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文檔簡介
1、1,2,癲癇– 大腦局部N元異常高頻放電,并向周圍正常組織擴(kuò)散所引起的反復(fù)發(fā)作性的慢性腦疾患,表現(xiàn)為突然發(fā)作、短暫的運(yùn)動(dòng)、感覺功能或精神異常,并伴有異常腦電圖。發(fā)病率約占人群的0.5%。,3,4,根據(jù)發(fā)作時(shí)的癥狀主要分為以下幾種類型,局限性發(fā)作-大腦局部異常放電且擴(kuò)散至大腦半球某個(gè)部位所引起的發(fā)作,只表現(xiàn)大腦局部功能紊亂的癥狀。全身性發(fā)作-異常放電涉及全腦,導(dǎo)致突然意識(shí)喪失。,5,局限性發(fā)作,(1) 單純性局限性發(fā)作(局灶性癲癇):
2、為大腦 皮層局部神經(jīng)細(xì)胞群受病理刺激而引起,表現(xiàn) 為一側(cè)面部或肢體肌肉抽搐或感覺異常。如抽 搐發(fā)展到對(duì)側(cè)則可出現(xiàn)意識(shí)消失,全身抽搐。(2) 綜合性局限性發(fā)作(精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作):主要 表現(xiàn)為陣發(fā)性精神失常,病人突然意識(shí)模糊, 伴有無意識(shí)動(dòng)作,可持續(xù)數(shù)分鐘至數(shù)日不等。(3) 部分性發(fā)作繼發(fā)為全面性強(qiáng)直陣攣性發(fā)作,也 稱先兆。 http://www.dxbzxw.co
3、m/,6,全身性發(fā)作,1、失神性發(fā)作:分典型和非典型發(fā)作。典型發(fā)作也稱小發(fā)作,突然意識(shí)喪失,動(dòng)作中斷,但不抽搐倒地,持續(xù)數(shù)秒鐘即恢復(fù),每日可發(fā)作數(shù)十次至百次,多見于兒童。非典型者意識(shí)喪失發(fā)生和休止緩慢,肌張力改變明顯。2、強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作(大發(fā)作):病人突然意識(shí)喪失,先出現(xiàn)全身強(qiáng)直,然后轉(zhuǎn)為陣攣性抽搐,持續(xù)數(shù)分鐘,最后疲勞性昏睡。http://www.dxbzxw.com/ydf/如連續(xù)發(fā)作,持續(xù)昏迷者,稱為癲癇持續(xù)狀態(tài)。3、肌陣
4、攣性發(fā)作:突然、短暫、快速的肌肉收縮,可能遍及全身,也可能限于局部。,7,8,抗癲癇藥物的作用方式:,藥物作用,抑制放電,穩(wěn)定膜、抑制放電擴(kuò)散(主要的),,,用藥目的:減少或防止發(fā)作。需長期服藥。,9,常用抗癲癇藥,抗癲癇藥(antiepileptic drugs)發(fā)展較慢,自發(fā)現(xiàn)苯巴比妥后,直到1938年才發(fā)現(xiàn)苯妥英。兩種傳統(tǒng)藥物一直應(yīng)用至今。1964年發(fā)現(xiàn)了丙戊酸鈉。近年來,又合成了很多新的藥物,仍停留在對(duì)癥治療水平。,10,
5、苯妥英鈉(phenytoin sodium),又名大侖丁(dilantin),為二苯乙內(nèi)酰脲的鈉鹽,1908年合成,開始作為鎮(zhèn)靜催眠藥,1938年發(fā)現(xiàn)具有抗癲癇作用,是目前常用的抗癲癇藥。,11,【藥理作用及臨床用途】,抗癲癇 在不引起中樞全面抑制的劑量就能起到抗癲癇作用,阻止驚厥癥狀的發(fā)生。,大發(fā)作(強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作)和局限性 發(fā)作首選。小發(fā)作無效,甚至使病情惡化。,由于作用緩慢,對(duì)癲癇持續(xù)狀態(tài)先用苯
