非胰島素類降糖藥匯報(bào)

1、全軍腎臟病研究所 血液凈化中心 賈鳳玉2013-8,[1] Am. J. Kidney Dis. 60, 747–769 (2012). [2] Am J Kidney Dis. 2007 Feb;49(2 Suppl 2):S12-154.,背 景,充分控制糖尿病尤其是ESRD透析患者的糖尿病是個(gè)挑戰(zhàn)。研究表明，將透析患者的血糖控制達(dá)標(biāo)并未減緩腎臟病進(jìn)展，但是可以延緩糖尿病其他并發(fā)癥的進(jìn)展，如視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變和大血管病變。

2、同時(shí)，強(qiáng)化控制血透或腹透患者的血糖與改善生存有關(guān)。,背 景,糖尿病治療“三駕馬車”：運(yùn)動(dòng)飲食藥物,,背 景,研究表明，確保營(yíng)養(yǎng)的同時(shí)限制熱量攝入可能對(duì)很多調(diào)控心血管老化的因素有益，如心率變異和心臟、動(dòng)脈硬化，且與降糖治療無(wú)關(guān)。確保營(yíng)養(yǎng)的同時(shí)限制熱量可以顯著改善CKD患者的血糖，減輕胰島素抵抗。而胰島素抵抗是ESRD患者心血管死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。然而，必須避免ESRD患者由于過(guò)分的熱量限制而導(dǎo)致蛋白質(zhì)浪費(fèi)。,飲食,背

3、景,透析患者控制血糖首選胰島素，盡管會(huì)引起低血糖，且常導(dǎo)致體重增加。這是因?yàn)楹芏喾且葝u素類降糖藥對(duì)透析患者不能安全使用，原因主要是療效欠佳或有毒副作用，如乳酸性酸中毒。口服降糖藥尤其是磺脲類藥物的主要風(fēng)險(xiǎn)是隨著時(shí)間的推移，藥物及其代謝物的積聚增加了不良反應(yīng)特別是低血糖的發(fā)生率。,藥物,,然而，仍有很多非胰島素類降糖藥可以在CKD患者中安全的使用。本文綜述了非胰島素類降糖藥在糖尿病透析患者中的應(yīng)用。,雙胍類磺脲類DPP-4抑制劑

4、西他列汀沙格列汀維格列汀和阿格列汀利拉利汀噻唑烷二酮類吡格列酮羅格列酮,列奈類瑞格列奈那格列奈α-糖苷酶抑制劑阿卡波糖米格列醇胰高血糖素樣肽1類似物艾塞那肽利拉魯肽普蘭林肽,背 景,一. 雙胍類,除了胰島素，二甲雙胍是目前治療2型糖尿病研究最多的降糖藥。該藥通過(guò)抑制肝臟輸出葡萄糖達(dá)到降糖效果，不過(guò)直接的分子靶點(diǎn)尚不明確。目前認(rèn)為，二甲雙胍在肝細(xì)胞水平通過(guò)活化一磷酸腺苷激活的蛋白激酶（AMPK）信號(hào)系

5、統(tǒng)起作用，這個(gè)酶影響細(xì)胞和機(jī)體的能量平衡，活化AMPK主要帶來(lái)ATP的產(chǎn)生和儲(chǔ)存。,一. 雙胍類,對(duì)于腎功能正常的患者，二甲雙胍是治療2型糖尿病的一線用藥。它可引起體重略減輕，有胃腸副作用如惡心和腹瀉，但幾乎不引起乳酸性酸中毒。由于二甲雙胍可能干擾VitB12的吸收，可能引起VitB12缺乏和貧血，服用該藥的患者應(yīng)定期檢測(cè)血常規(guī)。大約90%的二甲雙胍經(jīng)腎臟排泄。,一. 雙胍類,對(duì)于腎功能減退（eGFR=40ml/min的患者，該藥都

6、可以安全使用，但eGFR<60ml/min/ 1.73m2時(shí)應(yīng)減半劑量，進(jìn)入透析的患者則應(yīng)避免使用該藥。到目前為止，雙胍類藥物中只有二甲雙胍在透析患者中做過(guò)研究。,一. 雙胍類,,二. 磺脲類,磺脲類藥物是促胰島素分泌劑，與胰島β細(xì)胞上的磺脲類受體結(jié)合，刺激胰島素釋放。2型糖尿病患者用磺脲類藥物治療可以降低空腹血糖水平約60-70mg/dl（ 3.33–3.89 mmol/l ），降低糖化血紅蛋白A1c（HbA1c）水平1.5

