口服降糖藥的應(yīng)用綜述

1、口服降糖藥的應(yīng)用綜述,口服降糖藥物是糖尿病防治的重要組成部分。,臨床實踐證明: 單純飲食和運動療法僅對少部分的2型糖尿病患者發(fā)病初期有效。大部分(約占90%以上)的2型糖尿病患者是需用藥物治療的。,口服降糖藥的應(yīng)用綜述,一、當(dāng)今四大類口服降糖藥物二、選擇口服降糖藥物的一般原則三、聯(lián)合應(yīng)用口服降糖藥物,當(dāng)今四大類口服降糖藥物,針對胰島素分泌異常、胰島素抵抗、內(nèi)源性肝葡萄糖生成增多，現(xiàn)有的口服糖尿病降

2、糖藥物可分為四大類：,1、促進胰島素分泌的藥物：磺脲類藥物、格列奈類藥物。,2、抑制肝葡萄糖生成的藥物：雙胍類藥物。,3、延緩葡萄糖吸收的藥物：α-糖苷酶抑制劑。,4、增強胰島素作用的藥物：TZD。,當(dāng)今四大類口服降糖藥物,1、促進胰島素分泌的藥物:磺脲類藥物、格列奈類藥物,磺脲類藥物（Sulfonylureas，SU）,1.作用機制2.適應(yīng)癥與禁忌癥3.副作用4.藥物種類及臨床選擇用藥5.影響SU類藥物療效的因素,當(dāng)今四大類

3、口服降糖藥物,磺脲類藥物（Sulfonylureas，SU）,作用機制,1.對胰島的作用 通過與胰島β細胞膜上磺脲類受體(SUR)結(jié)合,關(guān)閉KATP,細胞膜去極化,從而促使胰島素分泌。故降糖作用有賴于上存在相當(dāng)數(shù)量有功能的胰島β細胞。,當(dāng)今四大類口服降糖藥物,磺脲類藥物（Sulfonylureas，SU）,作用機制,2.胰外降血糖作用,改善胰島素受體和（或）受體后缺陷，增強靶組織(肝、骨骼肌、脂肪)細胞對

4、胰島素的敏感性。,當(dāng)今四大類口服降糖藥物,磺脲類藥物（Sulfonylureas，SU）,作用機制,2.胰外降血糖作用,有報告稱格列齊特、格列吡嗪、格列波脲可減少血小板過高的粘附性與聚集,降低血液粘稠度,增加纖維蛋白溶解活性,此外, 格列吡嗪可逆轉(zhuǎn)糖尿病患者血管基底膜的增厚,故上述藥物有利于減輕或延緩糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生。,當(dāng)今四大類口服降糖藥物,磺脲類藥物（Sulfonylureas，SU）,適應(yīng)癥與禁忌癥,適應(yīng)癥,1、 T2D

5、患者經(jīng)飲食控制、運動治療后血糖控制不滿意者。,2、T2D患者已用胰島素治療,用量每日在20~30U以下者;對胰島素不敏感者用量雖超過30單位亦可適用。,3、非肥胖的T2D患者的一線用藥；以胰島素抵抗為主要機制的肥胖或超重的T2D患者，應(yīng)在使用改善胰島素作用或/和延緩葡萄糖吸收的藥物后，血糖仍未達標(biāo)時才加用SU。,當(dāng)今四大類口服降糖藥物,磺脲類藥物（Sulfonylureas，SU）,適應(yīng)癥與禁忌癥,禁忌癥,1、 T1D 患者。,2、

6、 T2D 患者合并嚴(yán)重感染、酮癥酸中毒、高滲性昏迷、創(chuàng)傷及大手術(shù)、嚴(yán)重肝腎功能不全、糖尿病孕婦和哺乳期、對磺脲類藥物過敏者禁用。,當(dāng)今四大類口服降糖藥物,磺脲類藥物（Sulfonylureas，SU）,副作用,1、低血糖癥　2、消化道反應(yīng)　3、造血系統(tǒng)　4、神經(jīng)系統(tǒng)　5、過敏反應(yīng)　6、體重增加,當(dāng)今四大類口服降糖藥物,磺脲類藥物（Sulfonylureas，SU）,磺脲類藥物種類,第一代：始于20世紀(jì)60年代初,有甲苯磺丁脲(

7、D860、甲糖寧) 、氯磺丙脲。第二代：相繼合成于60年代末，有格列本脲(優(yōu)降糖)、格列齊特(達美康)、格列吡嗪(美吡達) 、格列吡嗪控釋片(瑞易寧)、格列波脲(克糖利)、格列喹酮(糖適平)。第三代：格列美脲(亞莫利)。,當(dāng)今四大類口服降糖藥物,磺脲類藥物（Sulfonylureas，SU）,磺脲類藥物種類,磺脲類降糖藥主要特點及應(yīng)用,當(dāng)今四大類口服降糖藥物,磺脲類藥物（Sulfonylureas，SU）,臨床選擇用藥,依據(jù)各種

