口服降糖藥治療評價與合理選擇

1、口服降糖藥 評價與合理選擇 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院 侯為開,內(nèi)容,概述口服降糖藥種類磺脲類格列奈類雙胍類,,噻唑烷二酮類糖苷酶抑制劑合理選擇聯(lián)合用藥,概述,2型糖尿病的發(fā)生,胰島素分泌缺陷 胰島素生物作用障礙,,,,,,胰島素抵抗,肝臟葡萄糖,胰島素分泌,餐后血糖,空腹血糖,IGT,,,,,,Clinical Diabetes Volume 18,

2、 Number 2, 2000,Over diabetes,,,,微血管并發(fā)癥,大血管并發(fā)癥,2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展過程中各種病理生理異常的演變,糖尿病發(fā)生,,,,,NGT,2 型糖尿病降糖治療,單藥治療可控制FPG<120mg/dL,HbA1C<7%繼續(xù),單藥治療不足以控制FPG>140mg/dL,HbA1C>8%開始OHA聯(lián)合治療或胰島素補(bǔ)充治療,聯(lián)合藥物治療或胰島素補(bǔ)充治療可控制繼續(xù),聯(lián)合藥物治療

3、或胰島素補(bǔ)充治療不足以控制開始胰島素替代治療,,,,,,,,,降糖藥的種類,口服降糖藥胰島素胰島素類似物,口服降糖藥分類,促胰島素分泌劑磺脲類藥物:格列吡嗪 非磺脲類藥物:瑞格列奈增加胰島素敏感性 雙胍類藥物:二甲雙呱 胰島素增敏劑:羅格列酮葡萄糖苷酶抑制劑:阿卡波糖,各類口服降糖藥的作用部位,↑諾和龍(瑞格列奈)（Repaglinide)↑磺脲類,胰腺,胰島素分泌受損,葡萄糖,

4、↓葡萄糖苷 酶抑制劑,腸道,高血糖,↑HGP,肝臟,↓葡萄糖攝取,肌肉脂肪,↓二甲雙胍±胰島素增敏劑,↑二甲雙胍↑胰島素增敏劑,正在研究的其他降糖藥,糖異生抑制劑（LCATI，CPT）反調(diào)激素抑制劑（環(huán)式六肽生長抑素等）胃排空抑制劑（pramlintide）胰高血糖樣因子-1（GLP-1）,口服胰島素胰島素貼劑 胰島素噴霧劑 胰島素栓劑 胰島素滴鼻劑 胰島素降解抑制劑(氯喹、羥基氯喹）,減肥藥:β

5、3-腎上腺受體激動劑 Sibutramine胃動素受體激動劑(紅霉素)溴隱亭IGF-1C-Peptide微量元素（釩，鉻）,血漿葡萄糖（mmol/L ）空腹 4.4-6.1　　≤7.0 >7.0 非空腹 4.4-8.0 ≤10.0 >10.0糖化血紅蛋白（%） 7.5血壓（mmHg）

6、 130/80- ≥ 140/90 體重指數(shù)（Kg/m²） M1.1 1.1-0.9 4.5,2型糖尿病控制目標(biāo),良好 一般 不良,IDF/WPR2002,2型糖尿病的治療目的,控制24小時血糖在合理范圍內(nèi)

7、減少尿糖排出量控制餐后血糖使HbA1C控制在理想范圍降糖的同時，有降脂改善微循環(huán)作用最終目的是延緩、減少、杜絕大、微血管并發(fā)癥。,口服降糖藥適應(yīng)癥,用于治療2型糖尿病飲食控制及運(yùn)動治療，血糖控制不滿意者2型糖尿病出現(xiàn)以下情況，則應(yīng)采用胰島素治療：酮癥酸中毒高滲性非酮癥性昏迷合并感染、創(chuàng)傷或大手術(shù)妊娠使用口服降糖藥，血糖控制不滿意者,（1）安全、有效（2）副作用?。?）依從性佳（4）降低空腹血糖的同時，降低餐