7、-2.0%?；请孱愃幬锏母弊饔弥饕莾?nèi)源性胰島素水平升高導(dǎo)致低血糖。,二. 磺脲類,一代（60年代）：甲苯磺丁脲Acetohexamide氯磺丙脲chlorpropamide妥拉磺脲tolazamide醋酸已脲tolbutamide ；二代（70年代）格列苯脲（優(yōu)降糖）glyburide格列喹酮 （糖適平）gliquidone格列吡嗪（美吡達(dá)）Glipizide格列齊特（達(dá)美康）Gliclazide格列美脲（亞莫利

8、）Dlimepiride格列波脲（克糖利）Glibornuride,磺脲類藥物按應(yīng)用時(shí)間的順序分為一代、二代。一代藥物的半衰期更長(zhǎng)，低血糖副作用比二代更普遍。二代藥物比一代藥物更有效，使用更安全。,二. 磺脲類,由于磺脲類藥物只對(duì)尚存部分β細(xì)胞功能的患者有效，因此，隨著患者病情的加重藥效呈減弱趨勢(shì)。英國(guó)前瞻性糖尿病研究顯示，2型糖尿病患者磺脲類藥物治療的療效與胰島素和二甲雙胍相比，隨著時(shí)間延長(zhǎng)而減弱。此外，磺脲類藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)中

9、含有磺?；?，因而磺胺過(guò)敏的患者可能發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。,二. 磺脲類,對(duì)接受透析治療的患者最好選用短效二代磺脲類藥物，如格列吡嗪（美吡達(dá)）或格列齊特（達(dá)美康）。透析患者用這類藥物，應(yīng)從小劑量開(kāi)始，并在每1-4周進(jìn)行滴定。格列吡嗪主要經(jīng)肝臟代謝，其主要代謝產(chǎn)物不引起低血糖。ADVANCE研究表明，二代磺脲類藥物格列吡嗪對(duì)透析患者是有益的和安全的。然而，格列苯脲（優(yōu)降糖）、格列美脲（亞莫利）和第一代磺脲類藥物由于低血糖的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)避免在透析患

10、者中應(yīng)用。,三. 噻唑烷二酮類 Thiazolidinediones （TZDs）,噻唑烷二酮類藥物（TZDs）通過(guò)激活過(guò)氧化物酶增殖物激活受體γ （PPAR γ ）起作用，作為胰島素增敏劑，它通過(guò)減輕胰島素抵抗，增加肌肉和脂肪組織對(duì)葡萄糖的攝取，并降低肝臟對(duì)葡萄糖的利用，還能促進(jìn)脂肪重新分布，從內(nèi)臟組織轉(zhuǎn)移至皮下組織。TZDs羅格列酮（文迪雅）主要發(fā)揮PPAR- γ激動(dòng)劑的作用，而吡格列酮還有微弱的PPAR- α 激動(dòng)作用。激活

11、的PPAR- γ調(diào)節(jié)胰島素應(yīng)答基因的轉(zhuǎn)錄，因此，TZDs發(fā)揮作用需要胰島素的存在。,三. 噻唑烷二酮類 Thiazolidinediones （TZDs）,TZDs可能通過(guò)減少游離脂肪酸水平改善β細(xì)胞功能，并能減輕尿毒癥相關(guān)的胰島素抵抗。這類藥物主要在肝臟代謝，僅有不到1%的羅格列酮通過(guò)尿液以原形排出。TZDs單獨(dú)使用時(shí)不像磺脲類或胰島素容易導(dǎo)致低血糖。然而，與磺脲類或胰島素聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，可以導(dǎo)致低血糖。,三. 噻唑烷二酮類 Th

12、iazolidinediones （TZDs）,盡管有深入的研究表明，羅格列酮（文迪雅）改善了糖尿病患者血糖的控制，由于心血管事件的高發(fā)率，羅格列酮在很多國(guó)家被退市。,,三. 噻唑烷二酮類 Thiazolidinediones （TZDs）,吡格列酮對(duì)透析患者是重要的口服制劑，可以不必顧忌透析時(shí)間。吡格列酮代謝產(chǎn)物較羅格列酮代謝產(chǎn)物作用更強(qiáng)，但在CKD患者不會(huì)蓄積。在一項(xiàng)2型糖尿病透析患者使用吡格列酮安全性和有效性研究中（n=63

