其中23例接受放療) 中位隨訪5.4年，PET陽性和PET陰性的患者5年TTP和OS無顯著差異,研究結論：通過PET-CT指導的放療，不但療效依舊顯著，而且還減少了接受放療的患者比例,Savage KJ, et al. 2012 ASH abstract 303.,免疫化療治療PMBL省卻放療的研究,N Engl J Med 2013;368:1408-16,目的：探尋既提高治愈率 又

27、能為避免遠期毒性而省卻放療的治療策略,免疫化療治療PMBL省卻放療的研究,免疫化療治療PMBL省卻放療的研究,DA-EPOCH-RG-CSF支持沒有放療,結果,中位隨訪：63月(NCI) 37月(Stanford),93%,97%,100%,100%,結論,DA-EPOCH-R治療原發(fā)縱隔B細胞淋巴瘤治愈率高，并且省卻鞏固性放療，避免遠期毒性，特別是繼發(fā)性腫瘤和心臟毒性,目前正在進行III期隨機對照研究來驗證

28、放療在利妥昔單抗時代治療PMBL中的作用,clinicaltrials.gov/show/NCT01599559,PMBL的診斷與治療,PMBL概述?PMBL的診斷和鑒別診斷 PMBL的治療 前利妥昔單抗時代：強化療后序貫放療利妥昔單抗時代：化療方案的選擇放療的作用是否依舊重要自體干細胞移植是否還必須,在利妥昔單抗時代， 一線自體干細胞移植的地位受到挑戰(zhàn),來自日本的回顧性研究，363例PMBL不同的化療含利妥昔單抗的免

29、疫化療一線治療PMBL，也能達到令人滿意的療效,Aoki T, et al. Haematologica . 2014 Dec;99(12):1817-25.,在利妥昔單抗時代， 一線自體干細胞移植的地位受到挑戰(zhàn),鑒于免疫化療取得的卓越療效，ASCT不應該用于一線CR的病人，但仍然是復發(fā)難治PMBL的治療選擇。,PMBL治療,,,,最佳一線治療比其他亞型存在更多爭議推薦方案：1.RCHOP×6+RT2.DA-EPOCH-

30、R×6，對局部頑固病灶+RT3.RCHOP×4 ICE×3±RT (2B),,NCCN Guidelines Version 2.2015,PMBL小結,PMBL是DLBCL的一個獨立亞型，占NHL2-4%，多發(fā)于年輕女性 在前利妥昔單抗時代 比CHOP更強的化療方案聯合放療是主要治療手段 在利妥昔單抗時代 R-CHOP可能不是最佳，DA-EPOCH-R相關研究顯示更好結果，且