磺脲類(lèi)藥物選擇和適用人群探討

1、磺脲類(lèi)降糖藥物的選擇和適用人群探討,內(nèi)容提要,T2DM的胰島?細(xì)胞損害及其與血糖的關(guān)系,磺脲類(lèi)藥物加重β細(xì)胞功能衰竭？,磺脲類(lèi)藥物不同病程應(yīng)用的臨床證據(jù),β細(xì)胞與2型糖尿病發(fā)病機(jī)制,1. Wang Z. Cell Metab. 2014, 6;19(5):872-8782. Clark A, Wells C A, Buley I D, et al. Diabetes Research, 1988, 9(4):151-9.3. Bu

2、tler P C, Meier J J, Bhushan B A. Nature Clinical Practice. Endocrinology & Metabolism, 2007, 3(3):758-68..,3,糖尿病發(fā)病過(guò)程中，胰島β細(xì)胞數(shù)量呈進(jìn)行性減少2,2型糖尿病的病理基礎(chǔ)1,2型糖尿病患者的β細(xì)胞量減少,Butler et al. Diabetes 2003;52:102–10；,糖尿病患者無(wú)論是肥胖還是體型偏

3、瘦，其β細(xì)胞復(fù)制能力均較低，且ND與TTDM之間無(wú)顯著差異與非糖尿病患者相比，糖尿病患者胰島β細(xì)胞凋亡顯著增加（肥胖人群：3倍，偏瘦人群：10 倍）,β 細(xì)胞凋亡增加是其數(shù)目減少的主要原因,,Zhiyu Wang, et al,Cell Metab. 2014 May 6; 19(5): 872–882,細(xì)胞凋亡理論未能完全解釋相關(guān)現(xiàn)象,5,KATP-GOF：他莫西芬誘導(dǎo)的胰島素分泌缺陷小鼠模型Control：對(duì)照組，非糖尿病小鼠

4、Untreated：未接受胰島素療的糖尿病小鼠Treated：接受胰島素治療的糖尿病小鼠糖尿病小鼠治療：采取的是植入延時(shí)釋放胰島素微丸,TUNEL染色：細(xì)胞凋亡情況三組無(wú)顯著差異Cleaved-caspase3法：細(xì)胞凋亡情況對(duì)照組和胰島素治療組無(wú)顯著差異,TUNEL染色法檢測(cè)細(xì)胞凋亡：,Cleaved-caspase3（活化的凋亡蛋白質(zhì)酶-3）測(cè)定細(xì)胞凋亡：,胰島β細(xì)胞去分化(dedifferentiation)——

5、 是導(dǎo)致β細(xì)胞總量減少和功能下降的一個(gè)重要機(jī)制,,β細(xì)胞去分化學(xué)說(shuō),Talchai C, Xuan S, Accili D, et al. Cell, 2012, 150(6):1223-34.Poster: Beta-Cell Dedifferentiation Plays a Central Role in Beta-Cell Failure in a Model of Wolfram Syndrome, Islet Biol

6、ogy - Apoptosis, June 13, 2016 12:00 PM,6,,,β細(xì)胞去分化的誘導(dǎo),1. Talchai C, Xuan S, Lin H V, et al. Cell, 2012, 150(6):1223-34.2. 劉嬋, 鄭曉雅, 等. 中國(guó)生物化學(xué)與分子生物學(xué)報(bào), 2016, 32(1):74-79.3. Puri S, Akiyama H, Hebrok M. Genes & Develop

7、ment, 2013, 27(23):2563-75.,β細(xì)胞去分化：是細(xì)胞對(duì)環(huán)境損傷因素自發(fā)的保護(hù)性反應(yīng)，以保存自身恢復(fù)正常功能的物質(zhì)基礎(chǔ),7,,Syn，突觸素(一種神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物)；Gcg，胰高血糖素(胰島α細(xì)胞分泌)；Ssn，生長(zhǎng)抑素(胰島δ細(xì)胞分泌)；Pp，胰多肽(胰島PP細(xì)胞分泌)；islet，胰島；dediffβ，去分化胰島β細(xì)胞,2型糖尿病患者β細(xì)胞去分化增加,Cinti F, Bouchi R, Kim-Mu

8、ller JY,et al. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2015.,對(duì)15例糖尿病和15例非糖尿病器官捐獻(xiàn)者的胰島進(jìn)行分析，顯示與非糖尿病胰島相比，糖尿病胰島的β細(xì)胞去分化更顯著（31.9 vs. 8.7%；P<0.001）,8,,2型糖尿病患者的胰島中，不含胰島素分泌顆粒的β細(xì)胞增加4倍,去分化分?jǐn)?shù)：Syn+/hormone-細(xì)胞（ Synaptoph