8、藥物的排泄途徑、作用起效時間及持續(xù)時間。,當(dāng)今四大類口服降糖藥物,磺脲類藥物（Sulfonylureas，SU）,臨床選擇用藥,格列本脲(Glibenclamide,優(yōu)降糖) 屬長效制劑,作用最強,價廉,在肝內(nèi)代謝,其代謝產(chǎn)物經(jīng)膽汁及腎臟排泄各占50%,當(dāng)腎臟受損時體內(nèi)優(yōu)降糖清除慢,容易引起低血糖,老年人及肝腎心腦功能不好這慎用。有效時間可達20～24ｈ,白天口服后夜間仍有降糖作用,對控制空腹血糖效果比較好。,當(dāng)今四大類口服降糖藥物,

9、磺脲類藥物（Sulfonylureas，SU）,臨床選擇用藥,格列吡嗪(Glipizide,美吡達) 屬短效制劑,對控制餐后血糖效果較好?？稍黾永w維蛋白溶解活性,降低血小板過高粘附性和聚集，有利于減輕或延緩糖尿病血管病發(fā)癥的發(fā)生?！?瑞易寧為其控釋劑,利用一種新的滲透膜技術(shù)使其相對穩(wěn)定、持久地釋放藥物,每日用藥1次,可以有效控制24小時血糖,該藥刺激胰島素分泌作用與血糖升高程度有關(guān),故低血糖發(fā)生率低。,當(dāng)今四大類口服降糖藥物,磺

10、脲類藥物（Sulfonylureas，SU）,臨床選擇用藥,格列喹酮(Gliguidone,糖適平) 屬短效制劑,血漿半衰期僅1.5～2ｈ,作用時間5～8ｈ； 95%經(jīng)膽汁排泄,少量(約5%)從腎排出,對血液、肝、腎功能基本無影響,故適用于糖尿病合并腎功能輕、中度不全者，在老年糖尿病患者中使用也比較安全。　　格列齊特(Gliclazide,達美康)為長效口服降血糖藥；與格列吡嗪一樣，有利于減輕或延緩糖尿病血管病發(fā)癥的發(fā)生。,當(dāng)今四

11、大類口服降糖藥物,磺脲類藥物（Sulfonylureas，SU）,臨床選擇用藥,格列美脲(Glimepiride,亞莫利,迪北,萬蘇平) 1.作用強,與優(yōu)降糖相當(dāng), 并具獨特的節(jié)省胰島素作用，在更低胰島素水平即能發(fā)揮同樣降糖作用； 2.低血糖事件發(fā)生低; 3.長期口服降血脂，不增加體重； 4.對心血管系統(tǒng)影響較??； 5.對輕度肝、腎功能不全的患者，仍然適用，老齡患者使用更安全；

12、 6.服用方便，每日一次，有效控制24小時血糖，不受進餐時間影響。,當(dāng)今四大類口服降糖藥物,磺脲類藥物（Sulfonylureas，SU）,影響SU的療效的因素,高血糖原發(fā)性失效繼發(fā)性失效,當(dāng)今四大類口服降糖藥物,磺脲類藥物（Sulfonylureas，SU）,影響SU的療效的因素,高血糖,原因包括葡萄糖對β細胞的毒性作用及抑制胃腸道對SU的吸收。 開始口服SU時，如果空腹血糖 明顯升高（空腹血糖>13.9mmol/

13、L，隨機血糖>16.7mmol/L），可先用胰島素強化治療以消除葡萄糖毒性作用。,當(dāng)今四大類口服降糖藥物,磺脲類藥物（Sulfonylureas，SU）,影響SU的療效的因素,原發(fā)性失效,指從未服過SU的糖尿病人，在嚴(yán)格飲食和運動治療下，口服SU之最大劑量，連續(xù)4~6周仍效果不佳(空腹血糖高于10mmol/L)。 如果仔細選擇病例（排除患者飲食依從性的問題或高血糖的毒性作用，排除β細胞功能已明顯衰退的糖尿病患者，包括T

14、1D 和T2D患者），原發(fā)性失效實際上并不多見。,當(dāng)今四大類口服降糖藥物,磺脲類藥物（Sulfonylureas，SU）,影響SU的療效的因素,繼發(fā)性失效,指曾用使用SU治療有效至少一年，空腹血糖曾經(jīng)兩次降至8mmol/L以下（排除原發(fā)失效），其后在排除飲食運動應(yīng)激等因素下，足量、正確使用、足夠長時間（3個月，至少不斷于1個月），仍未取得良好血糖控制。,當(dāng)今四大類口服降糖藥物,磺脲類藥物（Sulfonylureas，SU）,影響

