2型糖尿病口服降糖藥的應用-備案

1、2型糖尿病口服降糖藥的應用,,各種口服降糖藥的作用特點瑞格列奈是胰島素促泌劑的理想選擇 瑞格列奈具有理想的腎臟安全性,內(nèi)容提要,患病率 Diabetes 11.6%知曉率 Awareness 30.1%控制率 Good-Control 39.7%,,多階段分層整群

2、抽樣覆蓋全部31個省市自治區(qū)調(diào)查具全國代表性的 98,658 人,我國糖尿病的總體狀況不容樂觀,Ning G, et al. JAMA. 2013;310(9):948-958,糖尿病患病率,總體男性女性,正 常,代償期,糖尿病,胰島素分泌,胰島素抵抗,空腹血糖,糖尿病進程,Rossetti L, Giaccari A, DeFronzo RA.Diabetes Care-Rev. 1990. 13:610–630,早相缺失和胰

3、島素抵抗是T2DM的兩大病理生理缺陷,常用的口服降糖藥一覽,5,5,DPP：二肽基肽酶 TZDs： 噻唑烷二酮類,,促進胰島素分泌,格列奈類,雙胍，TZDs,,,,雙胍類,延緩碳水化合物的吸收,α糖苷酶抑制劑,抑制肝糖的產(chǎn)生和輸出,↓血糖,磺脲類,增加葡萄糖攝取和代謝,,口服降糖藥的作用機制,DPP-4i,葡萄糖轉(zhuǎn)運體1↑葡萄糖轉(zhuǎn)運體4 ↑胰島素受體底物1 ↑,磷酸烯醇丙酮酸↓葡萄糖-6-磷酸酶↓固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白

4、1 ↓-脂肪酸合酶-乙酰輔酶A羧化酶1,激素敏感性脂肪酶↓,,雙胍類,,,脂肪酸↓,甘油三酯↓,葡萄糖↓,,,,,,AMPK激活,雙胍類藥理作用,雙胍類,適應癥及禁忌癥超重肥胖或體重正常的2型糖尿病；與其他口服降糖藥聯(lián)合應用；胰島素治療時（包括1型糖尿?。┘佑秒p胍類有助于穩(wěn)定血糖，減少胰島素用量。乳酸性酸中毒、嚴重缺氧、心衰、嚴重肝腎疾病和哺乳期禁用。使用碘造影劑前后應暫停雙胍類藥物。常用的藥物有二甲雙胍，每日劑量50

5、0～2500mg，分2～3次口服；苯乙雙胍易誘發(fā)乳酸酸中毒，現(xiàn)已很少用，有些國家已禁用。不良反應 常見不良反應是胃腸道癥狀，進餐中服藥或由小劑量開始可減輕。偶有過敏反應。最嚴重的不良反應是誘發(fā)乳酸性酸中毒，但二甲雙胍很少見。,,,,,,,,胰島素釋放,,,,,K+,,,,,,,,,,Ashcroft, Gribble, Diabetologia (1999) 42: 903-919,,Ca2+ 內(nèi)流 ?,Ca2+,,磺脲類

6、的藥理機制,磺脲類,適應證與用法 飲食治療和體育鍛煉不能使血糖獲得良好控制的2型糖尿?。?型糖尿病應用雙胍類等藥物治療后血糖控制仍不滿意或因胃腸道反應不能耐受者；應在餐前服用。禁忌證 1型糖尿?。?型糖尿病并嚴重感染、酮癥酸中毒、高血糖高滲綜合征等，圍手術(shù)期應暫停SU，改為胰島素治療；合并嚴重慢性并發(fā)癥或伴肝、腎功能不全時；妊娠期和哺乳期糖尿病。,磺脲類,SU失效原發(fā)性失效：指以前未使用過SU，本次接受足量或次

7、足量連續(xù)治療一個月，空腹血糖仍高于10mmol/L（180mg/dl），約占治療患者的5%，多見于胰島β細胞儲備功能低下者，此時可加用雙胍類，或其他口服降糖藥，或胰島素治療。繼發(fā)性失效：指SU治療已取得良好療效，但經(jīng)過一段時間后療效逐漸減弱，需加大劑量，直至服用足量或次足量仍不能滿意血糖控制，年發(fā)生率為5%～10%，原因主要是隨著糖尿病病程的延長，胰島功能逐步衰退。失效后應重新審查適應證及可能存在的可消除性誘因（如應激、飲食治療依從