9、ysin-positive/hormone-negative cells）與Syn+（Synaptophysin-positive）細(xì)胞的比值,2型糖尿病患者的胰島素分泌與去分化分?jǐn)?shù)顯著相關(guān)（r=0.55，P<0.05）,β細(xì)胞去分化情況下胰島素分泌減少,Cinti F, Bouchi R, Kim-Muller JY,et al. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolis

10、m, 2015.,Zhiyu Wang, et al,Cell Metab. 2014 May 6; 19(5): 872–882,降低血糖，去分化細(xì)胞可再生為成熟的β細(xì)胞,10,KATP-GOF小鼠接受胰島素治療后，去分化的β細(xì)胞可再生為分泌胰島素的成熟β細(xì)胞,ADA 2017 班廷科學(xué)成就獎(jiǎng)（Banting獎(jiǎng)）,“ADA 班廷科學(xué)成就獎(jiǎng)（ Banting Medal for Scientific Achievement Award

11、）”是ADA最高科學(xué)獎(jiǎng)項(xiàng)，以胰島素發(fā)現(xiàn)者之一，諾貝爾獎(jiǎng)得主Frederick Banting之名命名。該獎(jiǎng)?lì)C發(fā)給在糖尿病的機(jī)制、治療或預(yù)防等領(lǐng)域具有重要、長(zhǎng)期貢獻(xiàn)的優(yōu)秀科學(xué)工作者,ADA2017 Ban ting獎(jiǎng)獲得者,Domenico Accili 教授,表彰他在2型糖尿病的病因及發(fā)病機(jī)制研究的卓越成果,β細(xì)胞去分化和轉(zhuǎn)化機(jī)制貫穿糖尿病發(fā)病進(jìn)程,糖尿病進(jìn)展過(guò)程中的不同階段，β細(xì)胞可能出現(xiàn)去分化現(xiàn)象β細(xì)胞去分化的同時(shí)，具有α細(xì)胞特

12、征的細(xì)胞增加，即β細(xì)胞向α細(xì)胞轉(zhuǎn)化,Banting獎(jiǎng),臨床2型糖尿病患者：β細(xì)胞去分化是重要發(fā)病機(jī)制,對(duì)臨床患者的研究表明：β細(xì)胞去分化和轉(zhuǎn)化為其他內(nèi)分泌細(xì)胞是2型糖尿病的重要特征,Banting獎(jiǎng),圖3  細(xì)胞示蹤結(jié)果證實(shí)糖尿病的發(fā)生是由β細(xì)胞去分化所致，而非丟失（上）和人T2DM患者胰島β細(xì)胞去分化的證據(jù)（下）。,Syn陽(yáng)性，激素陰性細(xì)胞比例,小 結(jié),在T2DM病理生理基礎(chǔ)中，β細(xì)胞凋亡和β細(xì)胞去分化共同導(dǎo)致β細(xì)胞的

13、功能衰竭；β細(xì)胞去分化是細(xì)胞對(duì)環(huán)境損傷因素自發(fā)的保護(hù)性反應(yīng)，以保存自身恢復(fù)正常功能的物質(zhì)基礎(chǔ)；糖尿病中的高血糖是導(dǎo)致β細(xì)胞去分化的重要因素，解除高糖毒性可逆轉(zhuǎn)β細(xì)胞的去分化；,14,內(nèi)容提要,T2DM的胰島?細(xì)胞損害及其與血糖的關(guān)系,磺脲類(lèi)藥物加重β細(xì)胞功能衰竭？,磺脲類(lèi)藥物不同病程應(yīng)用的臨床證據(jù),Diabet Med 1998;15(4):290--296,?-cell 功能與2型糖尿病病程（Belfast Study）,胰島

14、功能與2型糖尿病進(jìn)展,UKPDS 研究——磺脲類(lèi)藥物/二甲雙胍,UKPDS研究6年隨訪(fǎng)結(jié)果表明，磺脲類(lèi)藥物未加速患者β細(xì)胞功能衰竭使用磺脲類(lèi)、二甲雙胍或單純飲食治療，β細(xì)胞功能都會(huì)隨病程進(jìn)展呈進(jìn)行性衰竭但使用磺脲類(lèi)藥物治療的患者保留的β細(xì)胞功能顯著更多,UKPDS Study 16. Diabetes. 1995;44:1249-1258.,UKPDS研究6年隨訪(fǎng)時(shí)不同治療組患者的β細(xì)胞功能,ADOPT研究：磺脲類(lèi)藥物/二甲雙胍/T