15、SU的療效的因素,繼發(fā)性失效原因,1、患者的因素：飲食控制不佳、運動少、精神緊張、服藥方式錯誤等，實際不能算是真正原因。 2、疾病的因素：T2D的本身β細胞功能進行性減；某些β細胞功能緩慢衰退的特殊糖尿病類型，如線粒體糖尿病、成年遲發(fā)型自身免疫性糖尿?。↙ADA）；合并降低胰島素敏感性的并發(fā)病，如隱性感染。,當(dāng)今四大類口服降糖藥物,磺脲類藥物（Sulfonylureas，SU）,影響SU的療效的因素,繼

16、發(fā)性失效原因,3、治療的因素：長期接觸大劑量的SU，β細胞對SU產(chǎn)生“抵抗”；高血糖降低藥物的吸收和毒性作用；同時使用致糖尿病的藥物，如皮質(zhì)醇等。 4、原因不明占繼發(fā)失效的大部分。,當(dāng)今四大類口服降糖藥物,1、促進胰島素分泌的藥物:磺脲類藥物、格列奈類藥物,格列奈類藥物（Meglitinide）,包括瑞格列奈(Repaglinide,novonorm,諾和龍)、那格列奈（Nateglinide,糖力）。1

17、.作用機制2.適應(yīng)癥3.禁忌癥,當(dāng)今四大類口服降糖藥物,格列奈類藥物（Meglitinide）,作用機制,以瑞格列奈(諾和龍)為例，與SU比較：相同點： 也是通過與SUR1的結(jié)合導(dǎo)致KATP關(guān)閉，增加鈣離子內(nèi)流,最終促進胰島素的分泌。,當(dāng)今四大類口服降糖藥物,格列奈類藥物（Meglitinide）,作用機制,不同點： 1.格列奈類藥物與SUR1的結(jié)合位點與SU不同，與SUR1的結(jié)合和解離速度更快、作用時間更短

18、、親和力更強。 2.可模擬正常人生理性胰島素分泌,口服給藥后能迅速經(jīng)胃腸道吸收入血,15分鐘起效,1小時內(nèi)達峰值濃度,半衰期僅1小時左右,約經(jīng)4小時基本代謝清除，兩餐之間不刺激胰島素釋放。 3.僅在葡萄糖濃度為3~10mmol/L時才具有刺激胰島素分泌作用,當(dāng)今四大類口服降糖藥物,格列奈類藥物（Meglitinide）,作用機制,這些特點決定了格列奈類藥物恢復(fù)餐后早期胰島素分泌時相的作用更顯著、更符合生理需

19、求、控制餐后血糖的效果更好、發(fā)生低血糖的機會更低，且對功能受損的胰島細胞可起到保護作用。,當(dāng)今四大類口服降糖藥物,格列奈類藥物（Meglitinide）,適應(yīng)癥,1、以餐后血糖升高為主的T2D患者，也可用于不能使用二甲雙胍或胰島素增敏劑的肥胖或超重患者。 2、無活性代謝產(chǎn)物, 92%隨膽汁排出,僅 8%經(jīng)腎排泄故適用于2型糖尿病腎病者、老年糖尿病患者。,當(dāng)今四大類口服降糖藥物,格列奈類藥物（Meglitinide）,禁忌癥,1

20、、T1D患者；2、T2D患者合并嚴(yán)重感染、酮癥酸中毒、高滲性昏迷、創(chuàng)傷及大手術(shù)者；3、嚴(yán)重肝腎功能不全者；4、妊娠或哺乳期患者； 5、對格列奈類藥物過敏者。,當(dāng)今四大類口服降糖藥物,2、雙胍類藥物(Biguanide）: 二甲雙胍(Metformin),雙胍類藥物僅降低升高的血糖，不影響正常血糖，單獨使用不會引起低血糖，故也稱為抗高血糖藥物。 1、苯乙雙胍（降糖靈） 易引起乳酸酸中毒,漸被淘汰和停止使

21、用。 2、二甲雙胍（降糖片、迪化糖錠、格華止、美迪康、美福明、立克糖) 水溶性增加,不易在體內(nèi)蓄積,致乳酸酸中毒的危險顯著降低, 是目前國外惟一應(yīng)用的雙胍類藥物。,當(dāng)今四大類口服降糖藥物,作用機制,1.降血糖的作用機制 雙胍類藥物主要通過增強胰島素在肝、肌肉組織的作用降低空腹和餐后血糖。降低血糖的同時降低空腹和餐后胰島素水平，但不直接影響胰島素的分泌。,2、雙胍類藥物(Biguanide）:

22、 二甲雙胍(Metformin),當(dāng)今四大類口服降糖藥物,作用機制,1.降血糖的作用機制 (1)、抑制過多的內(nèi)源性肝葡萄糖生成是二甲雙胍降低血糖的主要機制，是改善肝臟對胰島素的抵抗，抑制糖異生的結(jié)果。 (2)、改善周圍組織（骨骼肌、脂肪組織）對胰島素的敏感性，增加對葡萄糖的攝取和利用，是二甲雙胍改善餐后血糖的重要機制。,2、雙胍類藥物(Biguanide）: 二甲雙胍