8、性、藥物服用方法等），并予以糾正；經(jīng)處理后血糖仍未得到良好控制，可聯(lián)用其他降糖藥或胰島素治療。,磺脲類,分類：第一代SU：以甲苯磺丁脲和氯磺丙脲為代表，現(xiàn)國內(nèi)基本不用。第二代：格列本脲、格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮和格列美脲。不良反應 主要不良反應是低血糖，一般與劑量過大、飲食配合不妥、使用長效制劑或同時應用增強SU降糖作用的藥物有關(guān)。另一不良反應是體重增加。可出現(xiàn)惡心、嘔吐、消化不良、皮膚瘙癢、皮疹和光敏性皮炎等，如癥

9、狀輕微，多可耐受；如癥狀逐漸加重，或發(fā)生嚴重肝損害、粒細胞缺乏、再生障礙性貧血、溶血性貧血、血小板減少性紫癜等明顯毒副作用時，應立即停藥，并給予相應處理。,噻唑烷二酮類的作用機制,,TZD,葡萄糖,脂肪酸,,PPARγ-RXR,胰島素敏感基因的轉(zhuǎn)錄,糖攝取和利用↑,脂蛋白酯酶↑,脂肪生成和脂質(zhì)堆積↓,Diabetes Metab Res Rev 2002; 18: S10–S15.,噻唑烷二酮類,適應證與用法 主要用于2型糖尿病，尤

10、其適合于伴有明顯胰島素抵抗者。可單獨或與其他口服降糖藥、胰島素聯(lián)合應用，但不用于1型糖尿病、酮癥酸中毒、嚴重和三級以上心衰及ALT>正常上限2.5倍者。吡格列酮的起始劑量15～30mg/d，最大劑量45mg/d。不良反應 ：水腫、體重增加、頭痛、頭暈、乏力、惡心和腹瀉，貧血、心衰和女性四肢遠端骨折?？墒菇^經(jīng)前無排卵型婦女恢復排卵。,葡萄糖苷酶抑制劑作用機制,競爭性抑制淀粉酶、蔗糖酶、麥芽糖酶和異麥芽糖酶延緩葡萄糖吸收抑

11、制碳水化合物分解延緩葡萄糖和果糖吸收不影響乳糖的消化吸收,,,抑制劑,寡糖,糖苷酶,葡萄糖苷酶抑制劑,適應證與用法 可用于2型糖尿病，單獨應用可降低餐后血糖和血漿胰島素水平，與其他口服降糖藥聯(lián)合應用可提高療效；對于1型糖尿病或胰島素治療的2型糖尿病患者，加用本藥可改善血糖控制，減少胰島素用量。阿卡波糖，起始劑量25～50mg，1日3次，日最大劑量為300mg；伏格列波糖，起始劑量0.2mg，1日3次，日最大劑量為0.9mg

12、。米格列醇，用法和用量同阿卡波糖。進餐時嚼服,葡萄糖苷酶抑制劑,禁忌證 對此藥過敏或腸道炎癥、潰瘍、消化不良、疝等；血肌酐>180 μmol/L（2.0mg/dL）；肝硬化；妊娠與哺乳期婦女（尚無應用經(jīng)驗）；合并感染、嚴重創(chuàng)傷或酮癥酸中毒等。不良反應 主要的不良反應是腹脹、排氣增加、腹痛、腹瀉等。合用α-糖苷酶抑制劑的患者如果出現(xiàn)低血糖，治療時需使用葡萄糖或蜂蜜，而食用蔗糖或淀粉類食物糾正低血糖的效果差。,格列

13、奈類作用機制--關(guān)閉β細胞膜的KATP,主要通過刺激胰島素的早時相分泌而降低餐后血糖。需在餐前即刻服用，可單獨使用或與其他降糖藥聯(lián)合應用（磺脲類除外）主要有瑞格列奈和那格列奈,瑞格列奈藥代動力學特點,獨特藥代動力學和高親和力的36kD結(jié)合位點是瑞格列奈重塑早相分泌的重要機制,Kazuaki, et al. Diabetes Research and Clinical Practice. 2004;66S:S75-S78.,各種口服降

14、糖藥的作用特點瑞格列奈是胰島素促泌劑的理想選擇 瑞格列奈具有理想的腎臟安全性,內(nèi)容提要,促泌劑仍是T2DM患者的一種重要治療選擇,,降糖藥的使用比例,口服降糖藥的使用比例,胰島素51%,口服降糖藥49%,China IMS CHPA Data. Aug 2013,,T2DM: 2型糖尿病,促泌劑成為T2DM治療重要選擇的原因,,,β細胞分泌不足是T2DM重要的病理生理改變，促泌劑治療主要針對這一病理生理改變,,,促泌劑強效