8、后血糖（5）降低HbA1C（6）無嚴(yán)重低血糖使用口服藥的注意要點(diǎn)（1）個體化（2）隨機(jī)性（3）選擇病人的合理性（4）告之病人口服降糖藥是非根治性,對口服藥的要求,磺脲類藥物,,磺脲類藥物受體,那格列奈,瑞格列奈 (36 kD),磺脲類藥物受體,磺脲類藥物受體,去極化,ATP,格列美脲（65 kD）,格列本脲（140 kD）,Kir 6.2,ATP敏感鉀通道亞基示意圖,SUR磺脲受體鉀通道調(diào)節(jié)亞基Kir 6.X 鉀通道功能

9、亞基NBF 核苷酸結(jié)合褶，A、B，NBF上Walker A、B、基序TMD穿膜區(qū)段，TMDI-N，TMDI-C，TMDII,,ATP敏感鉀通道組成模式圖,,生理狀態(tài)下葡萄糖刺激胰島素釋放的模式,磺脲類受體,通道亞單位,SUR1 在β細(xì)胞，大腦SUR2A 在心臟，骨骼肌SUR2B 在平滑肌,Kir6.2,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

10、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Physiologic Role of KATP Channels,Cells,Pancreatic ?,Cardiac muscle,Vascular

11、smoothmuscle,Stimulus,Glucose closes,Ischemia and hypoxia open,Ischemia and hypoxia open,Effect,Insulin secretion,1. Reduce energy consumption2. Increase arrhythmias3. Ischemic preconditioning,Vasodilatation,,,,From

12、Gross GJ, Fryer RM. Circ Res. 1999;84:973-979. Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. Circulation. 1986;74:1124-1136.O’Rourke B. Circ Res. 2000;87:845-855.,Basal state of KATP channel,Open,Closed,Closed,,,,心肌KATP 通道的作用是什么?

13、,,,,,心肌細(xì)胞,,K+,正常地關(guān)閉,心肌KATP 通道的作用是什么?,,心肌細(xì)胞,在缺血時對通道的阻斷作用有害嗎?,心臟缺血預(yù)適應(yīng),,格列苯脲 阻斷預(yù)適應(yīng):沒有保護(hù)作用,提示KATP 通道參與,高親和性地抑制 (on SUR) IC50,,格列齊特甲苯磺丁脲氯茴苯酸格列苯脲瑞易寧（格列吡嗪控釋片）,SUR2A,480 nM27 nM （2500nM）,無效無效,,Baseline characteristi

14、cs,Type 2 diabetic subjects,Nondiabetic subjects,,n,12,12,Age (years),57.0 ± 8.7,56.3 ± 9.3,Men/women (n),7 (58) / 5 (42),7 (58) / 5 (42),BMI,29.5 ± 3.2,29 ± 1.9,HbA1c baseline,6.1 ± 1.2*,4.6

15、77; 0.4 (n = 11)*,Duration of diabetes (years min-max),2.6 (0.5–6.6),N/A,Fasting glucose baseline (mmol/l),7.83 ± 0.7*,4.84 ± 0.2*,Data are means ± SD and n (%). * P < 0.05.,,Lawrence S. Cozma et al C

16、omparison of the Effects of Three Insulinotropic Drugs on Plasma Insulin Levels After a Standard Meal ，Diabetes Care 25:1271-1276, 2002,Lawrence S. Cozma et al Comparison of the Effects of Three Insulinotropic Drugs on P

17、lasma Insulin Levels After a Standard Meal ，Diabetes Care 25:1271-1276, 2002,,Mean concentration-time profiles of glucose in type 2 diabetic and nondiabetic subjects.,Lawrence S. Cozma et al Comparison of the Effects of

18、Three Insulinotropic Drugs on Plasma Insulin Levels After a Standard Meal ，Diabetes Care 25:1271-1276, 2002,,Mean concentration-time profiles of insulin in type 2 diabetic and nondiabetic subjects.,Lawrence S. Cozma et a