23、(Metformin),當(dāng)今四大類口服降糖藥物,作用機制,1.降血糖的作用機制 (3)、其它機制 減輕體重是雙胍類藥物的顯著特點，可減少內(nèi)臟和體內(nèi)總的脂肪含量，主要是抑制食欲、減少能量攝取的結(jié)果。減輕體重改善胰島素敏感性有助于其降糖作用，但其降糖作用不依賴于體重的下降。,2、雙胍類藥物(Biguanide）: 二甲雙胍(Metformin),當(dāng)今四大類口服降糖藥物,作用機制,(1)、改善血脂異常

24、的作用，它可降低血甘油三脂、游離脂肪酸、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和增加高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）。與降糖及減輕體重?zé)o關(guān)。 (2)、增加纖維蛋白溶解、降低纖維蛋白溶酶原激活物抑制物1（plasminogen-activator inhibitor 1，PAI1）濃度、降低血小板的密度和聚集能力。,2、雙胍類藥物(Biguanide）: 二甲雙胍(Metformin),2.降糖外的作用,當(dāng)

25、今四大類口服降糖藥物,適應(yīng)癥,2、雙胍類藥物(Biguanide）: 二甲雙胍(Metformin),(1)、肥胖/超重T2D患者經(jīng)運動及食療,血糖控制不良者為首選藥物；(2)、在非肥胖/超重的T2D患者，磺脲類降糖藥失效者與雙胍類聯(lián)合用藥,可能獲得良效；,當(dāng)今四大類口服降糖藥物,適應(yīng)癥,2、雙胍類藥物(Biguanide）: 二甲雙胍(Metformin),(3)、T1D患者在應(yīng)用胰島素治療過程中，如胰

26、島素用量較大或伴有胰島素抵抗，加用雙胍類藥物可以穩(wěn)定血糖,改善胰島素的敏感性,減少胰島素用量;血糖波動較大，加用雙胍類有利于穩(wěn)定病情；(4)、二甲雙胍延緩糖耐量低減（IGT）向糖尿病發(fā)展，可用于IGT患者。,當(dāng)今四大類口服降糖藥物,禁忌癥,2、雙胍類藥物(Biguanide）: 二甲雙胍(Metformin),1、糖尿病急性并發(fā)癥:酮癥酸中毒、高滲性昏迷、乳酸性酸中毒等; 2、重度感染、手術(shù)、外傷等應(yīng)激狀態(tài)時,應(yīng)暫

27、時停用,改用胰島素治療為宜; T1D不宜單獨使用本品;3、在肝腎功能不全、缺氧性疾病(心衰、肺氣腫、休克)時，可引起該類藥物蓄積，乳酸生成增多，引起乳酸酸中毒;,當(dāng)今四大類口服降糖藥物,禁忌癥,2、雙胍類藥物(Biguanide）: 二甲雙胍(Metformin),4、慢性胃腸病、慢性腹瀉、消瘦、營養(yǎng)不良者，不宜適用本藥；5、妊婦：能通過胎盤易起胎兒發(fā)生乳酸性酸中毒；6、嗜酒和酒精中毒者：酒精可增強降糖作用，并

28、使血乳酸增高。,當(dāng)今四大類口服降糖藥物,副作用,2、雙胍類藥物(Biguanide）: 二甲雙胍(Metformin),1、消化道反應(yīng) 主要表現(xiàn)為腹部不適、胃腸功能紊亂、腹瀉、惡心、嘔吐、食欲不振等。小量漸增，飯中服用可以減輕不良反應(yīng)；2、乳酸性酸中毒 在肝腎功能不全、心肺疾病、貧血及老年人中多見；3、過敏反應(yīng)。,當(dāng)今四大類口服降糖藥物,3、延緩葡萄糖吸收的藥物：α-糖苷酶抑制劑（α-glucosidase

29、 inhibitor，AGI）,包括阿卡波糖（Acarbose,拜糖平）、伏格列波糖（Voglibose,倍欣）和米格列醇（Miglitol）。 AGI主要降低餐后葡萄糖水平，如果飲食中碳水化合物的熱能占50%以上，AGI的降糖效果更為明顯。長期使用則通過減輕葡萄糖毒性作用而輕度降低空腹血糖，不影響或輕度降低血胰島素水平。降糖作用溫和，效果持續(xù)。,當(dāng)今四大類口服降糖藥物,降糖機制,3、延緩葡萄糖吸收的藥物：α-糖苷酶抑制劑

30、（α-glucosidase inhibitor，AGI）,(1)、AGI口服絕大部分不吸收，可逆性抑制小腸上皮細胞刷狀緣的α-糖苷酶（麥芽糖酶、蔗糖酶、葡糖淀粉酶）,延緩α-糖苷酶將淀粉、寡糖、雙糖分解為葡萄糖，從而減慢葡萄糖的吸收速度，使餐后血糖高峰低平，降低餐后血糖。 (2)、AGI對空腹血糖無直接作用，但可通過降低餐后高血糖、減輕葡萄糖的毒性作用，改善胰島素抵抗而輕度降低空腹血糖。 (