15、的降糖能力是血糖達標的有力保證,,,以促泌劑為基礎(chǔ)的長期強化降糖治療可以減少血管并發(fā)癥,促泌劑始終是各國糖尿病指南的重要選擇,中國指南將促泌劑作為符合中國國情的一線用藥,中國2型糖尿病防治指南 中華糖尿病雜志 2010年11月第2卷增刊2: 1-56,,注：HbA1c: 糖化血紅蛋白; DPP-4:二肽基肽酶-4； GLP-1:胰高血糖素樣肽-1,1、國外醫(yī)學內(nèi)分泌學分冊2004年7月第24卷第4期2、《Joslin糖尿病學》

16、第14版,磺脲類藥物的特點及缺陷,,,,,,,9,2~4,6-12,1-2,10,半衰期(h)1,腎臟60%,腎臟80%,主要經(jīng)腎臟,肝臟,腎臟、膽道各50%,排泄途徑1,1.5-2%,~4,2~3,1~3,NA,1.5-4.5,1.4%,1.5-1.84%,NA,格列喹酮,格列齊特,格列吡嗪,格列苯脲,達峰時間(h)1,1.2-1.9%,療效(HbA1C)2,格列美脲,,瑞格列奈相較磺脲類藥物的優(yōu)勢1,,,,有禁忌,無禁忌癥,腎功能不

17、全,2-320mg/d,0.5-4mg ac,劑量,較多,小,餐后血糖波動,發(fā)生率較高,重度低血糖罕見/比磺脲類低,低血糖,餐時服用方便靈活,,,改善早相,不能改善早相,血糖控制,全面,部分降FPG為主，部分降PPG為主,體重增加,不影響,2–5kg,每日1-2次,給藥方式,瑞格列奈(非磺脲類藥物),磺脲類藥物,符合生理性促泌,1 Inzucchi SE. JAMA 2002;287:360–72.,,瑞格列奈具有理想的降糖療效,Sh

18、eehan MT, et al. Clinical Medicine & Research. 2003;1(3):189-200.,中國T2DM患者中瑞格列奈的研究,瑞格列奈+二甲雙胍 (218例),瑞格列奈(215例),時間 (周),2,4,8,6,10,12,14,16,0,T2DM 年齡:18-75歲 未接受過OAD治療 HbA1c ＞8.5% BMI ≤35kg/m2,為期16周、 多中心、 開放、平行隨機對照研

19、究,主要入選標準,退出標準,不能耐受最小治療劑量(瑞格列奈+二甲雙胍1mg/500mg TID 或瑞格列奈 1mg TID) 無法控制的高血糖/低血糖,藥物劑量調(diào)整期,藥物劑量維持期,,隨機 入組,篩 查,-2,,Ning G et al.Expert Opin. Pharmacother. 2011;12 (18): 2791-9.,單藥及聯(lián)合組均有理想的降糖療效,,0,,,,,,空腹血糖,餐后血糖,HbA1c,瑞格列奈＋二

20、甲雙胍,瑞格列奈,血糖降幅(mmol/l),,,,,,HbA1c 降幅（%）,,,,,,,基線,10.91,,0,,,,,,,,,,,10.73,-4.05,P=0.0017,基線,11.17,10.74,19.21,18.71,-3.78,P=0.0002,-6.60,P=0.0233,,,,,,,,,-4.51,-4.80,-7.70,Ning G et al.Expert Opin. Pharmacother. 2011;12 (

21、18): 2791-9.,,Ning G et al.Expert Opin. Pharmacother. 2011;12 (18): 2791-9.郭曉蕙等.中華糖尿病雜志.2012. 4(8):474-478,單藥及聯(lián)合組均有理想的降糖達標率,HbA1c < 7.0%,瑞格列奈+二甲雙胍,瑞格列奈,78.9%,69.6%,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,達標

22、率(%),35.3%,目前的降糖達標率*,,* Zhongguo T2DM,單藥/聯(lián)合治療降低HbA1c超過4％的同時均無重度低血糖事件發(fā)生,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,總計,重度,輕度,癥狀性,日間,夜間,,,,,低血糖事件發(fā)生率（次/患者年）,瑞格列奈+二甲雙胍,瑞格列奈,,,Ning G et al.Expert Opin. Pharmac