15、ZD類(lèi)藥物,18,ADOPT研究結(jié)果顯示，與TZD和二甲雙胍相比，磺脲類(lèi)藥物未加速β細(xì)胞功能的衰竭。,Kahn SE et al. N Engl J Med. 2006;355:2427-43.,M.A. Pfeifer et al. Am J Med 70: 579-588, 1981,2型糖尿病患者早期的胰島素分泌反應(yīng)缺失,2型糖尿病患者的β細(xì)胞功能仍可被充分利用,,Rahier J, et al. Diabetes Obes Me

16、tab. 2008 Nov;10 Suppl 4:32-42.U.K. Prospective Diabetes Study Group. Diabetes. 1995 Nov;44(11)1249-58.,小 結(jié),隨著2型糖尿病病程的延長(zhǎng)，胰島β細(xì)胞數(shù)量逐漸減少，胰島β細(xì)胞功能也隨著血糖的控制變差逐漸減退大型臨床研究證實(shí)：磺脲類(lèi)藥物并未加速患者β細(xì)胞功能衰竭T2DM患者的β細(xì)胞量的減少速度低于功能的減退，因此在不同

17、病程的糖尿病患者，β細(xì)胞的功能仍然是可以被充分利用的,內(nèi)容提要,T2DM的胰島?細(xì)胞損害及其與血糖的關(guān)系,磺脲類(lèi)藥物加重β細(xì)胞功能衰竭？,磺脲類(lèi)藥物不同病程應(yīng)用的臨床證據(jù),8年,0年,* 格列齊特普通片160,根據(jù)患者血糖水平及病程及早優(yōu)化格列齊特緩釋片劑量，高效達(dá)標(biāo),5年,1. Weng JP, et al. Lancet 2008; 371: 1753–60.2. Schemthaner G, et al. Eur J Clin

18、 Invest.2004;34(8):535-423 .The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008; 358: 2560-72.,,早期強(qiáng)化，延緩疾病進(jìn)展,早期強(qiáng)化治療后Homa-β值顯著改善,治療前后比較各組 P 均小于 0.05,翁建平,李延兵.等. Lancet. 2008;371(9626):1753-60,早期強(qiáng)化治療有效改善AIR,翁建平,李延兵.等. Lancet

19、. 2008;371(9626):1753-60,新診斷患者優(yōu)化劑量，格列齊特降糖療效與胰島素相當(dāng),HbA1c變化：三組均較基線(xiàn)顯著降低(P<0.05)，組間無(wú)差異(P≥0.05),HbA1c(%),CSII,MDI,OHA組*,,基線(xiàn),,治療后,*單用格列齊特160-320mg/d，或單用二甲雙胍1000-2000mg/d，或兩者聯(lián)合治療,翁建平,李延兵.等. Lancet. 2008;371(9626):1753-60,格列齊

20、特普通片160-320mg/日相當(dāng)于緩釋片60~120mg/日,三種干預(yù)方式對(duì)血糖的控制一致,FPG,***,***,PPG,*：與治療前比較P<0.05,翁建平,李延兵.等. Lancet. 2008;371(9626):1753-60,曾龍?bào)A，2016 ADA poster,新診斷2型糖尿病患者格列齊特緩釋片聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素強(qiáng)化治療同胰島素泵降糖療效相似,新診斷2型糖尿病患者格列齊特緩釋片聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素強(qiáng)化治療同胰島素泵血

21、糖波動(dòng)無(wú)差異,曾龍?bào)A，2016 ADA poster,單藥或聯(lián)合其他口服降糖藥,EASYDia研究平均病程2-5年，治療6個(gè)月后均顯著降低HbA1c,First組: 平均病程2.3年; ADD組和SWICH組：平均病程5.4年90%的患者使用格列齊特緩釋片60-120mg(1-2片),Leiter LA, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2016 Feb;112:50-6.,Xrise研究平均病程4

22、年，81.9%患者血糖達(dá)標(biāo),V Mohan,et al.Journal of The Association of Physicians of India. 2015;63:26-9.,77.5%的患者使用60-120mg,Guide研究平均病程5年，格列齊特緩釋片顯著降低HbA1c和FPG,與基線(xiàn)相比第9周時(shí)兩組均顯著降低HbA1c和FPG(P＜0.0001)，組間無(wú)差別與基線(xiàn)相比治療27周后兩組均顯著降低HbA1c和FPG(P＜