31、3)、另有報告認為, AGI除降糖作用外,甘油三酯含量也可下降,可能通過糾正餐后血糖,抑制碳水化合誘導(dǎo)肝臟合成甘油三酯。,當(dāng)今四大類口服降糖藥物,降糖機制,3、延緩葡萄糖吸收的藥物：α-糖苷酶抑制劑（α-glucosidase inhibitor，AGI）,與磺脲類藥物不同的是: 在降血糖時不刺激胰島素分泌,有報告認為尚可降低血胰島素水平,對輕中度超重式肥胖型2型糖尿病,在單獨飲食和運動治療效果不佳時,糖苷酶-α抑制劑

32、也可作為首選藥物。,與雙胍類藥物不同的是 : 延緩而不是抑制小腸內(nèi)糖的吸收。,當(dāng)今四大類口服降糖藥物,適應(yīng)癥,3、延緩葡萄糖吸收的藥物：α-糖苷酶抑制劑（α-glucosidase inhibitor，AGI）,(1)、空腹血糖在6.1-7.8mmol/L、餐后血糖升高為主的T2D患者，是單獨使用AGI的最佳適應(yīng)癥。對于空腹、餐后血糖均升高的患者，可與其它口服降糖藥或胰島素合用。 (2)、T1D患者,與胰島素合用

33、,助于使血糖保持平穩(wěn)。 (3)、治療糖耐量低減（IGT）患者，可延緩或減少T2D發(fā)生。,當(dāng)今四大類口服降糖藥物,禁忌癥或不適應(yīng)癥,3、延緩葡萄糖吸收的藥物：α-糖苷酶抑制劑（α-glucosidase inhibitor，AGI）,不能單獨應(yīng)用治療T1D和重型T2D; 嚴(yán)重的胃腸功能紊亂、慢性腹瀉、慢性胰腺炎、結(jié)腸炎者; 低體重、營養(yǎng)不良、患有消耗性疾病、消化營養(yǎng)不良、肝 腎功能損害、缺鐵性貧血者，均不宜應(yīng)用本藥;

34、 由于腸脹氣而可能惡化的情況，如嚴(yán)重疝氣、腸梗阻等。 妊娠及哺乳期婦女; 18歲以下兒童。,當(dāng)今四大類口服降糖藥物,臨床應(yīng)用,3、延緩葡萄糖吸收的藥物：α-糖苷酶抑制劑（α-glucosidase inhibitor，AGI）,單獨用藥。肥胖或超重的D2M,經(jīng)飲食和運動治療后,血糖控制不良者,可單用AGI,降低餐后血糖的作用明顯, 空腹血糖, 也能逐漸下降; 與磺脲類聯(lián)用。D2M單用磺脲類效果不好時可加用本藥,。已用磺脲類且效果

35、良好者,加用本藥可減少磺脲類藥物的劑量; 與雙胍類聯(lián)用。兩種藥物均不刺激胰島分泌胰島素且能減少腸道對葡萄糖的吸收,故在肥胖的D2M聯(lián)用可降低血糖,減輕體重;,當(dāng)今五大類口服降糖藥物,臨床應(yīng)用,3、延緩葡萄糖吸收的藥物：α-糖苷酶抑制劑（α-glucosidase inhibitor，AGI）,與磺脲類、雙胍類聯(lián)用。對已用磺脲類和雙胍類聯(lián)合治療仍不能有效控制血糖時,一般應(yīng)采用胰島素治療,少數(shù)病人也可試用與糖苷酶抑制劑聯(lián)用; 與胰島

36、素聯(lián)用。 D2M或D1M已用胰島素者均可與AGI聯(lián)用,能使血糖保持平穩(wěn),降低餐后高血糖療效較好。,當(dāng)今四大類口服降糖藥物,副作用及護理指導(dǎo),3、延緩葡萄糖吸收的藥物：α-糖苷酶抑制劑（α-glucosidase inhibitor，AGI）,胃腸道副反應(yīng)：腹脹不適、腹瀉、胃腸排氣增多等。小劑量開始,逐漸增量,2～3周后小腸下段AGI逐漸被誘導(dǎo)升高，腹脹癥狀即可好轉(zhuǎn)或消失,僅個別人因不能耐受而停藥; 聯(lián)合用藥時注意低血糖反應(yīng)：單獨使

37、用AGI不會引起低血糖。當(dāng)與SU、格列奈類藥物或胰島素合用時出現(xiàn)低血糖，只能用葡萄糖口服或靜脈注射，口服其它糖類或淀粉無效。 AGI的最佳服藥時間：宜于進餐前即刻或開始吃第一口飯時嚼碎吞服。應(yīng)避免與抗酸藥、消膽胺、腸道吸附劑和消化酶制品同時服用，因為它們可能會降低阿卡波糖的作用。,當(dāng)今四大類口服降糖藥物,4、增強胰島素作用的藥物：噻唑烷二酮類（Thiazolidinediones，TZD，或格列喹酮類，Glitazones TZD