19、l Comparison of the Effects of Three Insulinotropic Drugs on Plasma Insulin Levels After a Standard Meal ，Diabetes Care 25:1271-1276, 2002,,Mean estimated insulin secretion rates relative to placebo for the first 60 min

20、after the meal. Significant difference against placebo: P < 0.05 ( ), P < 0.01 (*). Significant difference against glibenclamide: P < 0.05 ( ), P < 0.01 ( ).,磺脲類藥物作用機(jī)理,刺激胰島B細(xì)胞分泌胰島素可與B細(xì)胞膜上的SU受體特異性結(jié)合關(guān)閉K+通道，

21、使膜電位改變開啟Ca++通道，細(xì)胞內(nèi)Ca++升高，促使胰島素分泌外周作用減輕肝臟胰島素抵抗減輕肌肉組織胰島素抵抗,磺脲類藥物的胰外作用,磺脲類藥物也可通過胰外作用機(jī)制降低血糖。Müller等通過測定每個藥的胰島素增加值和血糖降低值的比率ΔPI/ΔBG來確定其胰外作用強(qiáng)度。比值越低表明降低血糖所需胰島素越少，也說明其胰外作用最強(qiáng)。,刺 激 胰 島 素 分 泌,血 糖 控 制,降 低 肝 糖 生 成,增 加 葡 萄 糖

22、攝 取,肌 肉,肝 臟,胰 腺,SUs的作用機(jī)制,磺脲類藥物藥代動力學(xué),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,第三代磺酰脲類藥物（格列美脲）,所結(jié)合的SU受體部位是65KD亞單位（不是140KD亞單位），結(jié)合快、解離快降糖作用顯著、有效藥物劑量低刺激胰島素分泌作用輕，可延緩 ? 細(xì)胞功能衰竭（在相同控制血糖條件下）低血糖事件發(fā)生率

23、低對ATP-敏感的鉀通道的組織選擇性好增加體重不明顯胰外降糖作用明顯，如可迅速激活（提高）脂肪、肌肉組織的GLUT4的活性（數(shù)量）每日服藥一次，依從性好,磺脲類藥物的副作用,磺脲類主要副作用為低血糖--- 低血糖發(fā)生往往不象胰島素引起的那樣容易早期察覺，且持續(xù)時間長，導(dǎo)致永久性神經(jīng)損害可能的心血管不良反應(yīng)--有爭論 UGDP認(rèn)為磺脲類藥物能關(guān)閉心肌細(xì)胞膜上ATP敏感的鉀通道，妨礙心臟對缺血時的正常擴(kuò)張反應(yīng),磺脲類藥物

24、 各代SUs的作用特點(diǎn),第一代SUs 劑量以g為單位 降糖強(qiáng)度弱 持續(xù)作用時間差異大 毒副作用大,容易發(fā)生低血糖及其他毒副作用第二代SUs 劑量以 mg為單位 降糖強(qiáng)度強(qiáng) 有些種類有胰腺外周作用 副作用少 受其他藥物的影響和干擾小 可能有改善血小板功能,防治微血管病變的作用第三代SUs 劑量更小

25、 作用于65kD蛋白受體 外周作用強(qiáng),可促進(jìn)GLUT細(xì)胞膜位移,,,磺脲類藥物 SUs的評價-1,降糖強(qiáng)度: 中等降糖強(qiáng)度。 單位mg重量降糖強(qiáng)度順序?yàn)?glimepiride No3.generation ﹥glibenclamide﹥glipizide﹥glibornuride

26、 ﹥ gliquidone ﹥ gliclazide No2.generation ﹥tolbutamide No1.generation 降糖幅度： 降低 FBG 1.7～5.0 降低P2hBG 5.0～6.1 降低HbA1c 2%,磺脲類藥物

