再談口服降糖藥的安全性

1、安全豈止一面——再談降糖藥物治療的安全性,主要內(nèi)容,關(guān)注藥物治療的有效性和安全性談口服降糖藥治療的安全性 - 低血糖安全性 - 腎臟安全性 - 心血管安全性 - 腫瘤安全性,關(guān)注藥物治療的有效性和安全性,藥物治療的目的,？,,,,,,,全世界1/3患者的死亡不是由于疾病本身，而是不合理用藥所致。 ——WHO,藥品安全問題是患者死亡的重要原因之一,1. Lazarou J, et al

2、. JAMA 1998, 279:1200.2.國家食品藥品監(jiān)督管理局官方數(shù)據(jù)3.楊建哲等. 延安大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)科學(xué)版）,2006;4:79.,ADR：不良反應(yīng),不良反應(yīng),住院患者ADR死亡率0.32%1,每年致死性ADR超過1萬例1,居人口死亡原因排名第4位1,ADR中處方藥占97.4%2,每年因不良反應(yīng)入院250萬3,每年因不良反應(yīng)死亡19.3萬3,美國,中國,藥物不良反應(yīng)是人類健康的巨大威脅,我國藥品安全問題應(yīng)受到重視,

3、2006年國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心共收到藥品不良反應(yīng)病例報告近37萬份，全國每百萬人口平均藥品不良反應(yīng)病例報告284份。,中國國家食品與藥品監(jiān)督管理局官方網(wǎng)站,藥物治療必須兼顧有效性和安全性,,諾和龍? 全面控制血糖,1 Sheehan MT, et al., Clinical Medicine & Research 2003;1(3): 189-2002 Johansen OE, et al., Am J Cardiov

4、asc Drug 2007;7(5):319-335,,,,,較基線下降值,諾和龍® 顯著降低HbA1c的同時有效控制餐后及空腹血糖（與基線相比）,在中國人群中進行的3705研究：瑞格列奈有效降低HbA1c,,諾和龍?,,,與基線相比，P＜0.05,與基線相比，P＜0.05,10.73,* 6.68,,,,,,,,,,,,0,2,4,6,8,10,12,baseline,Rep,change in HbA1c (%),,

5、,諾和龍? 聯(lián)合二甲雙胍,HbA1c=7%,HbA1c=6.5%,10.91,,,,,,,,,,,,0,2,4,6,8,10,12,baseline,Rep + Met,change in HbA1c (%),,,* 6.4,主要內(nèi)容,關(guān)注藥物治療的有效性和安全性談口服降糖藥治療的安全性 - 低血糖安全性 - 腎臟安全性 - 心血管安全性 - 腫瘤安全性,在2型糖尿病的治療中：低血糖無法回避，是達(dá)標(biāo)的最大

6、障礙,1. 數(shù)據(jù)來源：ADA2008年會,2. UKPDS Group (33). Lancet 1998; 352:837-853.,1,VADT證實：低血糖是心血管風(fēng)險和死亡的預(yù)測因素,,,0 2 4 6 8 10 12 14 16,RR P值 1.008 0.0400 （1.029

7、，3.432） 3.726 0.0117 （1.340，10.366） 6.370 0.0001 （2.570，15.790）,,,,主要終點CVD死亡全因死亡,嚴(yán)重低血糖對主要終點、心血管死亡及全因死亡的預(yù)測結(jié)果匯總,,,有利 不利,注：主要終點為發(fā)生任一大血管事件，包括心肌梗死、卒中

8、、 充血性心力衰竭新發(fā)或加重、缺血性壞疽截肢、冠心病 干預(yù)治療或周圍血管病和心血管死亡。,,,,Duckworth w. N Engl J Med 2009;360:129-39,“ 一次嚴(yán)重的醫(yī)源性低血糖或由此誘發(fā)的心血管事件可能會抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來的益處 ”,——Philp E Cryer,Prof. Philp E Cryer,Cryer PE et al. Diabetes Ca

9、re.2003 June;26（6）:1902-1910.,諾和龍? 嚴(yán)重低血糖發(fā)生率較磺脲類藥物減少約60%,Nattrass and Lauritzen. International Journal of Obesity (2000) 24, Suppl 3, S21±S31,,對4項為期一年的雙盲、比較研究進行薈萃分析,,,,,,,,,,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,低血糖發(fā)生率（%）,* 諾和龍

