糖尿病的降糖藥物治療

1、糖尿病口服降糖藥物治療,四川大學(xué)華西醫(yī)院內(nèi)分泌科呂慶國(guó),門 診 病 案（一）,男，28歲，初診糖尿病， BMI：30kg/m2 空腹血糖： 7.9mmol/L 餐后2h血糖: 10.1mmol/L HbA1c: 8.1%,如何 處理？,門 診 病 案（二）,男，84歲，糖尿病1年， 空腹血糖： 8.5mmol/

2、L 餐后2h血糖: 14.1mmol/L,如何 處理？,門 診 病 案（三）,女，46歲，診斷糖尿病2年，服用“二甲雙胍 0.25 tid”，就診時(shí)查血糖： 空腹血糖： 14.5mmol/L 餐后2h血糖: 17.6mmol/L,如何 處理？,2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制,Michael Stumvoll,et al.Lancet 2005; 365: 13

3、33–46.,糖尿病的治療,單純飲食和運(yùn)動(dòng)療法僅對(duì)少部分的2型糖尿病患者發(fā)病初期有效。 大部分(約占90%以上)的2型糖尿病患者是需用藥物治療的。,當(dāng)今四大類口服降糖藥物,針對(duì)胰島素分泌異常、胰島素抵抗、內(nèi)源性肝葡萄糖生成增多，現(xiàn)有的口服糖尿病降糖藥物可分為四大類：,1、促進(jìn)胰島素分泌的藥物：磺脲類藥物、格列奈類藥物。,2、抑制肝葡萄糖生成的藥物：雙胍類藥物。,3、延緩葡萄糖吸收的藥物：α-糖苷酶抑制劑。,4

4、、增強(qiáng)胰島素作用的藥物：TZD。,各類口服降糖藥的作用部位,胰島素分泌受損,格列奈類磺脲類,?葡萄糖苷 酶抑制劑二甲雙胍,↓葡萄糖攝取,二甲雙胍胰島素增敏劑,高血糖,二甲雙胍胰島素增敏劑,當(dāng)今四大類口服降糖藥物,1、促進(jìn)胰島素分泌的藥物:磺脲類藥物、格列奈類藥物,磺脲類藥物（Sulfonylureas，SU）,磺脲類作用部位,,鉀離子通道,磺脲類藥物作用機(jī)理,通過(guò)與胰島β細(xì)胞膜上磺脲類受體(SUR)結(jié)合,關(guān)閉KATP, 細(xì)胞

5、膜去極化,增加鈣離子內(nèi)流，從而促使胰島素分泌。故降糖作用有賴于上存在相當(dāng)數(shù)量有功能的胰島β細(xì)胞。,第一代磺脲類,甲磺丁脲 ( tolbutamide ) 氯磺丙脲 ( chlorpropamide ),第二代磺脲類,格列苯脲 ( glibenclamide ) 格列奇特 ( gliclazide )格列吡嗪 ( glipizide ) 格列喹酮 ( gliquidone ),第三代磺脲類 格列美脲 ( gli

6、mepiride ),磺脲類藥物,傳統(tǒng)磺脲類,建議每一種藥物不可用足量，最大劑量為足量2/3,新型磺脲類藥物,格列美脲胰外作用：在肌肉、脂肪等組織增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子（GLU-4）的表達(dá)，增強(qiáng)其活性，使葡萄糖利用增加，減輕胰島素抵抗。,磺脲類藥物效果影響因素,殘存胰島細(xì)胞功能高血糖升糖激素非2型糖尿病年齡肝腎功能其他,使用條件： 尚存一定胰島功能2型糖尿病患者不適用磺脲類藥物的情況：（1）1型糖尿?。?）2型