27、 SUs的評價-2,適應(yīng)癥：T2DM, 尚有一定量胰島素分泌者（殘存β-cell ﹥30%） 單純飲食、運(yùn)動等基礎(chǔ)療法控制不達(dá)標(biāo)者； 病程相對較短者（5～10yr） 無嚴(yán)重急、慢性代謝并發(fā)癥者 無嚴(yán)重肝、腎、心等臟器功能不全者 基礎(chǔ)治療后 FBG ﹤16.7mmol/L者禁忌癥： T1DM 、T2DM除外以上情況者、GDM、Secondary DM副作用：

28、低血糖反應(yīng)、消化道反應(yīng)、過敏反應(yīng)、體重增加等藥物相互作用： 增強(qiáng)因素：解熱鎮(zhèn)痛藥Aspirin；抗菌藥磺胺藥、異胭肼等；β受體 阻滯劑心得安等；降壓藥利血平、胍乙啶；其他：他巴唑等 減弱因素：升糖激素 TH、Glucocorticoid H；Estrogen；Thiagine diuretic； Centra

29、l depressant and Antiepiletic,,,,,“通常2型糖尿病患者多有腎臟功能不全、心血管病變及肝臟問題，并且這些患者有忘記進(jìn)餐或者需要加餐的可能。因?yàn)檫@些原因，所以在治療時需要選用一種作用持續(xù)時間較短的藥物，這種藥物引起低血糖的危險性較低Physician Guide to Non-Insulin-Dependent(Type 2) Diabetes; Diagnosis and Trea

30、tment(2nd edition): p 39, ADA-CEP 1984, 1988,治療的需求,小結(jié)磺酰脲類藥物-1,注意所有磺酰脲類藥物都能引起低血糖對老年人和腎功能不全者建議用短效磺酰脲類藥物輕、中度腎功不全者，格列喹酮更適合,非肥胖2型糖尿病患者的一線治療藥物,小結(jié) 磺酰脲類藥物-2,對于發(fā)生過嚴(yán)重心血管事件者要慎重選擇AMI及 冠脈再通術(shù)后者，急性期禁用SusCAD無急性缺血者，宜用SUR-

31、1選擇性強(qiáng)的藥物,非磺脲類INS促泌劑 格列奈類,非磺脲類INS促泌劑,種類及化學(xué)本質(zhì) 苯甲酸衍生物 瑞格列奈（Repaglinide）、 Mitiglinide 氨基酸衍生物 那格列奈（Nateglinide）,瑞格列奈的化學(xué)結(jié)構(gòu),化學(xué)名稱:(S)-2乙氧基-4(2[[3-甲基-1-[2-(1-吡啶基)苯基]-丁烷基]

32、-胺基]-2氧乙基]苯甲酸,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,CH2,CH3,CH3,CH2,CH,H,CH2,OH,CH3,C,O,O,O,NH,N,C,C,,,格列本脲與瑞格列奈結(jié)構(gòu)的比較,格列本脲 GlibenclamideMeglitinide瑞格列奈 Repaglinide,非磺脲類INS促泌劑作用機(jī)制,Repaglinide and Mitigli

33、nide：作用于cell膜受體，與SUs類作用機(jī)制類似，但結(jié)合位點(diǎn)不同（2.4二硝基酚解除線粒體氧化磷酸化偶聯(lián)后，可抑制SUs的降糖作用，但不能抑制Repaglinide的作用。Nateglinide：既作用于cell膜特異受體，又作用于SUs受體，促INS分泌作用強(qiáng)于Repaglinide。,,,,,,,去極化,,,,K,+,,,,,,關(guān)閉,ATP,ADP,,瑞格列奈結(jié)合位點(diǎn),,磺脲類降糖藥物結(jié)合位點(diǎn),瑞格列奈 的結(jié)合位點(diǎn),磺脲類降

34、糖藥物,Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47,瑞格列奈藥代動力學(xué),服藥后時間(分鐘),,0,100,200,,,,,,瑞格列奈濃度 (mg/l),25,20,15,10,5,0,,,,,,,,,,,,,,,,,,300,400,非磺脲類INS促泌劑作用特點(diǎn),Repaglinide特點(diǎn) 餐時血糖調(diào)節(jié)劑（PGR） 起效快 ：30 min起效，1 hr達(dá)峰 半衰期短：Half-life 1hr