23、other. 2011;12 (18): 2791-9.,*排除標準：處于臨床活躍期的心血管疾?。ㄐ墓δ芊旨塏YHA III和IV），包括研究前6個月內(nèi)發(fā)生過心肌梗死和卒中。肝功能（谷丙轉(zhuǎn)氨酶大于2.5倍正常值上限），目前接受影響糖代謝調(diào)節(jié)的藥物治療（糖皮質(zhì)激素）。,Dimic D,et al.,Bratisl Lek Listy 2009; 110(6): 335-339.,,聯(lián)合二甲雙胍，瑞格列奈與格列美脲的比較,二甲雙胍＋瑞格列奈

24、,二甲雙胍＋格列美脲,,,瑞格列奈聯(lián)合二甲雙胍：餐后血糖控制和HbA1c降低幅度顯著優(yōu)于格列美脲,Dimic D,et al.,Bratisl Lek Listy 2009; 110(6): 335-339.,低血糖發(fā)生次數(shù)(次),0,0,5,7,兩組低血糖無統(tǒng)計學差異,+ 瑞格列奈,Dimic D,et al.,Bratisl Lek Listy 2009; 110(6): 335-339.,中國人群研究的薈萃研究顯示：與磺脲類相比

25、，瑞格列奈療效及安全性更佳,Repa,瑞格列奈SU,磺脲類BMI,體重指數(shù),紀立農(nóng)等. 中國糖尿病雜志. 2013. 10(21):907-912,瑞格列奈降HbA1C優(yōu)于磺脲類,瑞格列奈低血糖發(fā)生率低于磺脲類,瑞格列奈體重降低優(yōu)于磺脲類,Repa占優(yōu) SU占優(yōu),Repa占優(yōu) SU占優(yōu),小結(jié),口服降糖藥在2型糖尿病的治療中具有重要地位 促泌劑的使用得到國內(nèi)外指南的認可 瑞格列奈相較磺脲類藥物具有多種優(yōu)勢 瑞格列奈單

26、藥、聯(lián)合雙胍血糖控制均理想，無重度低血糖,各種口服降糖藥的作用特點瑞格列奈是胰島素促泌劑的理想選擇 瑞格列奈具有理想的腎臟安全性,內(nèi)容提要,,,,,,腎糖異生作用減弱,胰島素半衰期延長,低血糖風險增加,KDOQI .Am J Kidney Dis. 2007 ;49(2 Suppl 2):S12-154,合并慢性腎臟病需關(guān)注降糖藥的腎臟安全性,,,藥物清除率降低,血糖控制目標個體化原則 血糖達標值為HbA1C <7

27、.0% 1,2 嚴格控制血糖可顯著減少腎損害，降低死亡率臨床治療上的挑戰(zhàn)1 腎功能不全是導致低血糖的最常見病因之一 很多降糖藥在CKD禁用 部分降糖藥缺乏在CKD人群中的研究和臨床數(shù)據(jù),1 KDOQI .Am J Kidney Dis. 2007 ;49(2 Suppl 2):S12-1542 American Diabetes Association. Diabetes Care. 2012;35(Suppl 1):S

28、11-63,2型糖尿病合并慢性腎臟病患者應慎選降糖藥,*GFR<40時初始劑量0.5mg，GFR單位：mL/min/1.73m2,1. American Journal of Kidney Diseases. 2007;49(2,sup2):S12-154 2. Masanori Abe, et al. Current Drug Metabolism. 2011;12:57-69,,2007年美國腎臟協(xié)會指南1：在T2DM 合

29、并CKD患者瑞格列奈可全程安全使用,,,表示用藥經(jīng)驗有限,,,阿卡波糖,,,,減量,,,,減 量,減 量,,減 量,,,減 量,,,,,,,,減 量,CKD分期,GFR(mL/min/1.73m2),Zanchi A, et al. Swiss Med Wkly. 2012 epub,2012年瑞士內(nèi)分泌及糖尿病學會指南：在CKD患者瑞格列奈可全程安全使用,,減 量,,2013年加拿大糖尿病學會指南：在CKD患者瑞

30、格列奈可全程安全使用,Canadian J Diabetes.2013,37(sup 1):s1-196,,,,,,,,,,GFR單位：ml/min,,,,,,,,,,,,,格列苯脲瑞格列奈噻唑烷二酮類,2型糖尿病合并慢性腎臟病口服降糖藥應用原則中國專家共識已發(fā)表,2型糖尿病合并慢性腎臟病患者：患病率高低血糖風險顯著增加多種口服降糖藥由于增加低血糖風險慎用或禁用瑞格列奈在慢性腎臟病可全程使用,,2型糖尿病合并慢性腎臟病患者口