10、® vs. 磺脲類:p<0.03,諾和龍®,格列本脲,格列齊特,格列吡嗪,磺脲類匯總,*,,諾和龍? 嚴(yán)重低血糖罕見,,20%,,使用諾和龍®,5985人,49人次,發(fā)生低血糖事件,,5人次,嚴(yán)重低血糖,大型德國研究發(fā)現(xiàn)，5985例2型糖尿病患者，只有49人次的低血糖事件發(fā)生0.8%， 而嚴(yán)重低血糖罕見,,R Landgraf et al.International Journal of Obesi

11、ty 2000; 24 (Suppl 3): S38-S44.,諾和龍? 治療后擔(dān)心低血糖的患者顯著減少,R Landgraf et al.International Journal of Obesity 2000; 24 (Suppl 3): S38-S44.,,主要內(nèi)容,關(guān)注藥物治療的有效性和安全性談口服降糖藥治療的安全性 - 低血糖安全性 - 腎臟安全性 - 心血管安全性 - 腫瘤安全性,腎功能隨年齡

12、增加而減退,301醫(yī)院老年內(nèi)分泌科住院病人資料,腎臟損害的2型糖尿病患者對OHA的顧慮,,腎功減退增加低血糖發(fā)生風(fēng)險,Moen MF, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4: 1121–1127.,血糖<50mg/dl,50<血糖<60mg/dl,60≤血糖<70mg/dl,+CKD,+DM,-CKD,+DM,+CKD,-DM,Ref:-CKD,-DM,相對風(fēng)險比,所有P<

13、;0.0001,(95%CI),諾和龍? 卓越的腎臟安全性,Hasslacher C, et al. Diabetes Care2003; 26(3):886-891,結(jié)論：在繼續(xù)使用研究前降糖藥的導(dǎo)入期內(nèi)，低血糖患者比例隨腎功能嚴(yán)重程度而增加（P=0.007）；而在不同腎功能損害患者，使用諾和龍?維持治療不顯著增加低血糖發(fā)生率，且低血糖發(fā)生率和腎臟損害程度不顯著相關(guān)（P=0.074）,低血糖的發(fā)生率（%）,諾和龍® 無腎功

14、能不全禁忌癥,參考FDA/EMEA/SFDA批準(zhǔn)的藥品說明書,主要內(nèi)容,關(guān)注藥物治療的有效性和安全性談口服降糖藥治療的安全性 - 低血糖安全性 - 腎臟安全性 - 心血管安全性 - 腫瘤安全性,2010年“文迪雅”事件引發(fā)對降糖藥物心血管安全性的關(guān)注,2000年上市；2006年全球服用文迪雅患者超過600萬2007年5月21日，Steven E. Nissen 在NEJM發(fā)表文章，結(jié)果提示：“文迪雅

15、顯著增加心肌梗死危險（RR 1.43， P=0.03），增加心血管疾病所引起的死亡危險。”2010年9月24日，F(xiàn)DA與EMA同時發(fā)表聲明嚴(yán)格限制文迪雅使用不在新病人中處方文迪雅2010年10月16日， SFDA發(fā)布藥物不良反應(yīng)通報，提出需要警惕羅格列酮的心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng),瑞格列奈可顯著降低心血管危險因子水平,諾和龍?在改善餐后2h的代謝、凝血和氧化應(yīng)激方面顯著優(yōu)于格列美脲,Rizzo MR, et al. Repagl

16、inide has more beneficial effect on cardiovascular risk factors than glimepiride: data from meal-test study. Diabetes Metab. 2005;31:255-260.,瑞格列奈可減退頸動脈內(nèi)膜中層厚度,,,使用諾和龍®良好地控制餐后血糖，可改善動脈粥樣硬化的發(fā)生及發(fā)展,,服藥前,服藥后,服藥前,服藥后,諾和龍&#

17、174;?,格列本脲,＊P<0.05,＊,Esposito K, et al., Regression of carotid atherosclerosis by control of postprandial hyperglycemia in Type 2 Diabetes Mellitus. Circulation. 2004; 110: 214-219,,,,,評估心血管死亡風(fēng)險的丹麥研究：瑞格列奈具有心血管保護的趨勢,,