7、糖尿病患者發(fā)生以下情況： 各種急性并發(fā)癥 發(fā)生某些應(yīng)激狀態(tài)，（3）已經(jīng)出現(xiàn)嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥， 晚期糖尿病腎病、心力衰竭、 嚴(yán)重腦卒中、心肌梗塞、糖尿病足,磺脲類藥物的不良反應(yīng)：低血糖：最常見，老年人尤為常見。 腎功能不全，或老年患者使用需慎重。其他的副作用：很少見，消化道反應(yīng)，皮疹，粒細(xì)胞減少，肝功能損害。,當(dāng)今四大類口服降糖藥物,1、促進(jìn)胰島素分泌的藥物:磺脲類藥物、格列

8、奈類藥物,格列奈類藥物（Meglitinide）,磺脲類及非磺脲類藥物受體,那格列奈,瑞格列奈 (36 kD),磺脲類藥物受體,磺脲類藥物受體,去極化,ATP,格列美脲（65 kD）,格列本脲（140 kD）,Kir 6.2,格列奈類藥物與受體的結(jié)合位點(diǎn)與SU不同，其結(jié)合和解離速度更快、作用時(shí)間更短、親和力更強(qiáng)。,格列奈類作用特點(diǎn),口服給藥后能迅速經(jīng)胃腸道吸收入血,15分鐘起效,1小時(shí)內(nèi)達(dá)峰值濃度,半衰期僅1小時(shí)左右,約經(jīng)4小時(shí)基本代謝

9、清除，兩餐之間不刺激胰島素釋放。,起效快，作用時(shí)間短，作用強(qiáng)度強(qiáng),,,,,,,,,,,時(shí)間,0600,1000,1400,1800,2200,0200,0600,800,600,400,200,胰島素分泌 (pmol/min),正常2型糖尿病,,,,胰島素分泌模式,Polonsky KS et al. N Engl J Med 1996;334:777,0,,,,,,,,,,,,,格列奈類藥物恢復(fù)餐后早期胰島素分泌時(shí)相的作用更顯著、

10、更符合生理需求、控制餐后血糖的效果更好、發(fā)生低血糖的機(jī)會(huì)更低,適應(yīng)癥,適用于：以餐后血糖升高為主的T2D患者，也可用于不能使用二甲雙胍或胰島素增敏劑的肥胖或超重患者?？捎糜诶夏晏悄虿』颊?禁忌,1、T1D患者；2、T2D患者合并嚴(yán)重感染、酮癥酸中毒、 高滲性昏迷、創(chuàng)傷及大手術(shù)者；3、嚴(yán)重肝腎功能不全者；4、妊娠或哺乳期患者； 5、對(duì)格列奈類藥物過(guò)敏者。,當(dāng)今四大類口服降糖藥物,2、雙胍類藥物(Big

11、uanide）: 二甲雙胍(Metformin),雙胍類藥物僅降低升高的血糖，不影響正常血糖，單獨(dú)使用不會(huì)引起低血糖，故也稱為抗高血糖藥物。 1、苯乙雙胍（降糖靈） 易引起乳酸酸中毒,漸被淘汰和停止使用。 2、二甲雙胍（降糖片、迪化糖錠、格華止、美迪康、美福明、立克糖) 水溶性增加,不易在體內(nèi)蓄積,致乳酸酸中毒的危險(xiǎn)顯著降低, 是目前國(guó)外惟一應(yīng)用的雙胍類藥物。,針對(duì)2型糖尿病的病理生理,DeFro

12、nzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis 2003; 3 Suppl 1: S24-S40,降糖機(jī)制全面,Féry F, et al. Metabolism. 1997;46(2):227-233.DeFronzo RA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1991;73(6):1294-1301. Kirpichnikov D, et al. Ann Intern M

13、ed. 2002;137(1):25-33.Kirpichnikov D, et al.. In Molecular and Cell Biology of Type 2 Diabetes and its Complications. 1998;14:161–163,危險(xiǎn)因素控制,減輕體重 抑制食欲、減少能量攝取，減少內(nèi)臟和體

