降糖藥物使用中應(yīng)警惕的地方

1、使用降糖藥時需警惕的地方,,主要內(nèi)容,各類降糖藥物特點(diǎn)常見不良反應(yīng)類型肝和腎的問題藥物相互作用,糖尿病治療藥物發(fā)展,,SGLT-2抑制劑,降糖藥物種類,磺脲類促泌劑非磺脲類促泌劑雙胍類α-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類GLP-1類似物DPP-4抑制劑胰島素動物胰島素人胰島素胰島素類似物,對待不同的不良反應(yīng),頭暈、腹瀉,乏力、多汗,乳酸酸中毒,低血糖,胰島素,全身不良反應(yīng)：低血糖體重增加水腫——常見于面部、

2、四肢，一段時間后?？勺孕邢獠徽憩F(xiàn)為視物模糊、遠(yuǎn)視，血糖控制穩(wěn)定后即可消失過敏,胰島素,局部不良反應(yīng)：皮下脂肪增生發(fā)現(xiàn)后立即停止該部位注射注射部位疼痛放至室溫再使用消毒后待酒精揮發(fā)后再注射避免在體毛根部注射更換新針頭,磺脲類,一代已基本停用二代：格列本脲、格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮等三代：格列美脲,長效,中效,短效,短效普通片長效控釋片,磺脲類,低血糖體重增加消化道反應(yīng)肝功能損害，轉(zhuǎn)肝酶升高、黃

3、疸骨髓抑制過敏，與磺胺類藥物存在交叉過敏,格列本脲最嚴(yán)重,格列奈類,低血糖胃腸道反應(yīng)乏力轉(zhuǎn)氨酶升高,口服促泌劑-禁忌癥,1型糖尿病酮癥酸中毒嚴(yán)重肝腎功能不全,二甲雙胍,主要是胃腸道反應(yīng)應(yīng)從小劑量開始并逐漸增加劑量；多出現(xiàn)在治療的早期（絕大多數(shù)發(fā)生于前１０周）非緩釋制劑分次隨餐服用乳酸酸中毒乳酸酸中毒概率非常低(30/100萬)，由此致死的概率更低(15/100萬例)。掌握好禁忌證的前提下，長期應(yīng)用不增加乳酸酸中

4、毒風(fēng)險監(jiān)測GFR影響維生素B12的吸收，若下降建議補(bǔ)充維生素。,二甲雙胍-禁忌癥,中重度腎功能障礙嚴(yán)重心、肺疾患嚴(yán)重肝功能不全嚴(yán)重感染和外傷，外科大手術(shù)，臨床有低血壓和缺氧等急慢性代謝性酸中毒，包括酮癥酸中毒持續(xù)性腹瀉，反復(fù)嘔吐其他：酗酒，維生素B12缺乏，造影時,,二甲雙胍-肝腎,二甲雙胍主要以原形經(jīng)腎小管排泄，清除率是肌酐的3.5倍，本身對腎功能沒有影響，臨床上一見到“蛋白尿”就停用二甲雙胍的做法是沒有依據(jù)的。建議通

5、過估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）來調(diào)整劑量：eGFR≥60時無需減量、45-60之間需減量、小于45時需停用。二甲雙胍不經(jīng)過肝臟代謝，不競爭肝臟P450酶，不存在肝毒性。只是由于目前肝功能不全患者使用二甲雙胍的資料較少，一般建議血清轉(zhuǎn)氨酶超過3倍正常上限時避免使用、轉(zhuǎn)氨酶輕度偏高患者使用時應(yīng)密切監(jiān)測肝功能。,α-糖苷酶抑制劑,阿卡波糖伏格列波糖米格列醇,通過抑制小腸上皮細(xì)胞上的α-糖苷酶，抑制碳水化合物分解為葡萄糖,α-糖苷酶抑制劑

6、,胃腸道反應(yīng)應(yīng)從小劑量開始肝功能損害的報道，黃疸，血液：貧血、血小板減少,α-糖苷酶抑制劑-禁忌癥,明顯消化和吸收障礙的患者由于腸脹氣可能惡化的疾患（如疝氣、腸梗阻、腸潰瘍）嚴(yán)重腎功能損害,TZD，噻唑烷二酮類,吡格列酮羅格列酮,TZD，噻唑烷二酮類,輕中度水腫體重增加聯(lián)用時增加低血糖風(fēng)險增加骨折風(fēng)險，尤其女性嚴(yán)重心功能不全禁用血液：血紅蛋白、白細(xì)胞下降上呼吸道感染,2007年FDA發(fā)布信息，警告含羅格列酮及吡格

