sglt2類降糖藥物

1、糖尿病治療新靶點(diǎn) -SGLT2抑制劑,,糖尿病的發(fā)病情況,腎臟在糖代謝中的作用,鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SGLT,有兩種亞型，即SGLT1 和SGLT2。小腸黏膜上的SGLT被命名為SGLT1；腎小管細(xì)胞上的被命名為SGLT2。,生物體內(nèi)的葡萄糖必須借助于細(xì)胞膜上的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，才能“跨過”細(xì)胞膜的脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)。研究表明，腎臟中存在兩大類葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，一類為鈉依賴的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SG

2、LT），由SLC5 基因編碼；另一類為易化擴(kuò)散的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GLUT），屬于SLC2家族。,兩種SGLT參與了葡萄糖重吸收過程（圖1）：SGLT1主要分布于小腸刷狀緣和腎近曲小管S3段中，并可少量表達(dá)于心臟和氣管，以鈉—葡萄糖2:1 的比率轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖和半乳糖，負(fù)責(zé)10％濾過葡萄糖的重吸收；SGLT2主要分布于腎近曲小管S1段中，以鈉—葡萄糖1:1 的比率轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖，介導(dǎo)了90％濾過葡萄糖的重吸收，其通過Na+/K+ ATP酶提供能量

3、，以主動方式逆濃度梯度將濾過的葡萄糖主動轉(zhuǎn)入腎小管細(xì)胞（表）。與SGLT不同，GLUT以易化擴(kuò)散方式順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖，其轉(zhuǎn)運(yùn)過程不消耗能量。葡萄糖通過SGLT 進(jìn)入細(xì)胞后，又被上皮細(xì)胞基底膜側(cè)的GLUT 轉(zhuǎn)運(yùn)至周圍毛細(xì)血管網(wǎng)中，從而完成腎小管對葡萄糖的重吸收（圖2）。,正常人和糖尿病患者腎臟葡萄糖重吸收,隨著血漿血糖水平的升高，腎小球葡萄糖濾過同比增加。當(dāng)血糖小于8.3 mmol/L時(shí)，濾過的葡萄糖可被100％重吸收；當(dāng)血糖大于8.

4、3 mmol/L時(shí)，葡萄糖重吸收速率小于葡萄糖濾過率，此時(shí)尿液中可檢出糖分，因此血糖水平8.3 mmol/L被視為腎糖排泄閾值。當(dāng)血糖繼續(xù)升高大于13.3 mmol/L時(shí)，腎小管重吸收葡萄糖達(dá)到飽和，即葡萄糖重吸收不再隨腎小球葡萄糖濾過增加而增多，而葡萄糖排泄持續(xù)增加，因此血糖水平13.3 mmol/L被視為飽和閾值。,鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SGLT治療糖尿病的機(jī)制,SGLT2是一種低葡萄糖親和力的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，特異性表達(dá)于腎臟，其在近曲小

5、管的腎糖重吸收過程中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。選擇性抑制SGLT2是一種新的糖尿病治療策略，即通過阻斷近曲小管對葡萄糖的重吸收來增加尿糖排出，從而治療2 型糖尿病。,鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SGLT治療糖尿病的機(jī)制,達(dá)格列凈,早期的SGLTs 抑制劑19 世紀(jì)60 年代，Ehrenkranz 等［11］發(fā)現(xiàn)蘋果樹根皮中的根皮苷可以抑制紅細(xì)胞、腎臟及小腸葡萄糖運(yùn)輸。1987 年，Rossetti等［12］就提出增加腎臟葡萄糖排出治療糖尿病的假設(shè)

6、。在動物實(shí)驗(yàn)中，根皮苷能夠降低胰腺部分切除大鼠的血糖并恢復(fù)胰島素敏感性，但是高血糖癥及胰島素抵抗在停用根皮苷后重現(xiàn)。在同樣的糖尿病動物模型中，根皮苷恢復(fù)降低血糖的同時(shí)也改善了胰島素的分泌，提示高血糖本身是促使胰島素抵抗及B 細(xì)胞功能下降的重要因素［13］。口服根皮苷能夠改善正常小鼠葡萄糖耐受能力，但是其并沒有影響胰島素反應(yīng)［14］。根皮苷是SGLTs 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白有效的競爭性抑制劑。但是，以下原因使根皮苷不能成為治療T2DM 的藥物: ①腸

7、吸收率非常低; ②它不是選擇性SGLT2 抑制劑，同時(shí)會對SGLT1 有較強(qiáng)抑制作用，促使?jié)B透性腹瀉發(fā)生。,達(dá)格列凈的上市之路,由于糖尿病藥物的安全性要求高，因此目前只有兩款SGLT2 抑制劑獲批上市。2013 年3 月，美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)了第一個(gè)SGLT2 抑制劑——楊森制藥的Invokana(Canagliflozin，卡格列凈)上市，用于2 型糖尿病成年患者的治療。之前，F(xiàn)DA 稱卡格列凈會導(dǎo)致膽固醇水平升高，可能有