13、），與傳統(tǒng)口服降糖藥（磺脲類）比較，血糖、血脂、胰島素敏感性均得到了大幅改善，且沒(méi)有心血管事件副作用的報(bào)道。相比之下，羅格列酮與糖尿病血透患者心血管死亡率增加相關(guān)。,三. 噻唑烷二酮類 Thiazolidinediones （TZDs）,TZDs可以減輕透析患者的炎癥反應(yīng) 腹透的2型糖尿病患者（n=52）用TZDs（羅格列酮4mg/日）聯(lián)合胰島素治療，可以減輕炎癥反應(yīng)，與單獨(dú)使用胰島素相比，隨訪24周后CRP下降。血透的2型糖尿

14、病患者（n=63）用TZDs（吡格列酮15-30mg/日）聯(lián)合傳統(tǒng)降糖藥物，在96周的隨訪后與單獨(dú)應(yīng)用傳統(tǒng)口服降糖藥相比，CRP、IL-6、TNF下降。,三. 噻唑烷二酮類 Thiazolidinediones （TZDs）,TZDs的副作用體重增加：皮下脂肪組織增加所致。體液潴留：心力衰竭的患者慎用。腳部水腫：發(fā)生率3-5%，原因可能是鈉和自由水潴留。新的或加重的黃斑水腫：偶有報(bào)道。肝酶升高：見(jiàn)于吡格列酮和羅格列酮，需要每

15、年監(jiān)測(cè)肝酶水平。新型的高度選擇性噻唑烷二酮類藥物如INT131，沒(méi)有上述副作用，尚在研發(fā)中。,四. α-糖苷酶抑制劑α-glucosidase inhibitors,α-糖苷酶抑制劑如阿卡波糖（拜糖平）、米格列醇通過(guò)減慢葡萄糖在消化道的吸收發(fā)揮控制血糖的作用。它們以劑量依賴的方式抑制α-糖苷酶-一種胃腸道酶，可以將復(fù)雜的多糖碳水化合物轉(zhuǎn)化成單糖。α-糖苷酶抑制劑可以改善2型糖尿病患者餐后血糖水平，對(duì)1型糖尿病患者也有利。它們不

16、影響胰島素水平，單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖。但是在美國(guó)，阿卡波糖和米格列醇很少被用于治療2型糖尿病，可能是由于其胃腸道副反應(yīng)。在歐洲阿卡波糖應(yīng)用較常見(jiàn)。,四. α-糖苷酶抑制劑α-glucosidase inhibitors,α-糖苷酶抑制劑最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是胃腸道問(wèn)題，如腹部不適，腹瀉和脹氣。原因是由于藥物使下消化道內(nèi)不消化的碳水化合物增多。透析患者應(yīng)用α-糖苷酶抑制劑無(wú)需調(diào)整劑量，因?yàn)檫@類藥沒(méi)有代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排泄，幾乎不導(dǎo)致低血糖。

17、然而，因?yàn)槿狈SRD和糖尿病患者長(zhǎng)期應(yīng)用的臨床研究，KDOQI建議，避免透析患者應(yīng)用α-糖苷酶抑制劑。,五. 格列奈類 Meglitinides,格列奈類藥物屬于短效制劑，用于降低2型糖尿病患者的血糖。它們?cè)诮Y(jié)構(gòu)上不同于磺脲類藥物，但有相似的作用機(jī)制。它們調(diào)節(jié)胰腺β細(xì)胞中ATP依賴的鉀通道，刺激內(nèi)源性胰島素分泌。在美國(guó)和歐洲，目前可用的格列奈類藥物包括瑞格列奈（諾和龍）和那格列奈。,瑞格列奈是氨基甲酰基苯甲酸衍生物，在胰島β細(xì)

18、胞的膜上有不同的結(jié)合位點(diǎn)。結(jié)合后關(guān)閉質(zhì)膜上ATP敏感的鉀通道，導(dǎo)致鈣通道開(kāi)放和鈣依賴性胞外分泌含胰島素的顆粒。瑞格列奈比格列美脲促胰島素分泌的作用更強(qiáng)，更快，餐前30分鐘0.5-4.0mg的劑量適用于所有的患者。,五. 格列奈類 Meglitinides,瑞格列奈改善餐后高血糖，可以被肝臟完全代謝，因而可以安全的用于透析患者。低于8%的藥物在尿液中以原形排出。在對(duì)比性研究中，與瑞格列奈或磺脲類藥物格列苯脲相比，那格列奈抑制ATP