7、列酮的產(chǎn)品，可能增加女性骨折的風(fēng)險。2009年SFDA修訂吡格列酮說明書，增加心血管風(fēng)險、黃斑水腫、骨折風(fēng)險2010年FDA警告吡格列酮有引起的膀胱癌風(fēng)險,羅格列酮命運(yùn)曲折,,噻唑烷二酮類的曲折命運(yùn),,2015年12月16日FDA宣布取消針對含羅格列酮的風(fēng)險評估及管控計劃。,TZD-禁忌癥,III級和IV級心衰患者膀胱癌病史或不明原因血尿的患者禁用吡格列酮,DPP-4抑制劑,一般不良反應(yīng)：腹瀉、惡心、頭痛、過敏不會影響體重,GL

8、P-1類似物,胃腸道反應(yīng)頭痛輕度低血糖食欲下降上呼吸道感染可疑：胰腺炎、甲狀腺腫瘤,常見不良反應(yīng)類型,體重增加低血糖過敏胃腸道反應(yīng)肝功能腎功能,體重增加,胰島素口服促泌劑噻唑烷二酮類——通過生活方式配合，控制體重,低血糖,胰島素口服促泌劑,聯(lián)合使用？,低血糖,胰島素類似物低血糖風(fēng)險低于重組人胰島素——短效更短，長效更平穩(wěn)格列本脲低血糖風(fēng)險大大高于其他口服促泌劑——尤其是對腎功能不全患者及老年人與受

9、體結(jié)合后不易脫離，半衰期長，代謝物有降糖活性；,GLP-1受體,胰島素顆粒,葡萄糖刺激胰島素分泌的機(jī)制,胰腺β細(xì)胞,,,葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,K/ATP通道,電壓依賴性Ca2+ 通道,葡萄糖,Ca2+,,胰島素釋放,,Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S43

10、4-S442.,GLP-1受體,,胰島素顆粒,葡萄糖依賴的促胰島素分泌作用,胰腺β細(xì)胞,,,葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,K/ATP通道,電壓依賴性Ca2+ 通道,Ca2+,,葡萄糖,Ca2+,,胰島素釋放,,Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.,不建議

11、再使用格列本脲，包括含此成分的中西藥復(fù)方制劑如消渴丸、二甲雙胍格列本脲,過敏,磺脲類胰島素,與磺脲類可能交叉過敏的藥物,尼美舒利、塞來昔布,呋塞米氫氯噻嗪吲達(dá)帕胺布美他尼,胰島素過敏,動物胰島素重組人胰島素胰島素類似物,酒精過敏？魚蝦過敏？,胰島素過敏的處理,對不需要長期依賴胰島素的患者，可嘗試口服藥對于局部過敏反應(yīng)時，可嘗試聯(lián)用抗過敏藥物繼續(xù)使用胰島素，觀察是否可以耐受更換胰島素制劑胰島素脫敏治療（通過點(diǎn)刺試驗(yàn)選

12、擇過敏反應(yīng)最小的胰島素制劑，從最小濃度逐漸遞增觀察是否耐受）胰島素靜脈泵入（濃度低，聚合作用減弱）免疫抑制劑,胃腸道反應(yīng),二甲雙胍α-糖苷酶抑制劑GLP-1類似物,胃腸道-二甲雙胍,惡心、腹部不適、腹瀉發(fā)生率10~30%多出現(xiàn)在治療早期措施：小劑量起始，緩慢加量餐中服用更換劑型（腸溶片、緩釋片）,胃腸道-糖苷酶抑制劑,主要癥狀：腹脹、稀便、腸鳴、排氣增加（腹脹腹瀉最常見）主要在治療起始階段，30天左右會逐漸耐受*

13、阿卡波糖>米格列醇（癥狀較輕）>伏格列波糖（發(fā)生率較低）措施：調(diào)整劑量更換品種,肝功能,磺脲類（停藥）非磺脲類促泌劑（罕見，輕度不需停藥）α-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類（不明確）,腎功能,沒有！目前降糖藥物沒有表示會對腎功能造成損害,肝腎功能不全時應(yīng)如何調(diào)整用藥？,腎功能不全對血糖的影響,腎性貧血時，紅細(xì)胞壽命縮短，HbA1c檢測結(jié)果假性偏低代謝性酸中毒時能導(dǎo)致HbA1c結(jié)果假性偏高——因此建議對此類患者