6、巴比妥或地西泮等控制癥狀,再用苯妥英鈉預(yù)防發(fā)作及維持治療。,12,治療外周神經(jīng)痛 對(duì)三叉神經(jīng)痛療效較好,服藥后1-2天見效,疼痛減輕,發(fā)作次數(shù)減少直至完全消失;對(duì)舌咽神經(jīng)痛也有療效。該作用與穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜有關(guān)??剐穆墒С?與影響心肌細(xì)胞膜的電生理特性有關(guān),見第22章。治療室性心律失常。,13,【作用機(jī)制】,阻止異常放電的擴(kuò)散,1、抑制突觸傳遞的強(qiáng)直后增強(qiáng)( PTP)2、膜穩(wěn)定作用(各種組織可興奮膜:如 中樞、外周神經(jīng)元、心肌細(xì)
7、胞)。阻 止病灶放電向正常組織擴(kuò)散(阻滯Na+ 通道,抑制Na+內(nèi)流,導(dǎo)致動(dòng)作電位不 易產(chǎn)生),14,膜穩(wěn)定作用,①阻斷電壓依賴性鈉通道 使鈉依賴性 動(dòng)作電位不能形成,降低興奮性。 (主要機(jī)制)②阻斷電壓依賴性鈣通道 阻斷L型和N 型鈣通道,抑制Ca2+內(nèi)流,阻斷突觸 傳遞;對(duì)T型無作用(失神發(fā)作無效)。,15,po吸收慢而不規(guī)則(約6~10天起效), 刺激性強(qiáng),不作肌注;靜
8、注用于癲癇持續(xù) 狀態(tài)。 血漿蛋白結(jié)合率高(85%~90%)。 肝臟代謝,約5%原形由腎臟排泄。 t1/2與血藥濃度相關(guān)。低于10μg/ml時(shí), 按恒比消除,t1/2約20小時(shí),超過此濃度 按恒量消除,t1/2達(dá)60小時(shí)。,【體內(nèi)過程】,16,【不良反應(yīng)】,1.局部刺激 堿性強(qiáng),刺激性大,不肌注??诜碳の改c道,與食物同服可減輕;靜脈注射可發(fā)生靜脈炎,注射時(shí)應(yīng)選用較粗大的血管。,17,2.與劑量有關(guān)的毒性反應(yīng) 靜注
9、過快致心律失常、血壓下降。? 過量致急性中毒,影響小腦-前庭功能。? 10ug/ml 有效控制;? 20ug/ml 眩暈、眼球震顫、共濟(jì)失調(diào)等;? >40ug/ml 精神錯(cuò)亂;? >50ug/ml 昏睡、昏迷,【不良反應(yīng)】,18,3.慢性毒性反應(yīng)(1)神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng) 眩暈、精神緊張、頭痛等。(2)齒齦增生 長期應(yīng)用發(fā)生率20%,為膠原代謝 改變引起結(jié)締組織增生的結(jié)果。口服Vc可減輕。(3)造血系統(tǒng)反應(yīng) 久用葉酸缺
10、乏→巨細(xì)胞性貧 血,抑制葉酸吸收和代謝(抑制二氫葉酸還原 酶)。甲酰四氫葉酸預(yù)防。(4)骨骼系統(tǒng) 加速Vit D代謝,長期應(yīng)用可致低血 鈣。必要時(shí)應(yīng)用Vit D預(yù)防。(5)其它反應(yīng) 偶見男性乳房增大,女性多毛癥, 淋巴結(jié)腫大。,【不良反應(yīng)】,19,4.過敏反應(yīng)及肝功異常 皮疹、粒C↓、再障、肝損(2-5%),定期做血常規(guī)及肝功能檢查。如有異常,及早停藥。5.致畸反應(yīng) 孕婦服用可偶致畸胎。如:
11、小頭癥、智能障礙、斜視、眼距過寬、腭裂等,稱“胎兒妥因綜合征” 。,【不良反應(yīng)】,20,【藥物相互作用】,與苯妥英鈉競爭血漿蛋白結(jié)合部位的藥物:丙戊酸鈉、保泰松、磺胺藥、水楊酸類、苯二氮卓類、口服抗凝血藥等。肝藥酶抑制劑能提高苯妥英鈉的血濃度:氯霉素、異煙肼等。肝藥酶誘導(dǎo)劑可加速苯妥英鈉的代謝:苯巴比妥、卡馬西平。本身具有肝藥酶誘導(dǎo)作用,能加速皮質(zhì)類固醇、避孕藥等的代謝。,21,苯巴比妥 (phenobarbital),抗癲癇作