14、內(nèi)總的脂肪含量，改善胰島素敏感性，且其降糖作用不依賴于體重的下降。 改善血脂 降低血甘油三脂、游離脂肪酸、LDL-C，增加HDL-C。與降糖及減輕體重?zé)o關(guān)?？鼓?、抗血小板作用 增加纖維蛋白溶解、降低纖維蛋白溶酶原激活物抑制物1（plasminogen-activator inhibitor 1，PAI1）濃度、降低血小板的密度和聚集能力。,二甲雙胍作為基礎(chǔ)用藥,多種藥物聯(lián)合使用,二甲雙胍用法,適應(yīng)癥,(1

15、) 肥胖/超重T2D患者經(jīng)運(yùn)動(dòng)及食療,血糖控制不良者為首選藥物；(2) 在非肥胖/超重的T2D患者，磺脲類降糖藥失效者與雙胍類聯(lián)合用藥,可能獲得良效；(3) T1D患者在應(yīng)用胰島素治療過(guò)程中，如胰島素用量較大或伴有胰島素抵抗，加用雙胍類藥物可以穩(wěn)定血糖,改善胰島素的敏感性,減少胰島素用量;血糖波動(dòng)較大，加用雙胍類有利于穩(wěn)定病情；(4) 二甲雙胍延緩糖耐量減低（IGT）向糖尿病發(fā)展，可用于IGT患者。,禁忌癥,1、糖尿病急性并

16、發(fā)癥:酮癥酸中毒、高滲性昏迷、乳酸性酸中毒等; 2、重度感染、手術(shù)、外傷等應(yīng)激狀態(tài)時(shí),應(yīng)暫時(shí)停用,改用胰島素治療為宜; T1D不宜單獨(dú)使用;3、在肝腎功能不全、缺氧性疾病(心衰、肺氣腫、休克)時(shí)，可引起該類藥物蓄積，乳酸生成增多，引起乳酸酸中毒;4、慢性胃腸病、慢性腹瀉、消瘦、營(yíng)養(yǎng)不良者，不宜適用本藥；5、孕婦：能通過(guò)胎盤易起胎兒發(fā)生乳酸性酸中毒；6、嗜酒和酒精中毒者：酒精可增強(qiáng)降糖作用，并使血乳酸增高。,不良反應(yīng),

17、消化道反應(yīng) 主要表現(xiàn)為腹部不適、胃腸功能紊亂、腹瀉、惡心、嘔吐、食欲不振等。小量漸增，飯中服用可以減輕不良反應(yīng)；乳酸性酸中毒 在肝腎功能不全、心肺疾病、貧血及老年人中多見；過(guò)敏反應(yīng),當(dāng)今四大類口服降糖藥物,3、延緩葡萄糖吸收的藥物：α-糖苷酶抑制劑（α-glucosidase inhibitor，AGI）,包括阿卡波糖（Acarbose,拜糖平）、伏格列波糖（Voglibose,倍欣）和米格列醇（Mi

18、glitol）。 AGI主要降低餐后葡萄糖水平，如果飲食中碳水化合物的熱能占50%以上，AGI的降糖效果更為明顯。長(zhǎng)期使用則通過(guò)減輕葡萄糖毒性作用而輕度降低空腹血糖，不影響或輕度降低血胰島素水平。降糖作用溫和，效果持續(xù)。,,作用機(jī)理： 淀粉 ←胰淀粉酶