38、）,胰島素抵抗:T1D僅有獲得性胰島素抵抗,在控制血糖后胰島素抵抗可消失, T2D的胰島素抵抗是遺傳性的,肥胖和超重者尤為明顯,需給予提高機體胰島素敏感性的藥物治療。 胰島素增敏劑:TZD是第一個針對胰島素抵抗而發(fā)明的藥物。 早期產(chǎn)品曲格列酮因為嚴(yán)重的肝臟毒性而被淘汰，目前臨床應(yīng)用的包括羅格列酮(文迪雅)和吡列格酮(艾丁)。,當(dāng)今四大類口服降糖藥物,4、增強胰島素作用的藥物：噻唑烷二酮類（Thiazolidinedion

39、es，TZD，或格列喹酮類，Glitazones TZD ）,降糖作用機制,TZD作用于肌肉、脂肪組織的核受體-過氧化物酶體增殖物激活受體γ（Peroxisome proliferator activated receptorγ，PPARγ），TZD與受體結(jié)合后形成活化復(fù)合物，增加眾多影響糖代謝的相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)的合成，最終增加胰島素的作用。,當(dāng)今四大類口服降糖藥物,4、增強胰島素作用的藥物：噻唑烷二酮類（Thiazolidine

40、diones，TZD，或格列喹酮類，Glitazones TZD ）,非降糖作用,改善脂質(zhì)代謝：降低TG、FFA、LDL-C、、VLDL-C和升高HDL-C，主要機制為抑制肝臟合成TG和促進外周組織清除TG?？寡趸饔茫阂种浦|(zhì)過氧化，防止LDL的氧化修飾，降低過氧化脂質(zhì)形成。,當(dāng)今四大類口服降糖藥物,4、增強胰島素作用的藥物：噻唑烷二酮類（Thiazolidinediones，TZD，或格列喹酮類，Glitazones TZD ）

41、,非降糖作用,降血壓作用：降低胰島素抵抗性和高胰島素血癥，可能對胰島素抵抗綜合征高血壓的發(fā)生有治療作用。防治大血管病變：除以上調(diào)脂、抗氧化、降血壓作用外，尚發(fā)現(xiàn)可抑制血管平滑肌細胞生長和內(nèi)膜增殖，因而可能有益于防止動脈粥樣硬化和大血管病變。,當(dāng)今四大類口服降糖藥物,4、增強胰島素作用的藥物：噻唑烷二酮類（Thiazolidinediones，TZD，或格列喹酮類，Glitazones TZD ）,臨床應(yīng)用,胰島素抵抗為突出表現(xiàn)的T2

42、D患者，即肥胖/超重的T2D患者。 1.單獨使用的療效略遜二甲雙胍和SU，但與其它降糖藥物合用則表現(xiàn)出其獨特的療效。 2.與SU聯(lián)用:可顯著改善SU繼發(fā)失效患者的血糖。 3.與雙胍類聯(lián)用:雖同為促進胰島素作用的藥物，二甲雙胍的主要作用部位是肝臟，而TZD則是骨骼肌，兩者合用顯示良好的效果。 4.與胰島素聯(lián)用:治療肥胖的T2D患者時，TZD在進一步降低血糖的

43、同時，減少外源性胰島素的用量。,當(dāng)今四大類口服降糖藥物,4、增強胰島素作用的藥物：噻唑烷二酮類（Thiazolidinediones，TZD，或格列喹酮類，Glitazones TZD ）,臨床應(yīng)用,糖耐量減低(IGT)的治療。 IGT的特點為輕度高血糖,常伴有高胰島素血癥和胰島素抵抗,從病理生理角度來說此類藥會有良好的效果; 非胰島素糖尿病抵抗。除糖尿病外,曾有妊娠糖尿病、肥胖、高血壓、血脂異常、多囊卵巢綜合征等常伴有胰島素抵抗,

44、使用本類藥也有益。目前沒有臨床證據(jù)表明能與胰島素一起用于治療1型糖尿病。,當(dāng)今四大類口服降糖藥物,4、增強胰島素作用的藥物：噻唑烷二酮類（Thiazolidinediones，TZD，或格列喹酮類，Glitazones TZD ）,副作用與護理,水腫、水潴留和體重增加： 水腫可能與增加某些血管內(nèi)皮生長因子，導(dǎo)致血管壁通透性升高有關(guān)。 體重增加，與水潴留、脂肪含量增加有關(guān)。 故慎用或禁用于心功能不全的患者，尤其和胰

45、島素合用或使用大劑量時。肝臟毒性：雖然羅格列酮和匹格列酮沒有表現(xiàn)出明顯的肝臟毒性，但TZD的早期產(chǎn)品曲格列酮曾引起致死性的肝損害；在TZD使用前后應(yīng)定期檢查肝功能。,當(dāng)今四大類口服降糖藥物,4、增強胰島素作用的藥物：噻唑烷二酮類（Thiazolidinediones，TZD，或格列喹酮類，Glitazones TZD ）,副作用與護理,服用方法：羅格列酮劑量大于8mg，匹格列酮劑量大于30mg，降糖效果并不會進一步增加。推薦劑量是羅格

