降糖藥物

1、糖尿病藥物治療,,糖尿病降糖治療的五項(xiàng)原則,糖尿病人教育飲食控制體育運(yùn)動(dòng)降糖藥物血糖監(jiān)測,,口服降糖藥,胰島素,口服降糖藥物適應(yīng)癥,用于治療2型糖尿病飲食控制及運(yùn)動(dòng)治療，血糖控制不滿意者2型糖尿病出現(xiàn)以下情況，則應(yīng)采用胰島素治療：酮癥酸中毒高滲性非酮癥性昏迷合并感染、創(chuàng)傷或大手術(shù)妊娠使用口服降糖藥，血糖控制不滿意者,口服降糖藥物分類,一、促進(jìn)胰島素分泌的藥物-胰島素促泌劑（ ） 磺脲類

2、 非磺脲類-格列奈類 二、增加外周組織攝取和利用葡萄糖藥物（ ） 二甲雙胍三、提高對(duì)胰島素敏感性的藥物-胰島素增敏劑（ ） 噻唑烷二酮類-格列酮類 （TZD）四、延緩腸道葡萄糖吸收（ ） α-葡萄糖苷酶抑制劑五、以腸促胰島素為基礎(chǔ)的治療（ ） DPP-Ⅳ抑制劑

3、 GLP-1受體激動(dòng)劑,胰島素,葡萄糖利用,胰島素,葡萄糖吸收,胰島素,一、促進(jìn)胰島素分泌的藥物-胰島素促泌劑 1、磺脲類 2、非磺脲類-格列奈類 瑞格列奈（諾和龍） 那格列奈（唐力）,,磺脲類降糖藥的作用機(jī)理,主要刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素 與β細(xì)胞膜上特異性磺脲類藥物受體（SURx）結(jié)合 使KATP

4、通道關(guān)閉，膜電位改變鈣通道開放，胞內(nèi)鈣 含量升高促使胰島素分泌。胰外效應(yīng)（增加外周肌肉、脂肪組織對(duì)葡萄糖的攝取）,刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素,降低空腹和餐后血糖,磺脲類的治療特點(diǎn),非超重T2DM患者的一線用藥強(qiáng)效降糖，有效降低空腹及餐后血糖可與多種OAD聯(lián)用與胰島素聯(lián)合使用可減少胰島素的用量低血糖及增加體重,一、促進(jìn)胰島素分泌的藥物-胰島素促泌劑 1、磺脲類 2、

5、非磺脲類-格列奈類 瑞格列奈（諾和龍） 那格列奈（唐力）,,格列奈類（Rep）作用機(jī)理,快速刺激β細(xì)胞釋放胰島素與磺脲類藥物結(jié)構(gòu)完全不同但作用機(jī)制與SU類似結(jié)合位點(diǎn)不同使其作用更快，持續(xù)時(shí)間更短,格列奈類的治療特點(diǎn),控制餐后高血糖的效果較好可與多種OAD聯(lián)用低血糖發(fā)生率低于傳統(tǒng)SU低血糖及增加體重三餐時(shí)服用病人依從性低,二、增加外周組織攝取和利用葡萄糖藥物

6、 二甲雙胍,雙胍類的作用機(jī)理,抑制過多的內(nèi)源性肝葡萄糖生成（抑制糖異生及糖原分解）加強(qiáng)周圍組織對(duì)葡萄糖的利用 通過抑制組織呼吸使外周糖的無氧酵解增加→乳酸生成 增加其他機(jī)制：增加腸道利用葡萄糖、抑制脂肪酸氧化、延緩葡萄糖的吸收降低TG、VLDL水平,雙胍類降糖藥治療特點(diǎn),是體重超重或肥胖伴有胰島素抵抗的2型糖尿病人的首選配合胰島素治療，有助于降糖、減少胰島素用量與促泌劑、胰島素增敏劑、拜糖

7、平、DPP4抑制劑、GLP-1受體激動(dòng)劑有協(xié)同作用,雙胍類藥物不良反應(yīng)及禁忌癥,不良反應(yīng)： 主要為胃腸道反應(yīng) 解決方法：小劑量開始、餐中或餐后服用、使用腸溶制劑禁用或慎用： 1.乳酸酸中毒 2.缺氧狀態(tài)（心肺功能不全、貧血） 3.腎功能不全 4.肝功能不全 5.使用造影劑時(shí)暫停用二甲雙胍（造影劑腎病）,三、提高胰島素敏感性的藥物-胰島素增敏劑 噻唑烷二酮