35、 代謝清除快：肝臟p450酶系代謝，4hr后代謝清除， 92%經(jīng)肝臟Mitiglinide（KAD-1229） 已進(jìn)入二期臨床試驗(yàn)。Nateglinide特點(diǎn) PGR 起效更快：10min起效，0.78hr達(dá)峰 半衰期更短：0.78hr左右 代謝清除更快：經(jīng)肝臟代謝，95%經(jīng)糞便,非磺脲類INS促泌劑評價,降糖強(qiáng)度 中等降糖強(qiáng)度，降糖強(qiáng)弱順序?yàn)椋?

36、 Nateglinide ﹥ Repaglinide ﹥ Glimepiride ﹥Glibenclinide ﹥降糖幅度 Repaglinide：降低FBG4mmol/L,P2hBG6 mmol/L ,HbA1c2%左右優(yōu)點(diǎn) PGR，起效快，達(dá)峰快，排泄快 降糖效果好 不易加重IR，適合于肥胖患者 Repaglinide不進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，不抑制蛋白質(zhì)（Pr

37、oinsulin）合成 藥物耐受性好，極少在血中蓄積，90%以上經(jīng)肝-糞途徑排泄適應(yīng)癥 同SUs適應(yīng)癥，但輕度腎功能受損者可選用禁忌癥 同SUs適應(yīng)癥副作用：低血糖反應(yīng)、消化道反應(yīng)、過敏反應(yīng)、體重增加等,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,-2.5,-2,-1.5,-1,-0.5,0,HbA1c (%),二甲雙胍瑞格列奈 格列吡嗪,a 糖苷酶抑制劑,曲格列酮,瑞格列奈有效控制HbA1c,Pre

38、scribing Information data from American Food and Drug Administration (FDA),瑞格列奈與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用,R Moses et al, 1997,,,,,,瑞格列奈與NPH胰島素聯(lián)合應(yīng)用,*入選患者為單用瑞格列奈血糖控制不佳者Eriksson et al. 1999 Diabetes, (Suppl 1) Landin - Olsson et al. 1999

39、Diabetes; (Suppl 1),,,,,,,瑞格列奈 (4 mg 餐前) (n = 28),4 mg 瑞格列奈3餐前,聯(lián)合(4 mg 瑞格列奈 + 8-28單位NPH胰島素)(n = 27),NPH 胰島素 (8-28 單位)+ 安慰劑 (n = 28),–,,,周,,3,,6,30,,,,劑量調(diào)整期20 天,,劑量維持期,,,入選期*,0,,,,,,,,,實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì),,對于空腹血糖的效果,,*,Visit 12,,,

40、,,,9,,,,,,,,,,,,,,,11,13,15,17,篩查,基值,FPG (mmol/L),***,*,**,,,瑞格列奈,安慰劑 + NPH胰島素,瑞格列奈+ NPH胰島素,* p = 0.011 **p = 0.001 ***p = 0.001,輕中度腎功能不全時，瑞格列奈無蓄積作用,92% 經(jīng)糞膽途徑排出，無腎毒性作用歐洲藥物評審委員會認(rèn)定瑞格列奈是目前唯一可以在 “腎功能不全”的2型糖尿病患者中安全使用口服藥

41、物,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,* 瑞格列奈 vs. 磺 脲 類 : p < 0.03,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,瑞 格 列 奈,格 列 苯 脲,格 列 齊 特,格 列 吡 嗪,磺 脲類 聯(lián) 合用 藥,*,,發(fā)生低血糖的比率(%),瑞格列奈與磺脲類藥物發(fā)生低血糖相對危險性的比較,小結(jié)格列奈類促胰島素分泌劑,類似磺酰脲類藥物，如瑞格列奈(諾和龍)