18、,,Schramm KT, et al., Differences in risk of cardiovascular death according to type of oral glucose-lowering therapy in patients with diabetes: nationwide study. 69th ADA. Oral Presentation.,主要內(nèi)容,關(guān)注藥物治療的有效性和安全性談口服降糖藥治療

19、的安全性 - 低血糖安全性 - 腎臟安全性 - 心血管安全性 - 腫瘤安全性,,,糖尿病 & 腫瘤風(fēng)險薈萃分析,2005-2007,EASD Website,胰腺癌,結(jié)直腸癌,膀胱癌,前列腺癌,乳腺癌,子宮內(nèi)膜癌,ADA-ACS共識糖尿病與癌癥風(fēng)險可能的生物學(xué)聯(lián)系,糖尿病與癌癥并無因果關(guān)聯(lián)，但糖尿病的某些生物學(xué)機制可能影響腫瘤的進展：如高血糖、慢性炎癥等近年來一些研究提示糖尿病治療如甘精胰島素或

20、口服降糖藥可能增加特定腫瘤風(fēng)險，引起業(yè)內(nèi)關(guān)注,Giovannucci E et al. Diabetes Care 2010, 33：1674-1685,“艾可拓事件”,2011年6月13日法國宣布：暫停使用含吡格列酮的藥物（包括艾可拓及其合劑）德國隨后宣布：不建議在新診斷的糖尿病人中使用含吡格列酮的藥物EMA表示會繼續(xù)關(guān)注含吡格列酮的藥物的安全性，并在隨后發(fā)表聲明。6月15日FDA網(wǎng)站發(fā)文：吡格列酮（艾可拓）使用超過1年可

21、能增加膀胱癌的發(fā)生，要求武田公司將此警告增加至艾可拓說明書中。,吡格列酮（艾可拓）,噻唑唍二酮類，日本Takeda公司生產(chǎn)，1999年上市FDA：在吡格列酮臨床前動物實驗中，研究人員發(fā)現(xiàn)實驗大鼠在接受吡格列酮而血藥濃度達(dá)到臨床用藥血藥濃度水平時，會罹患膀胱癌 說明書中“毒理研究”部分注明：對大鼠及小鼠進行管飼法口服用藥24個月的試驗，在雄性大白鼠≥3.6 mg / kg /日組中，出現(xiàn)膀胱腫瘤,FDA2010年9月17日藥品安

22、全警報艾可拓中文說明書,EASD Website,PROActive 研究：與安慰劑相比，吡格列酮增加膀胱癌發(fā)生,Adapted from Dormandy et al. Lancet 2005,一項為期十年的觀察性隊列研究和巢式病例對照研究。入組超過40歲的糖尿病患者（排除之前已患有膀胱癌或者隨訪六個月內(nèi)患膀胱癌者）隊列總計包括193,099名糖尿病患者主要研究終點新確診的膀胱癌事件，暴露藥物為吡格列酮，用藥量、用藥時間以

23、及潛在的混雜因素也被包含在研究中,James D, et al. Diabetes Care. 2011; 34: 916-22,五年中期分析結(jié)果隨著用藥劑量及時間的增加，膀胱癌風(fēng)險上升,James D, et al. Diabetes Care. 2011; 34: 916-22,最近的一些研究結(jié)果,一項在法國做的回顧性研究：N＝1.5 million, 糖尿病患者, 長達(dá)4年的隨訪(2006-2009). 研究結(jié)果：服用吡格

24、列酮的患者與服用其它降糖藥的患者相比，膀胱癌的患病風(fēng)險明顯增加 (HR 1.22; 95% CI 1.03 to 1.43).,ADA、ACS共識列奈類藥物與腫瘤,目前為止，無任何證據(jù)提示格列奈類藥物與腫瘤風(fēng)險相關(guān) 諾和龍? 【藥理毒理】： 臨床前安全性數(shù)據(jù)根據(jù)傳統(tǒng)的安全性藥理學(xué)試驗、重復(fù)給藥毒性試驗、遺傳毒性試驗和致癌可能性試驗，臨床前數(shù)據(jù)沒有顯示對人體有特殊危害。,Giovannucci E et al. Diabe