19、敏感的鉀通道更快速，持續(xù)時(shí)間較短。然而，那格列奈對(duì)透析患者是不安全的，因?yàn)槠浯x產(chǎn)物可能誘發(fā)低血糖。,五. 格列奈類 Meglitinides,六. 二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑,腸促胰素類化合物是一種新型制劑，可以考慮用于透析患者。腸促胰素系統(tǒng)包括腸素GLP-1，它能以葡萄糖依賴的方式刺激胰島素分泌，促分泌效果在口服一定負(fù)荷葡萄糖的情況下，比靜脈注射葡萄糖作用更強(qiáng)。糖尿病患者由于飲食誘導(dǎo)的GLP-1分泌不足而出現(xiàn)餐后高血糖

20、。DPP4在大部分細(xì)胞表面都有表達(dá)，抑制DPP4可以增加GLP-1可利用度25。,西他列汀 Sitagliptin,西他列汀是口服吸收的高選擇性DPP4抑制劑，在很多國(guó)家用于2型糖尿病患者。由于幾乎80%的藥物經(jīng)腎臟清除，血漿西他列汀水平在腎功能減退的患者（eGFR <60 ml/min/1.73 m2 ）升高。因此，美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)要求根據(jù)腎功能水平進(jìn)行劑量調(diào)整。,西他列汀 Sitagliptin,一項(xiàng)西他列汀對(duì)2型糖尿

21、病患者效果評(píng)價(jià)的研究：將腎功能分為中度CKD（CrCl <30 ml/min ）、重度CKD（CrCl 30–50 ml/min ，包括ESRD透析患者），將HbA1c水平6.5-10%的患者，隨機(jī)分配，接受25-50mg每日1次西他列汀54周（n=65），或安慰劑12周，繼而使用格列吡嗪42周（n=21）。54周隨訪結(jié)束時(shí)，西他列汀治療使HbA1c與基線相比下降0.7%，安慰劑加格列吡嗪組HbA1c則下降僅0.2%29。

22、副反應(yīng)事件兩組相同。,沙格列汀Saxagliptin,另一項(xiàng)開(kāi)放性研究觀察了沙格列汀的安全性和有效性，觀察CKD非糖尿病患者口服單片 （10mg）的效果，發(fā)現(xiàn)輕度，中度或重度腎功能不全患者沙格列汀值的曲線下面積分別為16％，41％和108％，均高于健康對(duì)照。這些數(shù)據(jù)說(shuō)明，與西他列汀一樣，沙格列汀也需要基于腎功能調(diào)整劑量。透析后補(bǔ)充劑量或許是必要的，因?yàn)?個(gè)小時(shí)的透析可能清除劑量的23%。,維格列汀和阿格列汀Vildaglipti

23、n and alogliptin,與西他列汀相反，消除半衰期的DPP4抑制劑維格列汀和阿格列汀不受腎功能減退的影響。因此，輕度腎功能受損的患者無(wú)需調(diào)整劑量。一項(xiàng)雙盲隨訪1年的研究：中度CKD患者（GFR 30–50 ml/min/1.73 m2 ）或重度CKD患者（GFR <30 ml/min/1.73 m2 ）隨機(jī)分配，接受維格列?。?5mg，2/日，n=216）和安慰劑（n=153）。大多數(shù)參與者同時(shí)接受胰島素治療。

24、1年的隨訪中，與安慰劑組患者相比，治療組患者HbA1c顯著下降，中度和重度CKD患者HbA1c水平校正后平均下降0.4± 0.2% [P = 0.005] 和 –0.7 ± 0.2% [P <0.0001] 。,維格列汀和阿格列汀Vildagliptin and alogliptin,不良反應(yīng)事件發(fā)生率和死亡率在安慰劑組和維格列汀治療組相同。阿格列汀治療組獲得了同樣的結(jié)果。然而，還沒(méi)有數(shù)據(jù)表明維格列汀和阿

25、格列汀在透析患者中應(yīng)用的安全性和有效性。USA和歐洲的藥品包裝說(shuō)明書(shū)建議透析患者慎用維格列汀。,利拉利汀Linagliptin,利拉利汀與其他DPP4抑制劑所不同處在于它與蛋白廣泛結(jié)合，腎臟清除量非常少，因此腎功能減退時(shí)不需要調(diào)整劑量。盡管利拉利汀非腎臟清除的特性提示它將是理想的透析患者降糖藥，尚無(wú)在這類人群中使用的研究。,七. 胰高血糖素樣肽1類似物 Glucagon-like peptide 1 analogues,天然GLP