8、心臟病風(fēng)險(xiǎn)，可能增加會陰部真菌生長以及泌尿道細(xì)菌滋生，但可喜的是無致癌風(fēng)險(xiǎn)。而另一款SGLT2 抑制劑的上市之路卻不那么順暢。2011 年，在阿斯利康和百時(shí)美施貴寶合作開發(fā)的達(dá)格列凈（Dapagliflozin）臨床試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)服用該藥后，0.4%的女性患上乳腺癌，0.3%的男性患上膀胱癌，對照組的對應(yīng)比例分別為0.1%、0.05%。盡管這一結(jié)果并沒有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但FDA 仍出于安全性考慮，于2012 年2 月否決了達(dá)格列凈的上市

9、請求，并要求開發(fā)者提供更多的研究數(shù)據(jù)。2013 年7 月，百時(shí)美施貴寶和阿斯利康分別提交了該藥新的上市申請和補(bǔ)充的藥物試驗(yàn)數(shù)據(jù)。2014 年1 月8 日，F(xiàn)DA 終于批準(zhǔn)將達(dá)格列凈用于2 型糖尿病的治療，不過同時(shí)要求生產(chǎn)商就藥物相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)開展上市后研究。而早在2012 年4 月，歐洲醫(yī)藥管理局（EMA)就批準(zhǔn)了達(dá)格列凈上市。,達(dá)格列凈,達(dá)格列凈選擇性和強(qiáng)效地抑制SGLT2，阻斷近曲小管對葡萄糖的重吸收，增加葡萄 糖在尿液中的排泄，從而

10、降低血糖，這種降糖機(jī)制不依賴胰島素的作用。,英國常規(guī)初級護(hù)理：T2DM患者起始達(dá)格列凈治療改善HbA1c和體重,聯(lián)合二甲雙胍長期治療：達(dá)格列凈有效改善HbA1c和體重，且未發(fā)生低血糖,二甲雙胍控制不佳的T2DM患者，聯(lián)用達(dá)格列凈或格列吡嗪降糖效果相似，但達(dá)格列凈可額外降低體重且低血糖發(fā)生率較低。,雙盲臨床3期試驗(yàn),二甲雙胍單藥治療的T2DM患者（基線HbA1c:7.7%），隨機(jī)平均分為達(dá)格列凈（n=406）或格列吡嗪（n=408）治療組

11、，進(jìn)行為期18周的藥物滴定期后，再持續(xù)34周的劑量穩(wěn)定治療期，對比兩組的有效性和安全性。,聯(lián)合二甲雙胍長期治療：達(dá)格列凈有效改善HbA1c和體重，且未發(fā)生低血糖,胰島素±二甲雙胍方案治療的T2DM：達(dá)格列凈療效和安全性良好,胰島素±二甲雙胍方案治療的T2DM：達(dá)格列凈療效和安全性良好,T2DM合并心血管疾病和高血壓老年患者：應(yīng)用達(dá)格列凈不增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn),T2DM合并心血管疾病和高血壓老年患者：應(yīng)用達(dá)格列凈不增加心

12、血管事件風(fēng)險(xiǎn),達(dá)格列凈在亞洲人群中的腎臟安全性,一項(xiàng)匯總分析研究顯示，鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑達(dá)格列凈在在亞洲2型糖尿?。═2DM）患者中一般耐受性良好，且無相關(guān)腎毒性。,達(dá)格列凈藥動學(xué),在健康受試者中，達(dá)格列凈口服后快速吸收，達(dá)峰時(shí)間Tmax為1 ～ 2 h，口服生物利用度約為78%，血漿終末半衰期為12.9 h。藥物原型和相關(guān)代謝物75% 經(jīng)尿排泄， 21% 經(jīng)糞便排泄。本品與高脂食物同時(shí)服用與空腹服用相比，Tma

13、x延長1 倍，但是吸收程度沒有影響，因此可與食物同服。 腎功能對達(dá)格列凈的藥動學(xué)有較大影響，合并輕度、中度或重度腎功能不全的糖尿病患者口服達(dá)格列凈20 mg·d － 1 共7 d，藥物達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)24 h 的尿糖排泄量依次為85， 52， 18， 11 g。 肝功能不全對達(dá)格列凈的藥動學(xué)影響。輕、中度和嚴(yán)重肝功能不全的受試者單次口服達(dá)格列凈10 mg，各組Cmax分別較肝

14、功能正常者高12%、高12%和高40%，各組AUC 分別較肝功能正常者的高3%， 36%和67%。,治療方案,1.單藥治療 一項(xiàng)為期24 周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期研究，對不同低劑量的達(dá)格列凈在新診斷的2型糖尿病患者中的有效性和安全性進(jìn)行了評估。 282 例既往未使用過口服降糖藥的2 型糖尿病患者被隨機(jī)分為4 組，分別服用達(dá)格列凈1，2.5，5mg 和安慰劑，各組平

15、均糖化血紅蛋白( HbA1c) 在7． 8% ～8. 1%之間。治療24 周后，達(dá)格列凈各組的HbA1c水平分別較基線降低0. 68%，0.72% 和0.82%，與安慰劑組比較有顯著性差異; 達(dá)格列凈各組的FBG和體重較基線明顯下降，與安慰劑組比較有顯著性差異。,治療方案,2.聯(lián)合治療 達(dá)格列凈------格列美脲 達(dá)格列凈------二甲雙胍 達(dá)格列凈------吡格列酮 達(dá)格列凈---