14、，檢測糖化白蛋白更可靠,腎功能不全對血糖的影響,可能因某些尿毒癥毒素的蓄積，干擾胰島素作用造成胰島素抵抗腎功能嚴(yán)重受損時（GFR7%，隨機(jī)血糖>5mmol/L，依具體情況再定,根據(jù)腎功能調(diào)整劑量,Acta Diabetol (2013) 50:283–291,*嚴(yán)重腎功能損傷或腎功能不全需進(jìn)行血液透析的2型糖尿病患者在增加瑞格列奈服用劑量時應(yīng)謹(jǐn)慎,,腎功能不全時的用藥選擇,可參見《2型糖尿病合并慢性腎臟病患者口服降糖藥用藥原則中

15、國專家共識》《中國慢性疾病防治基層醫(yī)生診療手冊_糖尿病分冊_2015年版》,《中國慢性疾病防治基層醫(yī)生診療手冊_糖尿病分冊_2015年版》,*eGFR (ml/min/1.73m2),肝功能不全對血糖的影響,肝微粒體內(nèi)代謝酶減少、活性降低，藥物的代謝減慢肝臟的蛋白合成能力減弱，蛋白結(jié)合減少，使游離型藥物的濃度增加膽汁淤積的患者中，通過膽汁排泄的藥物排泄速度減慢肝糖原儲備減少，對胰高血糖素的反應(yīng)降低對胰島素的肝內(nèi)滅火減少，血胰島

16、素含量增加,肝功能不全對血糖的影響,還可能因肝病造成肝臟對葡萄糖的儲藏、轉(zhuǎn)化、輸出能力下降，不能及時調(diào)節(jié)血糖水平，造成血糖波動大,根據(jù)肝功能調(diào)整劑量,各藥物產(chǎn)品說明書,,,,,,,,,,輕度肝功能不全(A級：Child-Pugh評分5-6),,肝功能損害程度（列汀類基于中國說明書，其他基于MIMS中國第16版或其他版本）,,,利格列汀,口服藥物,注射藥物,,,代表暫無臨床研究證實(shí)或不明確,,代表有臨床研究證實(shí)或有明確臨床數(shù)據(jù)證實(shí),,中

17、度肝功能不全(B級： Child-Pugh評:7-9),重度肝功能不全(C級： Child-Pugh評分10-15),,減量使用,,謹(jǐn)慎使用,,肝功能不全時的用藥選擇,嚴(yán)重肝功能不全禁用二甲雙胍、磺脲類藥物、α－葡萄糖苷酶抑制劑。二甲雙胍沒有引起肝損害的證據(jù)。服用口服促泌劑后，若出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸，應(yīng)及時停藥。服用α－葡萄糖苷酶抑制劑后，若出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，應(yīng)考慮停藥。,肝功能不全時的用藥選擇,那格列奈：對輕度至中度肝病患者不

18、需調(diào)整藥物劑量，嚴(yán)重肝病患者無研究應(yīng)慎用。瑞格列奈：肝功能損傷患者應(yīng)慎用，重度肝功能異常患者禁用。胰島素增敏劑：沒有會引起肝損害的明確證據(jù)；但如患者有活動性肝病的證據(jù)或ＡＬＴ水平超過正常上限2.5倍，則不推薦。,藥物相互作用,藥物相互作用,排泄：痛風(fēng)藥（丙磺舒、別嘌醇）可抑制磺脲類藥物隨尿液的排泄，增加低血糖發(fā)生率代謝：氟康唑、H2受體拮抗劑可延緩代謝，增加低血糖發(fā)生率處理辦法：監(jiān)測血糖，必要時調(diào)整劑量,案例,患者,女,59

19、歲,因T2DM長期服用格列吡嗪控釋片（10mg/d ),血糖控制尚可；發(fā)病 2d前,因自感關(guān)節(jié)痛服用布洛芬緩釋膠囊300mg/次,2 次/d,連服2d。服用布洛芬第2天，患者自覺心慌、手抖、惡心、嘔吐。查隨機(jī)血糖3.5mmol/L。什么原因？,藥物相互作用,蛋白結(jié)合率：水楊酸鹽、貝特類降脂藥，及磺脲類降糖藥血漿蛋白結(jié)合率高（>90%），合用時，合用時促使磺脲類藥物游離濃度增加，增加低血糖風(fēng)險處理方法：及時監(jiān)測血糖，調(diào)整劑