8、類-格列酮類 （TZD） 羅格列酮 吡格列酮,噻唑烷二酮類（TZD）的作用機(jī)理,激活PPARγ(過氧化物酶體增殖物激活受體γ）PPARγ為核轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)控多種影響糖脂代謝基因的轉(zhuǎn)錄減輕外周組織對(duì)胰島素的抵抗促進(jìn)外周組織對(duì)葡萄糖的攝取減少肝中糖異生,TZD應(yīng)用的禁忌癥和不良反應(yīng),禁忌癥： 紐約心衰分級(jí)2級(jí)以上 肝功能損害（活動(dòng)性肝病或轉(zhuǎn)氨酶升高大于正常

9、 上限2.5倍） 嚴(yán)重骨質(zhì)疏松和骨折病史副作用： 水腫、體重增加、肝功受損、LDL-C升高,使用其他降糖藥或其他降糖藥無法到血糖控制目標(biāo)的情況下應(yīng)用羅格列酮,四、抑制腸道葡萄糖吸收 α-葡萄糖苷酶抑制劑,競爭性抑制?－糖苷酶↓減慢葡萄糖吸收入血↓使餐后血糖峰值降低,作用機(jī)理,?－糖苷酶抑制劑的作用機(jī)制,小腸細(xì)胞,食物淀粉↓多

10、糖↓雙糖∣ ?－糖苷酶←AGI↓（小腸絨毛）單糖（葡萄糖）,?－糖苷酶抑制劑的治療特點(diǎn),減輕餐后高血糖單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖不增加體重可與多種OAD聯(lián)用胃腸道副作用－排氣增加服藥頻繁，依從性差降糖效果較弱,五、以腸促胰島素為基礎(chǔ)的治療 1、GLP-1受體激動(dòng)劑 2、DPP-Ⅳ抑制劑,葡萄糖依賴性β細(xì)胞分泌的?胰島素(GLP-1 和 GIP),Adapted from B

11、rubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al Lancet 2002;359:824–830; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Sau

12、nders, 2003:1427–1483.,GLP-1受體激動(dòng)劑作用機(jī)制,α細(xì)胞分泌的?胰高糖素 (GLP-1)葡萄糖依賴性,活性的 GLP-1 和 GIP,胃腸道釋放腸促胰島素激素,胰腺,α- 細(xì)胞,β-細(xì)胞,胰島素促進(jìn)外周葡萄糖攝取,攝取食物,,,?胰島素和?胰高糖素降低肝糖輸出,,,,有效控制血糖,DPP-4 = dipeptidyl peptidase 4,葡萄糖依賴性β細(xì)胞分泌的?胰島素(GLP-1

13、和 GIP),Adapted from Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al Lancet 2002;359:824–830; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th

14、ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483.,DPP-4抑制劑作用機(jī)制,α細(xì)胞分泌的?胰高糖素 (GLP-1)葡萄糖依賴性,,胃腸道釋放腸促胰島素激素,胰腺,α- 細(xì)胞,β-細(xì)胞,胰島素促進(jìn)外周葡萄糖攝取,攝取食物,,,?胰島素和?胰高糖素降低肝糖輸出,,腸促胰島素激素失活,,,,有效控制血糖,DPP -4 酶,DPP-4 = dipeptidyl peptidase 4,Ada

15、pted from Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32–S40.,口服抗糖尿病藥物的主要結(jié)合位點(diǎn),,DPP-4/GLP-1,聯(lián)合用藥中按血糖狀況選藥,1、同時(shí)改善空腹及餐后高血糖 磺脲類 雙胍類 格列酮類 DPP-4抑制劑2、主要改善餐后高血糖 α-糖苷酶抑制劑 格列奈類 GLP-1受體激動(dòng)劑

16、,糖尿病降糖治療的五項(xiàng)原則,糖尿病人教育飲食控制體育運(yùn)動(dòng)降糖藥物血糖監(jiān)測,,口服降糖藥,胰島素,胰島素的分類,餐時(shí)胰島素短效人胰島素(RI)： 諾和靈®R、優(yōu)泌林®R、…速效人胰島素類似物： 賴脯胰島素、門冬胰島素、谷賴胰島素,基礎(chǔ)胰島素中效人胰島素：NPH長效人胰島素類似物：甘精胰島素（來得時(shí)、長秀霖） 地特胰島素（諾和平）,

17、預(yù)混胰島素預(yù)混人胰島素： 30R或30/70、 50R預(yù)混人胰島素類似物：諾和銳30、優(yōu)泌樂25/75、優(yōu)泌樂50,,,,,,,,,,,,,,,,,生理性胰島素分泌模式,基礎(chǔ)胰島素,餐時(shí)胰島素,為了“簡化”4針強(qiáng)化治療而產(chǎn)生的劑型,價(jià)格便宜純度不高易發(fā)生過敏反應(yīng),純度高劑型廣泛,更符合生理需求降糖效果更佳更安全,為了理想，人類不斷進(jìn)步不斷修正不足,生理的胰島素分泌模式,,來得時(shí)在模擬生理性胰島素分泌和減少低血糖發(fā)生的危