46、列酮每天4-8mg，匹格列酮15-45mg，早餐時1次頓服。 通過激活核受體，增加蛋白質(zhì)合成起作用，故TZD顯示降糖作用需較長時間，一般2-4周開始起效，在6-12周出現(xiàn)明顯療效。,選用口服降糖藥的一般原則,1.血糖水平2.了解病史，切忌盲目用藥3.根據(jù)自然病程特點用藥,選擇口服降糖藥物的一般原則,1、血糖水平,未經(jīng)食療及運動療法者, FBG<11.1mmol/L, PBG<16 .7 mmol/L,應(yīng)先行

47、食療及運動療法1～3個月; 控制飲食及運動治療后FBG及PBG均小于11.1 mmol/L,說明胰島素分泌不低于正常人50%,不易發(fā)生酮癥,可延長飲食及運動治療時間,并觀察結(jié)果,若無法達到理想降糖水平,再加用口服降糖藥物;,1、血糖水平,嚴(yán)格食療和運動療法FBG11 .1 mmol/L,則每餐或結(jié)合其它情況加用降糖藥物;無論是否控制飲食和運動治療, FBG 、PBG均大于11. 1 mmol/L,表明胰島素分泌不足,應(yīng)立即使用口服

48、降糖藥;若FBG >16. 7 mmol/L,說明胰島素分泌不足,應(yīng)用胰島素治療。,選擇口服降糖藥物的一般原則,2、了解病史,切忌盲目用藥,(1)有酮癥傾向及缺氧可能者不用雙胍類藥,以免引起酮癥或乳酸性中毒;(2)有心腦血管病,肝腎疾病者不宜使用強效磺脲類藥或雙胍類藥,以防發(fā)生低血糖癥或乳酸性酸中毒,可適用糖適平、美吡達;,,選擇口服降糖藥物的一般原則,(3)孕婦最好不用口服降糖藥,這類藥物可通過胎盤,有引起胎兒畸形、胎兒

49、乳酸性酸中毒及新生兒低血糖的可能;(4)年齡>70歲者,不用強磺脲類藥及降糖靈。,,選擇口服降糖藥物的一般原則,,2、了解病史,切忌盲目用藥,3、根據(jù)T2D自然病程特點選用藥物,1.在肥胖/超重的T2D早期，胰島素抵抗伴代償性的胰島素水平升高，首先應(yīng)該考慮選擇改善胰島素抵抗和/或延緩葡萄糖吸收的藥物。如果療效欠佳或減退、或病情進一步發(fā)展、胰島素分泌異常加劇時，可加用促進胰島素分泌的藥物;餐后血糖升高明顯，加用格列奈類，空腹血糖

50、升高為主則選擇磺脲類。,,選擇口服降糖藥物的一般原則,3、根據(jù)T2D自然病程特點選用藥物,2.對于體重正常的患者，則可首先選用促進胰島素分泌的藥物和延緩葡萄糖吸收的藥物，必要時加用增加胰島素作用的藥物。 3.IGT可選雙胍類、胰島素增敏劑、餐時血糖調(diào)節(jié)劑。,,選擇口服降糖藥物的一般原則,3、根據(jù)T2D自然病程特點選用藥物,4.如果診斷時的空腹和餐后血糖均升高，治療開始即可聯(lián)合兩種作用機理不同的口服藥物，其中一種最好為二甲雙胍。因為二

51、甲雙胍是唯一能減輕體重的藥物，對肥胖/超重患者尤其重要。5.用藥時須從少量、單次開始,再根據(jù)病情,2-4周甚至1-2周調(diào)整劑量一次（TZD除外）調(diào)整藥量及給藥次數(shù). 盡快控制血糖或達到最大有效劑量。,,選擇口服降糖藥物的一般原則,3、根據(jù)T2D自然病程特點選用藥物,6.如果初始治療時空腹血糖>13. 9mmol/L、隨機血糖>16.7mmol/L，可短時期使用胰島素強化治療，消除葡萄糖毒性作用后再改用口服藥。7.