26、-1由小腸L細(xì)胞中的胰高血糖素原基因編碼，由口服葡萄糖攝入的量決定其分泌。GLP-1的主要作用是刺激胰島β細(xì)胞葡萄糖依賴的胰島素釋放。此外，GLP-1減慢胃排空、減少胰高血糖素分泌和抑制食欲，因此，用GLP-1類似物治療可以改善血糖控制，促進(jìn)減肥。天然GLP-1及其代謝物的清除主要通過(guò)腎臟。GLP-1類似物是一種腸促胰島素系統(tǒng)化合物，與DPP4有類似的作用機(jī)制，但在降低HbA1c水平上強(qiáng)度更大。,七.胰高血糖素樣肽1類似物 G

27、lucagon-like peptide 1 analogues,GLP-1類似物艾塞那肽（百泌達(dá)）和利拉魯肽（諾和力）（二者均為針劑）目前在世界各國(guó)應(yīng)用。利拉魯肽可以每日1次給藥，艾塞那肽也可以每日2次。每周1次的艾塞那肽化合物也有應(yīng)用。CKD4期的患者或更晚期的患者，包括血透患者，艾塞那肽的清除率大幅降低。在血透患者中，低劑量的艾塞那肽（5mg）即伴有惡心和嘔吐，因此艾塞那肽不推薦用于eGFR <30 ml/min/1.73

28、 m2的患者。與艾塞那肽相反，利拉魯肽主要不是通過(guò)腎臟清除，其藥代動(dòng)力學(xué)與腎功能無(wú)關(guān)。因此，利拉魯肽是一種比較適用于治療透析患者的非胰島素降糖藥物。,八. 普蘭林肽Pramlintide,普蘭林肽（針劑）是胰島淀粉樣多肽的類似物，系神經(jīng)內(nèi)分泌激素，由胰島β細(xì)胞分泌，并具有GLP-1類似的效果，如減慢胃排空、減少胰高血糖素分泌和抑制食欲。普蘭林肽可用于接受胰島素治療的1型或2型糖尿病患者。eGFR 20–50 ml/min/1.7

29、3 m2的患者使用普蘭林肽與腎功能正常人比較，藥物濃度沒(méi)有增加，或藥物清除沒(méi)有減少。普蘭林肽在透析患者中的應(yīng)用還沒(méi)有研究。,監(jiān)測(cè)血糖,監(jiān)測(cè)血糖對(duì)接受透析的糖尿病患者尤為重要，因?yàn)楹驼ＤI功能的糖尿病患者相比血糖更容易被代謝。值得注意的是透析患者的目標(biāo)HbA1c尚未建立。設(shè)立目標(biāo)的難處在于用HbA1c作為尿毒癥患者血糖控制的指標(biāo)有不準(zhǔn)確性。這種不準(zhǔn)確性在血紅蛋白低于10g/L的患者中尤為突出。,監(jiān)測(cè)血糖,1988年，Bisse等指

30、出，HbA1c水平應(yīng)該用高效液相色譜法（HPLC）檢測(cè)。隨后有人對(duì)CKD5期患者采用了HPLC檢測(cè)HbA1c，集中在氨甲酰形式的HbA1c，來(lái)提高技術(shù)的精確性。事實(shí)上，果糖胺、糖化血紅蛋白和日常指尖血糖監(jiān)測(cè)透析患者的血糖控制情況比HbA1c可能會(huì)給出更準(zhǔn)確的結(jié)果。,監(jiān)測(cè)血糖,此外，這些指標(biāo)在心血管死亡方面的預(yù)測(cè)能力強(qiáng)于HbA1c。在503例接受血透患者，中位隨訪時(shí)間3.5年的研究表明，果糖胺和糖化白蛋白水平和心血管事件有關(guān)。在這

31、個(gè)研究中，2倍的果糖胺和糖化白蛋白水平使全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此它們的水平和血糖監(jiān)測(cè)一樣，為血透患者死亡風(fēng)險(xiǎn)提供信息。,,,格列齊特,格列吡嗪,磺脲類,西他列汀,利拉利汀,噻唑烷二酮類,吡格列酮,格列奈類,瑞格列奈,利拉魯肽,結(jié) 論,胰島素是治療透析患者最常見(jiàn)的藥物。然而非胰島素類降糖藥物也需要重視。部分口服降糖藥物更容易攝取，可以提供滿意的降糖效果而不增加副作用。需要指出，沒(méi)有研究直接比較多種非胰島素類降糖藥物在