31、服降糖藥應用原則 中國專家共識.中國糖尿病雜志.2013.21(10):865-870,中國專家共識：瑞格列奈是唯一在慢性腎臟病全程使用的口服降糖藥,,2型糖尿病合并慢性腎臟病患者口服降糖藥應用原則 中國專家共識.中國糖尿病雜志.2013.21(10):865-870,瑞格列奈經(jīng)腎臟排泄少,參見FDA(美國食品藥物管理局)、EMEA(歐洲藥物評審局)、SFDA(中國食品藥品監(jiān)督管理局)批準的產(chǎn)品說明書,瑞格列奈只有＜8%經(jīng)腎臟代謝瑞

32、格列奈代謝產(chǎn)物沒有降糖活性瑞格列奈是第一個被FDA去除腎功能不全禁忌癥的口服降糖藥,,,瑞格列奈,格列本脲,格列齊特,那格列奈,格列吡嗪,＜8%,50%,60-70%,85%,90%,,,,,,格列美脲,60%,,,瑞格列奈在慢性腎臟病患者體內(nèi)無蓄積,多中心、平行對照組、I期臨床試驗，連續(xù)7天服用瑞格列奈(第1天 2mg；其余2mg Tid )根據(jù)肌酐清除率分3組：腎功能正常組 n=6；輕/中度CKD組 n=6；重度CKD組 n=7

33、研究結(jié)果：各組組內(nèi)比較，第1天與第7天血藥濃度無統(tǒng)計學差別腎功能正常組與輕中度CKD組比較，血藥濃度無統(tǒng)計學差別,Marbury TC, et al. Clin Pharmacol Ther. 2000;67(1):7-15,p>0.05,p>0.05,p>0.05,Hasslacher C, et al. Diabetes Care 2003;26(3):886-891,,,,1-4周劑量調(diào)整期,停用原藥，改

34、為瑞格列奈治療。藥物劑量調(diào)整標準：FPG 4.4-6.1mmol/L，瑞格列奈起始劑量0.5mg, 最大至4mg每日3次,,繼續(xù)入組前降糖藥治療,,,,,,3個月維持治療期,瑞格列奈治療期,肌酐清除率（ml?min-1?1.73m-2）正常 >80輕度 60-80中度 40-60重度 30-40極重度 20-30,

35、,,導入期6周,,,研究對象： N=281、年齡≥35歲的患者，平均年齡>60歲 其中腎功能正常151例，不同程度腎功能不全共130例研究終點事件： 低血糖事件及降糖療效,瑞格列奈治療2型糖尿病伴腎功能不全的安全性,原降糖藥治療期,,瑞格列奈未顯著增加低血糖發(fā)生率,Hasslacher C, et al. Diabetes Care 2003;26(3):886-891,就診于內(nèi)分泌及腎內(nèi)科的患者的橫斷面研究 研究人群

36、 在西班牙使用口服降糖藥治療的2型糖尿病患者 n=304 年齡 74.2±9歲 GFR<60ml/min/1.73m2,透過數(shù)據(jù)看口服降糖藥在CKD患者的臨床應用：西班牙口服降糖藥處方研究,Del Pozo-Fernández C , et al. Nefrologia .2012;32(3):367-73,(mL/min/1.73m2),藥物使用比例(%),0,20,40,60,80,2型糖尿病

37、合并慢性腎臟病患者中瑞格列奈得到廣泛應用,Del Pozo-Fernández C , et al. Nefrologia .2012;32(3):367-73,,2型糖尿病合并慢性腎臟病患者，瑞格列奈應用劑量推薦,1. American Journal of Kidney Diseases. 2007;49(2,sup2):S12-154 2. Zanchi A, et al. Swiss Med Wkly. 2012

38、epub 3. 諾和龍®(瑞格列奈)藥品說明書。 2010年。,,瑞格列奈,,無需調(diào)整劑量；推薦起始劑量0.5mg/餐前,最大到4mg/餐前,,劑量無需調(diào)整,,,,調(diào)節(jié)范圍廣，推薦從小劑量0.5mg/餐前開始，最大到4mg/餐前可根據(jù)血糖情況調(diào)整劑量，三餐前劑量可不均一,,,2型糖尿病患者，瑞格列奈應用劑量推薦,,根據(jù)血糖調(diào)整劑量，最大到4mg/餐前,起始劑量,起始劑量,1. Schmitz O,et al.Diab

39、etes car. 2002:25(2):342-6.2. Van Gaal LF,et al. Diabet Res Clin Pract. 2001:53(3):141-8.3. Rosenstock J, et al. Diabetes Care. 2004:27(6):1265-70.4. Jovanovic L, et al. J Clin Pharm. 2000;40(1):49-57.,,總 結(jié),促泌劑廣泛用于2型糖