12、用的機(jī)制與加強(qiáng)中樞內(nèi)GABA能神經(jīng)的抑制能力有關(guān)。?選擇性抑制病灶的放電,?提高病灶周圍正常組織的興奮閾值, 阻止放電向周圍腦組織的擴(kuò)散。,22,苯巴比妥,又名魯米那(luminal)對(duì)大發(fā)作及癲癇持續(xù)狀態(tài)(臨床主張用戊巴比妥)效果好,對(duì)單純性局限性發(fā)作及神經(jīng)運(yùn)動(dòng)性發(fā)作有效,對(duì)小發(fā)作和嬰兒痙攣效果差。優(yōu)點(diǎn) 起效快,療效好,毒性低,價(jià)格低廉。缺點(diǎn) 中樞抑制明顯,23,撲米酮在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化為苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺。藥物原型和2
13、個(gè)代謝產(chǎn)物均有抗癲癇作用。對(duì)大發(fā)作和局限性發(fā)作療效較好,對(duì)精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作也有效,但對(duì)小發(fā)作無效。不良反應(yīng)為鎮(zhèn)靜、嗜睡、眩暈和共濟(jì)失調(diào)等。偶可發(fā)生巨幼紅細(xì)胞性貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少。,,撲米酮 (primidone),24,卡馬西平 (Carbamazepine),又稱酰胺咪嗪。結(jié)構(gòu)類似三環(huán)類抗抑郁藥。最初用于治療三叉神經(jīng)痛,并對(duì)躁狂-抑郁癥有效,現(xiàn)主要用于治療各種癲癇。,25,【藥理作用和臨床應(yīng)用】,1. 抗癲癇作用:廣
14、譜抗癲癇(1)大發(fā)作和單純局限性發(fā)作首選(2)復(fù)合性局限性發(fā)作 效好(3)小發(fā)作,效差(4)癲癇并發(fā)的精神癥狀,有效,26,【藥理作用和臨床應(yīng)用】,2. 抗躁狂抑郁作用 鋰鹽無效的躁狂、抑 郁病人應(yīng)用,副作用少而療效好。3. 抗中樞性疼痛 優(yōu)于苯妥英鈉。與穩(wěn)定細(xì)胞膜有關(guān)。4. 抗利尿 促進(jìn)抗利尿激素分泌,用于神經(jīng)性尿崩癥。,27,阻滯N a+通道,提高放電興奮閾值, 抑制癲癇灶及其周圍神經(jīng)元放電;增強(qiáng)GABA在突觸后的
15、作用,【作用機(jī)制】,28,? 常見頭昏、眩暈、惡心、嘔吐、共濟(jì)失 調(diào)、手指震顫、皮疹、粒細(xì)胞減少及血小 板減少。? 嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)骨髓抑制、肝損害。,【不良反應(yīng)】,29,乙琥胺 (Ethosuximide),失神小發(fā)作首選,其療效不及氯硝西泮。但副作用少,耐受性產(chǎn)生少。對(duì)其他癲癇無效。機(jī)制①抑制T型鈣通道,從而抑制3Hz異常放電的發(fā)生。②高于治療濃度時(shí)還可抑制Na+-K+ -ATP酶,抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶。副作用有嗜睡、眩暈、呃
16、逆、食欲不振及惡心、嘔吐等。偶見白細(xì)胞、粒細(xì)胞減少,嚴(yán)重者出現(xiàn)再障。,30,丙戊酸鈉 (Sodium valproate),早年作有機(jī)溶劑用,后發(fā)現(xiàn)其本身即具有抗驚厥作用,而且對(duì)大多數(shù)動(dòng)物驚厥模型都有效。,31,丙戊酸鈉 (Sodium valproate),? 廣譜抗癲癇藥? 是大發(fā)作合并小發(fā)作時(shí)的首選藥? 大發(fā)作不及苯妥英鈉? 小發(fā)作優(yōu)于乙琥胺? 復(fù)雜部分發(fā)作似卡馬西平? 非典型小發(fā)作不及氯硝西泮? 對(duì)頑固性癲癇可能有效