52、對于合并代謝綜合癥的患者，選擇既可降低血糖，又能改善心血管危險因素的藥物，如二甲雙胍或/和TZD。8. 注意降糖藥物與降壓藥、降脂藥、抗凝藥物的相互作用。,,選擇口服降糖藥物的一般原則,3、根據(jù)T2D自然病程特點選用藥物,9.對于>65歲的老年患者，低血糖的危害性高于高血糖。血糖控制目標(biāo)可降低到空腹血糖<7.8mmol/L，餐后血糖<11.1mmol/L。10.如有糖尿病腎病有條件盡量要用胰島素，實在要用口服降

53、糖藥，最好用糖適平，（糖尿病腎病容易低血糖）。,,選擇口服降糖藥物的一般原則,3、根據(jù)T2D自然病程特點選用藥物,11.根據(jù)經(jīng)濟情況選擇用藥;考慮藥物價格和方便服用，以增加患者的依從性。12.聯(lián)合應(yīng)用口服降糖藥物： 單一藥物未能達到良好血糖控制，迅速加用其它口服藥物。同一種藥物不能聯(lián)用;聯(lián)用藥物最好不超過三種;都可合用胰島素。13.有胰島素適應(yīng)證時一定應(yīng)用胰島素治療。,選擇口服降糖藥物的一般原則,聯(lián)合用藥的必要性如何聯(lián)合用藥

54、常用的聯(lián)合用藥方案,聯(lián)合應(yīng)用口服降糖藥物,亞太地區(qū)2型糖尿病政策組提出的血糖控制目標(biāo)（2002年第三版）是理想空腹血糖4.4-6.1mmol/L，糖基化血紅蛋白A1c（GHbA1c）<6.5%。 美國糖尿病學(xué)會(ADA，2003年)的控制目標(biāo)是餐前血糖5.0-7.2mmol/L， HbA1c<7.0%。雖然沒有將餐后血糖作為監(jiān)測的目標(biāo)，ADA建議餐后血糖<10 mmol/L。,聯(lián)合應(yīng)用口服降糖藥物,

55、聯(lián)合用藥必要性,聯(lián)合用藥必要性,但由于口服降糖藥有一定的最大療效，單一藥物（SU或二甲雙胍）的療效可能隨治療時間延長而減退或T2D逐漸進展，所以隨著糖尿病病程的延長，大部分糖尿病患者需要二種或二種以上的口服藥物聯(lián)合治療，甚至加用或改用胰島素治療以達到上述控制目標(biāo)。 以降糖作用最大的SU或二甲雙胍為例，在治療初始空腹血糖在12.2-13.3mmol/L的患者時，最大治療劑量的SU或二甲雙胍僅僅使25%的患者達到空腹血糖<7.8mm

56、ol/L，HbA1c<8%的水平。,聯(lián)合應(yīng)用口服降糖藥物,如何聯(lián)合應(yīng)用口服降糖藥物 ？,選擇聯(lián)合用藥應(yīng)根據(jù)T2D的自然病程和病理生理改變、藥理作用、藥物價格等因素來決定。選擇作用機理不同的藥物，以發(fā)揮各藥的優(yōu)點，提高療效和減少副作用是聯(lián)合用藥的基礎(chǔ)。因此不應(yīng)選擇兩種磺脲類、或兩種格列奈類、或磺脲類和格列奈類合用。 目前除磺脲類和格列奈類藥物沒有聯(lián)合應(yīng)用外，其它任意聯(lián)用兩個不同類型的口服降糖藥均有臨床試驗驗證。聯(lián)用的效果大多是作用

57、相加，加用SU、或二甲雙胍、或TZD可進一步降低GHbA1c 約1%。,聯(lián)合應(yīng)用口服降糖藥物,,常用的聯(lián)合方案,1.磺脲類和二甲雙胍:最常用，針對T2D的發(fā)病機制，即胰島素分泌功能異常和胰島素抵抗。治療開始即可聯(lián)用，也可先使用其中一種，然后加用另一種，三種方法的最后療效相同。 這種方法曾使50%的初發(fā)糖尿病患者（平均空腹血糖13.3mmol/L）在治療6個月后獲得空腹血糖<7.0mmol/L、HbA1c<7%的

58、療效。聯(lián)用二甲雙胍可克服磺脲類治療增加體重的缺點，有助改善血脂異常。,聯(lián)合應(yīng)用口服降糖藥物,,常用的聯(lián)合方案,2.磺脲類和TZD聯(lián)用:療效與磺脲類和二甲雙胍合用相似，但明顯增加體重以及LDL-C濃度。 3.磺脲類和AGI:磺脲類主要降低空腹血糖，AGI降低餐后血糖，兩者作用相加，但可能增加低血糖的發(fā)生。 4.二甲雙胍和AGI:二甲雙胍抑制肝葡萄糖生成，主要降低空腹血糖，兩者合用作用相加，但加重胃腸道副作用。,聯(lián)合應(yīng)用口服降

59、糖藥物,常用的聯(lián)合方案,5.二甲雙胍和TZD:兩者均改善胰島素抵抗，但作用部位和機理存在差別。二甲雙胍改善肝胰島素抵抗，抑制內(nèi)源性葡萄糖生成。TZD改善骨骼肌胰島素抵抗，促進葡萄糖攝取和利用，兩者作用互補。二甲雙胍克服TZD增加體重的缺點，并且有利于改善血脂異常。 6.二甲雙胍和格列奈類、格列奈類和AGI或TZD，AGI和TZD均可聯(lián)合使用。,,聯(lián)合應(yīng)用口服降糖藥物,7.如果兩種口服藥仍未能使血糖達到治療目標(biāo)，可選擇下列方法。①