19、 α-糖苷酶抑制劑雙糖，蔗糖 寡多糖 (-) ←α-葡萄糖苷酶 葡萄糖 吸收入血（血糖）,,,,,,延緩α-糖苷酶將

20、淀粉、寡糖、雙糖分解為葡萄糖，從而減慢葡萄糖的吸收速度，使餐后血糖高峰低平，降低餐后血糖。,對(duì)空腹血糖無(wú)直接作用，但可通過(guò)降低餐后高血糖、減輕葡萄糖的毒性作用，改善胰島素抵抗而輕度降低空腹血糖。,與磺脲類比較：在降血糖時(shí)不刺激胰島素分泌,與雙胍類藥物不同的是 : 延緩而不是抑制小腸內(nèi)糖的吸收,AGI除降糖作用外,甘油三酯含量也可下降,可能通過(guò)糾正餐后血糖,抑制碳水化合誘導(dǎo)肝臟合成甘油三酯,適應(yīng)癥,α-糖苷酶抑制劑,不

21、適合用α-糖苷酶抑制劑的情況,不能單獨(dú)應(yīng)用治療T1D和重型T2D;嚴(yán)重的胃腸功能紊亂、慢性腹瀉、慢性胰腺炎、結(jié)腸炎者;低體重、營(yíng)養(yǎng)不良、患有消耗性疾病、消化營(yíng)養(yǎng)不良、肝 腎功能損害，均不宜應(yīng)用本藥; 由于腸脹氣而可能惡化的情況，如嚴(yán)重疝氣、腸梗阻等。妊娠及哺乳期婦女;在使用幫助消化的藥物,注意事項(xiàng),胃腸道副反應(yīng)：腹脹不適、腹瀉、胃腸排氣增多等。小劑量開始,逐漸增量,2～3周后腹脹癥狀即可好轉(zhuǎn)或消失,僅個(gè)別人因不能耐受而停藥;

22、 聯(lián)合用藥時(shí)注意低血糖反應(yīng)：?jiǎn)为?dú)使用AGI不會(huì)引起低血糖。當(dāng)與SU、格列奈類藥物或胰島素合用時(shí)出現(xiàn)低血糖，只能用葡萄糖口服或靜脈注射，口服其它糖類或淀粉無(wú)效。 AGI的最佳服藥時(shí)間：宜于進(jìn)餐前即刻或開始吃第一口飯時(shí)嚼碎吞服。應(yīng)避免與抗酸藥、消膽胺、腸道吸附劑和消化酶制品同時(shí)服用，因?yàn)樗鼈兛赡軙?huì)降低阿卡波糖的作用。,當(dāng)今四大類口服降糖藥物,4、增強(qiáng)胰島素作用的藥物：噻唑烷二酮類（Thiazolidinediones，TZD，或格列

23、酮類，Glitazones TZD ）,噻唑烷二酮類（胰島素增敏劑，TZDs）1.羅格列酮（Rosiglitazone， Avandia，文迪雅）2.吡格列酮（Pioglitazone，Actos）,,胰島素抵抗; Ins分泌功能降低(約54%),胰島素抵抗; Ins分泌功能正常(約29%),胰島素敏感;Ins分泌功能正常(約1%),胰島素敏感;Ins分泌功能降低

24、(約16%),新發(fā)2型糖尿病:胰島素抵抗廣泛存在,Haffner SM, et al. Circulation 2000; 101:975–980.,圣安東尼心臟研究 n=1,734 隨訪7年，195人進(jìn)展為2型糖尿病,83%,第一個(gè)針對(duì)胰島素抵抗而發(fā)明的藥物噻唑烷二酮類早期產(chǎn)品曲格列酮因?yàn)閲?yán)重的肝臟毒性而被淘汰，目前臨床應(yīng)用的包括羅格列酮(文迪雅)和吡格列酮(艾丁)。,增強(qiáng)對(duì)胰島素的反應(yīng) – 增加葡萄糖攝取，減少脂肪

25、酸釋放,文迪雅,TZD作用于肌肉、脂肪組織的核受體-過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（Peroxisome proliferator activated receptorγ，PPARγ），并與受體結(jié)合后形成活化復(fù)合物，增加眾多影響糖代謝的相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)的合成，最終增加胰島素的作用。,核受體,DNA,復(fù)制,,,,? HDL,,? 血壓,,,,,,,,,,,,,噻唑烷二酮類,?單核細(xì)胞向內(nèi)皮下轉(zhuǎn)移,噻唑烷二酮類對(duì)心血管危險(xiǎn)因子和動(dòng)脈粥樣