18、險(xiǎn)性方面優(yōu)于人胰島素,根據(jù)作用時(shí)間分類,預(yù)混人胰島素,不同胰島素的時(shí)間作用曲線如下圖所示,整體血糖的組成,2型糖尿病患者的血糖主要由三部分構(gòu)成：正?；A(chǔ)血糖、基礎(chǔ)高血糖和餐后高血糖；餐后高血糖是在基礎(chǔ)高血糖之上的進(jìn)一步增高,Monnier L, et al. Diabetes Technol Ther 2011,13(Suppl 1):S25-S32,基于血糖貢獻(xiàn)度的糖尿病基礎(chǔ)策略：空腹血糖首先控制達(dá)標(biāo) → 餐后血糖血糖進(jìn)一步達(dá)標(biāo),來

19、得時(shí)?是一個(gè)人胰島素類似物在人胰島素B31-B32-增加了2個(gè)精氨酸，A21位由甘氨酸替代天門冬氨酸,長效胰島素類似物-甘精胰島素,來得時(shí)?緩慢釋放的機(jī)制,澄清溶液（pH 4.0）3 ?在皮下組織（pH 7.4）形成來得時(shí)微細(xì)沉淀3 ? 微細(xì)沉淀中游離的來得時(shí)六聚體緩慢釋放3 ?,持續(xù)釋放的機(jī)制1,2,來得時(shí)® （酸性溶液）pH4,注射部位pH7.4,微細(xì)沉淀,六聚體,二聚體,單體,毛細(xì)血管,來得時(shí)緩慢

20、釋放,血液中胰島素,吸收延遲而且延長釋放緩慢而平穩(wěn),甘精胰島素更好的模擬生理基礎(chǔ)胰島素分泌,Mauro Lepore, et al. Diabetes. 2000; 49: 2142-2148. Francesca Porcellati, et al. Diabetes Care. 2007; 30: 2447-2452.,來得時(shí)®持續(xù)作用24小時(shí), 平穩(wěn)無峰,在20名1型糖尿病患者中進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲交

21、叉研究，通過24小時(shí)正葡萄糖鉗夾試驗(yàn)，比較甘精胰島素或NPH的PK/PD,在24名1型糖尿病患者中進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、交叉研究，患者分別接受甘精胰島素或地特胰島素治療兩周后，進(jìn)行24小時(shí)正葡萄糖鉗夾試驗(yàn)比較兩者的PK/PD。,常用胰島素及其作用特點(diǎn),中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國2型糖尿病防治指南.2010.,降糖效果比較,Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2009;32(1):193-203.,總 結(jié),

22、口服藥胰島素血糖組成為什么首先控制空腹血糖品牌選擇,如何增加銷量,找到工作,增加收入,減少開銷,找新病人,劑量優(yōu)化,減少流失,,,,新 病 人,什么是新病人 第一次使用來得時(shí)的糖尿病患者新病人的來源 新診糖尿病患者（高糖） OAD控制不佳 NPH控制不佳 預(yù)混控制不佳什么是優(yōu)質(zhì)的新病人 足量、控制良好、長期使用,,2OAD血糖控制不佳,1+OAD,FPG達(dá)標(biāo)/A1C不達(dá)標(biāo)1+

23、1,基礎(chǔ)劑量優(yōu)化,FPG達(dá)標(biāo)/A1C不達(dá)標(biāo)1+3,1個(gè)房頂,以基礎(chǔ)胰島素為核心的解決方案1+N,基礎(chǔ)起始-門診OAD失效1+N起始,基礎(chǔ)起始-病房病房強(qiáng)化：1+3出院后維持：1+N,2個(gè)支柱,3個(gè)地基,餐時(shí)追加(1+1),劑量優(yōu)化,品牌選擇,來得時(shí) 市場推廣策略,Lantus® (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002.,來得時(shí)&

24、#174;簡單的起始方案,原先口服降糖藥,,原先NPH Qd,原先NPH Bid,,,預(yù)混胰島素,,來得時(shí)®簡單的劑量調(diào)整方案（123方案）,,起始劑量,3天,＋ 2 U,3天,3天,3天,3天,＋ 2 U,＋ 2 U,＋ 2 U,＋ 2 U,首先鎖定空腹血糖目標(biāo)：FBG<100mg/dl,Yki-Jarvinen et al. Diabetes Care 24 No. 4, 2001,FBG到100mg/dl每