17、,32,機(jī)制:(1)增強(qiáng)腦內(nèi)GABA功能。 ① 增強(qiáng)脫羧酶活性,抑制轉(zhuǎn)氨酶活性 + - 脫羧酶 轉(zhuǎn)氨酶谷氨酸 GABA 琥珀酸半醛 ②提高突觸后膜對(duì)GABA 的敏感性 ③穩(wěn)定細(xì)胞膜:抑制Na+通道,阻斷T型 Ca2+通道。,丙戊酸鈉 (Sodium
18、valproate),,,33,較輕,如輕微的胃腸道反應(yīng)。近年發(fā)現(xiàn)有肝損害,表現(xiàn)為谷草轉(zhuǎn)氨酶升高,少數(shù)有肝炎發(fā)生,已有肝衰竭的死亡報(bào)告。注意丙戊酸鈉的藥物相互作用問題。,【不良反應(yīng)】,34,苯二氮卓類,1. 地西泮:是治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥物,具有顯效快、較其他藥物安全的優(yōu)點(diǎn)。靜注偶致呼吸抑制。2. 氯硝西泮:是這類藥物中抗癲癇譜比較廣的藥物??捎糜诟餍桶d癇,尤其用于小發(fā)作,靜脈注射也用于治療癲癇持續(xù)狀態(tài)。對(duì)肌陣攣性發(fā)作、嬰兒痙攣
19、也有效果。3. 硝西泮:主要用于癲癇小發(fā)作,肌陣攣性發(fā)作及嬰兒痙攣等。,35,氟桂利嗪(flunarizine)鈣拮藥;各型癲癇 ,尤大發(fā)作、局限性發(fā)作,安全有效;困倦、體重↑抗癇靈(antiepilepsirin)廣譜 大發(fā)作明顯;↑5-HT,少肝、腎、造血毒性,36,拉莫三嗪(lamotrigine),似苯妥英鈉、卡馬西平阻止VDC-Na+-阻止放電用于:成人局限性發(fā)作的輔助治療與他藥合用于難治癲癇。,37,托吡酯(t
20、opiramate)1995新藥廣譜 局限性發(fā)作和大發(fā)作動(dòng)物致癌 孕婦慎用,38,39,40,抗癲癇藥應(yīng)用注意,1.根據(jù)發(fā)作類型選藥,單純局限性發(fā)作,卡馬西平、苯妥英鈉、丙戊酸鈉,失神發(fā)作,首選乙琥胺、次選氯硝西泮、丙戊酸鈉,大發(fā)作,苯妥英、丙戊酸鈉、卡馬西平、苯巴比妥,41,2、是否聯(lián)合用藥?3、長期用藥不得突然停藥;不隨意換藥, 過渡式換藥! ;4、定期查血象、肝功;5、致畸、死胎,抗癲癇藥應(yīng)用注意,42,抗驚厥
21、藥(Anticonvulsion drugs),驚厥(convulsion)是由于各種原因(高熱、子癇、破傷風(fēng)、癲癇大發(fā)作及某些藥物中毒等)引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮的一種癥狀,表現(xiàn)為全身骨骼肌不自主的強(qiáng)烈收縮,呈強(qiáng)直性或陣攣性抽搐,為一臨床急癥,需緊急處理。常用藥物:巴比妥類、苯二氮卓類、水合氯醛、硫酸鎂。,43,硫酸鎂(magnesium sulfate),特點(diǎn): 給藥途徑不同,作用性質(zhì)、用途不同。1.口服:下瀉、利膽
22、 瀉藥(驅(qū)蟲、排毒) 十二指腸膽汁引流;2.注射:抗驚厥、降壓、 中樞抑制 主要用于子癇(首選)、破傷風(fēng)等引起 的驚厥及高血壓危象等。3.局部外用:50%高滲溶液濕敷 消炎消腫。,44,作用機(jī)制 神經(jīng)化學(xué)傳遞和骨骼肌收縮均需Ca2+參與。Mg2+與Ca2+由于化學(xué)性質(zhì)相似,可以特異性地競爭Ca2+受點(diǎn),拮抗Ca2+的作用,抑制神經(jīng)化學(xué)遞質(zhì)和骨骼肌收縮,從而使肌肉松弛(主要減少了Ach的釋放)。作用于血管平滑肌
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