25、tes Care 2010, 33：1674-1685諾和龍?說明書,總 結(jié),糖尿病治療在關(guān)注療效同時，必須關(guān)注藥物安全性口服降糖藥物的安全絕不止一面： - 應(yīng)包含降低低血糖風(fēng)險、 - 腎臟安全性稿 - 減少心血管風(fēng)險 - 關(guān)注藥物的腫瘤風(fēng)險瑞格列奈（諾和龍? ）臨床研究顯示低血糖風(fēng)險更低腎臟安全性高具有心血管保護趨勢無腫瘤風(fēng)險顧慮,FDA 于2011年6月15日發(fā)表通告：謹(jǐn)慎使用吡格列

26、酮，關(guān)注其腫瘤風(fēng)險,在膀胱癌患者中禁用艾可拓（吡格列酮）在有膀胱癌病史的患者中慎用吡格列酮除考慮吡格列酮的降糖效益外，同時要關(guān)注其可能導(dǎo)致的癌癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險。,建議問題,您如何看待吡格列酮事件？此事件是否會影響您對口服降糖藥的處方？您是否認(rèn)同諾和龍的心血管保護趨勢（作用）？,At last！利拉魯肽的簡單介紹,利拉魯肽（諾和力? ）更具優(yōu)勢的腸促胰島素治療藥物,利拉魯肽：人GLP-1類似物保持高度同源性,Knudsen et

27、al. J Med Chem 2000;43:1664–9; Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94,,34,34,被DPP-IV酶降解,從皮下組織緩慢吸收不被DPP-IV酶降解，不從腎臟濾過血漿半衰期13小時，降糖作用>24小時,26,* Time of day = 07:00–09:00,** Time of day = 17:00–19:00,Rosenstock et al. Diab

28、etes 2009,與艾塞那肽相比，利拉魯肽藥代動力學(xué)曲線平穩(wěn)，能夠保證24小時有效,,利拉魯肽降低HbA1c顯著優(yōu)于艾塞那肽,利拉魯肽,艾塞那肽,,艾塞那肽組轉(zhuǎn)換至利拉魯肽治療 (第26周),利拉魯肽?利拉魯肽,艾塞那肽?利拉魯肽,0,,HbA1c目標(biāo)值,均值 (2標(biāo)準(zhǔn)誤)其中所用0–26周數(shù)據(jù)僅包括參加LEAD-6擴展研究的患者數(shù)據(jù),,7.21%,6.95%,p<0.0001,Buse et al. Lancet 2009

29、;374(9683):39–47 (LEAD-6); Buse et al. Diabetes Care 2010;33:1300-03 (LEAD-6 Ext),治療時間 (周),,26－40周HbA1c水平變化(%),艾塞那肽?利拉魯肽,利拉魯肽? 利拉魯肽,-0.32,-0.06,p<0.0001,HbA1c的變化 (%),,,,惡心發(fā)生率,Buse et al. Lancet 2009;374 (9683):39–47

30、 (LEAD-6); Buse et al. Diabetes Care 2010;33:1300-03 (LEAD-6 Ext),圖中數(shù)據(jù)是指暴露治療的患者數(shù)量(%) (安全性人群);第26周全人群變化值的估計治療間差異*** p<0.0001,所用0–26周數(shù)據(jù)僅包括參加LEAD-6擴展研究的患者數(shù)據(jù),,治療時間(周),,,,,,,,,,,,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,,,,,,,,,,,,,,,0,2

31、,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,受試者比例 (%),艾塞那肽10 μg BID,利拉魯肽 1.8 mg OD,,,***,,,,,,,,,,,,已知GLP-1受體激動劑與 DPP-4抑制劑特點,Both p<0.0001,0.0,,利拉魯肽

32、降低HbA1c顯著優(yōu)于西格列汀,,Pratley R et al., Lancet 2010 Apr 24;375(9724):1447-56.,治療時間 (周),HbA1c的變化 (%),利拉魯肽1.2mg,利拉魯肽1.8mg,西格列汀100mg,利拉魯肽對體重的改善顯著優(yōu)于西格列汀,,Pratley R et al., Lancet 2010 Apr 24;375(9724):1447-56.,Mean (1.96 SE); dat