42、 促進(jìn)胰島素第一時相的分泌可與雙胍類、噻唑烷二酮類藥物聯(lián)合使用可以在 “腎功能不全”的2型糖尿病患者中安全使用,進(jìn)一步得到重視,雙胍類(OB)藥物,雙胍類藥物,種類苯乙雙胍二甲雙胍作用機(jī)理尚未完全闡明，包括減少肝臟葡萄糖的輸出促進(jìn)外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和

43、葡萄糖的氧化增加小腸葡萄糖的轉(zhuǎn)換,,雙胍類藥物作用機(jī)制,胰 島 素 分 泌 減 少,減少肝糖輸出,控制血糖,增加肌肉葡萄糖攝取,肌 肉,胰 腺,肝臟,American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1

44、994,雙胍類藥物的藥代動力學(xué),攝取6小時內(nèi)，從小腸吸收 達(dá)峰時間為1－2小時 半衰期為4－8小時 從腎臟中清除,,,,,,,,,,二甲雙胍減少2型糖尿病肝糖過度產(chǎn)生,Hother- Nielson,1989,Riccio,1991,Nosadini,1987,Groop,1989,Mc Intyre, 1991,Abasi,1997,Reaven,1992,Shepherd,1994,Christiansen,1997,Jack

45、son,1997,DeFronzo,1997,Shepherd,1994,Johnson,1993,Inzucchi,1998,DeFronzo,1991,Stumvool,1995,基礎(chǔ)肝糖降低的%,Cusi&DeFronzo Diabetes Reviews 1998,,,,,,,,,,,,,,,Fery,1997,Cusi,1996,50,30,20,10,0,10%,15%,20%,30%,,,二甲雙胍增加2型糖尿病葡

46、萄糖的利用,,,,,,,,,,,,,,胰島素刺激后整體葡萄糖 攝取增加的百分比,Wu,1990,Shepherd 1994,Hother-Nielsen,1989,Jepessen,1994,Iuzucchi,1998,DeFronzo,1991,Prager,1986,Mc Intyre,1991,Reaven,1992,Johnson,1993,Groop,1998,Riccio,1991,Mc Intyre,1991,M

47、arena,1994,Nosadini,1987,15%,20%,25%,30%,40%,40,30,20,10,0,,二甲雙胍控制或降低體重,與基線相比體重平均改變程度 (Ib),格列苯脲 (n=24),格華止 (n=24),星 期,2 型肥胖糖尿病患者隨機(jī)給予格列苯脲或格華止后體重改變情況( 格華止劑量為 1700 ~ 1800 mg / 天 ),Calmpbell IW , Menzies DG, Chalmers J

48、, et al. Diabetes Metab 1994; 21 (4) : 394 - 400,86420-2-4-6-8,2 4 8 12 24 36 52,p<0.001,,= 10 Ib,雙胍類藥物優(yōu)點(diǎn)（二甲雙胍）,降糖作用明顯，存在劑量—效應(yīng)關(guān)系 最小有效劑量 0.5g ，

49、最佳劑量 2.0g ，最大劑量 2.5g治療劑量內(nèi)二甲雙胍很少誘發(fā)乳酸性酸中毒應(yīng)用范圍廣泛，可用于IGT干預(yù)，肥胖、胰島素明顯高者為首選不增高血胰島素水平，不增加體重，可保護(hù)?細(xì)胞具有調(diào)脂、抗凝作用,雙胍類藥物副作用,常見有消化道反應(yīng)惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉乳酸性酸中毒多發(fā)于老年人，腎功能不全的患者尤要注意服用苯乙雙胍的患者相對多見,OB類藥物評價,降糖強(qiáng)度：中等降糖強(qiáng)度，降糖強(qiáng)弱順序?yàn)椋?phen

50、formin﹥metformin 降糖幅度： 降低FBG 3mmol/L，P2hBG 3～5 mmol/L左右 降低HbA1c 1.5%右優(yōu)、缺點(diǎn) Metformin 腸道局部作用、改善周圍組織INS敏感性及降脂作用 較強(qiáng) 乳酸酸中毒等副作用相對較少，適應(yīng)范圍更廣 有改善INS敏感性的作用 口服有減肥作用