26、硬化的作用機(jī)制,臨床應(yīng)用,胰島素抵抗為突出表現(xiàn)的T2D患者，即肥胖/超重的T2D患者。 1. 單獨(dú)使用的療效略遜二甲雙胍和SU 2. 與雙胍類聯(lián)用:雖同為促進(jìn)胰島素作用的藥物，二甲雙胍的主要作用部位是肝臟，而TZD則是骨骼肌，兩者合用顯示良好的效果。 3. 與胰島素聯(lián)用:治療肥胖的T2D患者時(shí)，TZD在進(jìn)一步降低

27、血糖的同時(shí)，減少外源性胰島素的用量。,4 糖耐量減低(IGT)的治療。 IGT的特點(diǎn)為輕度高血糖,常伴有高胰島素血癥和胰島素抵抗, 從病理生理角度來(lái)說(shuō)此類藥會(huì)有良好的效果; 5 非糖尿病胰島素抵抗。 除糖尿病外,曾有妊娠糖尿病、肥胖、高血壓、血脂異常、多 囊卵巢綜合征等常伴有胰島素抵抗,使用本類藥也有益。 6 目前沒有臨床證據(jù)表明能與胰島

28、素一起用于治療1型糖尿病。,臨床應(yīng)用,副作用,水腫、水潴留和體重增加： 水腫可能與增加某些血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，導(dǎo)致血管壁通透性升高有關(guān)。 體重增加，與水潴留、脂肪含量增加有關(guān)。 故慎用或禁用于心功能不全的患者，尤其和胰島素合用或使用大劑量時(shí)。肝臟毒性： 雖然羅格列酮和匹格列酮沒有表現(xiàn)出明顯的肝臟毒性，但TZD的早期產(chǎn)品曲格列酮曾引起致死性的肝損害；在TZD使用前

29、后應(yīng)定期檢查肝功能。,服用方法,推薦劑量： 羅格列酮 4-8mg 或 匹格列酮 15-45mg，早餐時(shí)1次頓服。 通過(guò)激活核受體，增加蛋白質(zhì)合成起作用，故TZD顯示降糖作用需較長(zhǎng)時(shí)間， 一般2-4周開始起效，在6-12周出現(xiàn)明顯療效。,降糖藥物的選擇,血糖控制目標(biāo)及狀態(tài)分類,中華內(nèi)分泌代謝雜志.2008；24（2）：2a1-22.,2 型糖尿病藥物的選擇 1

30、 肥胖 (BMI>25.0) 非肥胖 胰島素抵抗為主 胰島素不足為主 高胰島素血癥 胰島素水平低1.雙胍類 1. 磺脲類2.胰島素增敏劑 2. 列奈類3.α-糖苷酶抑制劑 3.雙胍類4.磺脲類 4. 胰島素增敏劑,,2型糖尿病藥物的選擇 2,胰島功能檢

31、查幫助選藥：,IGT或早期 DM,以空腹血糖升高為主：格列苯脲（優(yōu)降糖） 格列齊特（達(dá)美康） 格列美脲（亞莫利） 格列吡嗪緩釋片（瑞易寧）,以餐后血糖升高為主：瑞格列奈 （諾和龍） 格列吡嗪 （美吡噠）

32、 格列喹酮（糖適平） 二甲雙胍（格華止） 阿卡波糖（拜糖蘋）,,2型糖尿病藥物的選擇 3,根據(jù)空腹血糖：,從少量、單次開始,再根據(jù)病情,2-4周甚至1-2周調(diào)整劑量一次（TZD除外）調(diào)整藥量及給藥次數(shù).,同一種藥物不能聯(lián)用，聯(lián)用藥物