23、0.0001)，組間無(wú)差別,Schemthaner G, et al. Eur J Clin Invest.2004;34(8):535-42.,Guide研究平均病程5年，約50%使用格列齊特緩釋片90-120mg,治療27周，格列齊特緩釋片平均劑量76.2mg與格列美脲平均劑量2.9mg的療效相當(dāng)格列齊特緩釋片60mg與格列美脲2.3mg療效相當(dāng),Schemthaner G, et al. Eur J Clin Invest.2

24、004;34(8):535-42.,Guide研究平均病程5年，格列齊特緩釋片低血糖發(fā)生率低于格列美脲的一半,低血糖發(fā)生率(%),格列美脲(n=439),格列齊特緩釋片(n=403),P=0.003,低血糖發(fā)生率,*低血糖定義為血糖水平<3mmol/L,Schemthaner G, et al. Eur J Clin Invest.2004;34(8):535-42.,優(yōu)化劑量，或與基礎(chǔ)胰島素聯(lián)用,長(zhǎng)病程患者應(yīng)特別注意平穩(wěn)降糖,

25、Snell-Bergeon JK, et al. Diabetes Technol Ther. 2012 ;14 Suppl 1:S51-8.,病程越長(zhǎng)低血糖與大血管風(fēng)險(xiǎn)的疊加效應(yīng)越明顯,β細(xì)胞功能的可恢復(fù)性，使長(zhǎng)病程患者有更多機(jī)會(huì)充分利用內(nèi)源性胰島素,Weyer C, et al. J Clin Invest. 1999 Sep; 104(6): 787-94.Weir GC, et al. Ann N Y Acad Sci. 2

26、013 Apr; 1281:92-105.,ADVANCE研究中以格列齊特緩釋片為基礎(chǔ)治療長(zhǎng)期控制HbA1c達(dá)標(biāo)6.5%,40,ADVANCE N Engl J Med. 2008;358:2560-2572.,ADVANCE研究平均病程8年，優(yōu)化劑量，實(shí)現(xiàn)81%患者達(dá)標(biāo),Zoungas S, et al. Diabet Res Clin Pract 2010;126-133,一針一片研究：平均病程8-9年，格列齊特聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素治

27、療比預(yù)混組更有效降低HbA1c和FPG,42,Diabetes Metab Res Rev 2015 Oct;31(7):725-33. doi: 10.1002/dmrr.2661. Epub 2015 Jun 16.,,CGMS檢測(cè)低血糖診斷標(biāo)準(zhǔn)： 輕微低血糖：血糖監(jiān)測(cè)值≤3.9mmol/L 嚴(yán)重低血糖：血糖監(jiān)測(cè)值≤2.8mmol/L,一針一片研究：平均病程8-9年，格列齊特聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素治療比預(yù)混組低血糖發(fā)生相對(duì)少（CG

28、MS）,43,Diabetes Metab Res Rev 2015 Oct;31(7):725-33. doi: 10.1002/dmrr.2661. Epub 2015 Jun 16.,格列齊特緩釋片60-120mg劑量?jī)?yōu)化，助力高效達(dá)標(biāo),1. Zoungas S，et al. Diabetes Res Clin Pract. 2010 Aug;89(2)126-33. 2. Leiter LA, et al. Diabetes

29、Res Clin Pract. 2016 Feb;112:50-6. 3.Schemthaner G, et al. Eur J Clin Invest.2004;34(8):535-42. 4. V Mohan,et al.Journal of The Association of Physicians of India. 2015;63:26-9.,68%的患者使用60-120mg3,90.7%的患者使用60-120mg2,77

30、.5%的患者使用60-120mg4,Xrise,,70%的患者使用120mg1,1.Zoungas S, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2010 Aug;89(2)126-33.2.Schemthaner G, et al. Eur J Clin Invest.2004;34(8):535-42. 3. Leiter LA, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2016

31、Feb;112:50-6,格列齊特緩釋片60mg-120mg低血糖發(fā)生率低,臨床循證,糖尿病達(dá)標(biāo)策略,小 結(jié),格列齊特緩釋片相關(guān)臨床研究證實(shí)：新診斷2型糖尿病，以格列齊特緩釋片為基礎(chǔ)的口服降糖藥強(qiáng)化治療可有效控制血糖，維持β細(xì)胞功能；短病程的2型糖尿病，單用格列齊特緩釋片或與其他口服降糖藥聯(lián)合可有效降低血糖，低血糖發(fā)生率低；長(zhǎng)病程的患者，優(yōu)化格列齊特緩釋片劑量或與基礎(chǔ)胰島素聯(lián)用可充分利用內(nèi)源性胰島素，實(shí)現(xiàn)血糖平穩(wěn)達(dá)標(biāo)，延緩并