33、最好不超過(guò)三種最好有一種是二甲雙胍，都可合用胰島素,使用胰島素治療，消除糖毒性后再改用口服藥物有胰島素適應(yīng)證時(shí)一定應(yīng)用胰島素治療,,,UKPDS: 2型糖尿病單一藥物療效,單用格列苯脲、胰島素、二甲雙胍(肥胖)HbA1c控制在8%以下病例 3年 半數(shù) 6年 35-38% 9年 16-21%單一藥物治療效差，逐年減退。,2型糖尿病藥物的選擇 4,早期聯(lián)合治療— 2～3種藥物

34、小至中等劑量聯(lián)合治療 除磺脲類和格列奈類沒有聯(lián)合應(yīng)用外， 其他任意兩種類型均可聯(lián)合應(yīng)用早期使用胰島素聯(lián)合口服藥物治療,2型糖尿病藥物的選擇 4,雖然聯(lián)合口服降糖藥可能推遲使用胰島素，但T2D是逐漸進(jìn)展的疾病，為達(dá)到良好的血糖控制，大部分T2D患者最后均需要胰島素。,2型糖尿病藥物的選擇 5,>65歲老年病人藥物的選擇,多以餐后血糖升高為主，拜糖平最安全 盡量選擇作用時(shí)間短、降糖溫和的藥物 不用優(yōu)降糖,2008ADA

35、/EASD糖尿病管理共識(shí),,一經(jīng)診斷：生活方式干預(yù)+二甲雙胍,,,,生活方式干預(yù)+二甲雙胍+基礎(chǔ)胰島素,生活方式干預(yù)+二甲雙胍+磺脲類a,生活方式干預(yù)+二甲雙胍+強(qiáng)化胰島素,,第二步,第一步,第三步,,,,,,生活方式干預(yù)+二甲雙胍+吡格列酮無(wú)低血糖水腫/CHF骨質(zhì)流失,生活方式干預(yù)+二甲雙胍+GLP-1激動(dòng)劑b無(wú)低血糖體重下降惡心/嘔吐,,,,,,生活方式干預(yù)+二甲雙胍+吡格列酮+磺脲類

36、a,生活方式干預(yù)+二甲雙胍+基礎(chǔ)胰島素,,,,首選：充分驗(yàn)證的核心治療,注釋：每次就診時(shí)強(qiáng)調(diào)生活方式干預(yù)，且每3個(gè)月檢測(cè)1次HbA1c直至HbA1c<7%，其后至少每6個(gè)月檢測(cè)1次。HbA1c≥7%時(shí)應(yīng)該改變干預(yù)方式。a 除了格列本脲和氯磺丙脲外的磺脲類藥物。b 缺乏足夠的安全性方面的臨床資料,DAVID M. NATHAN,et al . Diabetes Care.2009, 32:1–11.,,次選：尚未充分驗(yàn)證的

37、治療,,,新型降糖藥物,GLP-1類似物:腸促胰島素(又稱腸降血糖素)類似物，促進(jìn)胰島素分泌，抑制胰升糖素釋放 代表藥物: 禮來(lái)公司Byetta(Exenatide)DDP-Ⅳ抑制劑：通過(guò)抑制DPP-Ⅳ(負(fù)責(zé)降解GLP-1的酶)的活性來(lái)維持體內(nèi)GLP-1水平 代表藥物: 默克公司Januvia(sitagliptin phosphate)和諾華公司vildagliptin,門 診 病 案（一）,男，28歲，初診糖尿病，

38、 BMI：30kg/m2 空腹血糖： 7.9mmol/L 餐后2h血糖: 10.1mmol/L HbA1c: 8.1%,如何 處理？,門 診 病 案（二）,男，84歲，糖尿病1年， 空腹血糖： 8.5mmol/L 餐后2h血糖: 14.1mmol/L,如何 處理？,門 診 病 案（三）,