51、 尤其適合肥胖2型DM Phenformin 易誘發(fā)乳酸酸中毒，國外已淘汰，但國內(nèi)仍在應(yīng)用 適應(yīng)癥：2型肥胖DM患者首選；與其他藥物聯(lián)用于除GDM以外的 所有DM患者禁忌癥：DM并急性代謝紊亂；嚴(yán)重慢性并發(fā)癥；嚴(yán)重心、腦、腎 功能受損者；嚴(yán)重應(yīng)急狀態(tài)； GDM,小結(jié)雙胍類藥物,,肥胖或超重糖尿病患者的一線治療藥物,,腎功能不全禁用敗血性休克或大手術(shù)過程中禁用血

52、肌酐水平升高，應(yīng)停藥飯中或飯后服用以避免胃腸道不適,注意事項(xiàng),胰島素增敏劑,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,噻唑烷二酮類藥物化學(xué)結(jié)構(gòu),匹格列酮,N,S,HCl,.,N,H3C,N,.,C4H4O4,N,S,S,CH3,N,N

53、,O,O,O,O,O,O,O,O,O,O,CH3,CH3,H3C,HO,CH3,羅格列酮,曲格列酮,格列酮類的作用機(jī)制(1),高選擇性激活PPARγ(peroxisome proliferator activated receptorγ, 過氧化物酶增殖體激活受體γ )PPAR 為一組核轉(zhuǎn)錄因子，包括PPAR-α、PPAR-γ、PPARδ。其中PPAR-γ在肝臟、脂肪和肌肉組織中被發(fā)現(xiàn)。研究表明它是脂肪細(xì)胞分化、脂代謝穩(wěn)定和胰島素作

54、用的重要調(diào)控子。,New oral therapies for type2 DM, Sunder Mudaliar et al, Annu.Rev.Med.2001,格列酮類的作用機(jī)制,,,,,,,,,格列酮類的作用機(jī)制,β-細(xì)胞,胰島素分泌？,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

55、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,脂肪細(xì)胞,噻唑烷二酮類,肝臟,肝糖產(chǎn)生,葡萄糖攝取,肌肉,↓血漿FFA,↑胰島素敏感性=↑葡萄糖轉(zhuǎn)化 ↑脂肪合成,↓脂肪分解和FFA排出,↑脂肪細(xì)胞數(shù)目↓leptin 和 TNF-α分泌(?),,,,,,,,?,,,,,,,,激活 PPARγ 增強(qiáng)胰島素作用及使血糖正常的過程,噻唑烷二酮類的作用機(jī)理(2)

56、,促進(jìn)外周組織胰島素引起GLUT1和GLUT4介導(dǎo)的葡萄糖攝取,羅格列酮增強(qiáng)脂肪細(xì)胞胰島素激活的GLUT-4轉(zhuǎn)位,de novo 合成,胰島素,羅格列酮顯著延長GluT1, GluT4的mRNA半衰期而增加其表達(dá),轉(zhuǎn)位,葡萄糖,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Young et al. Diabetes. 1995:44:1087-1092,TZD的代謝與排泄,Rosiglitazone P

57、ackage Insert. Troglitazone Package Insert.,,,,,,,,,,兩者均能被廣泛的代謝,85%,23%,經(jīng)糞便排泄,64%,3%,經(jīng)尿液排泄,曲格列酮羅格列酮,,,TZD的常用劑量,藥物常用劑量羅格列酮4-8 mg (1-2次/天)吡格列酮 15－45mg(1-2次/天）,,Rosiglitazone package insert,處方時應(yīng)與磺脲類藥物或胰

58、島素合用,,羅格列酮/吡格列酮和曲格列酮在肝臟代謝方面的區(qū)別,羅格列酮吡格列酮,曲格列酮,藥物總劑量（mg） 羅格列酮: 4-8 200-600 吡格列酮: 15-45代謝 結(jié)合方式 苯二酚形式

59、 （抵抗維他命E的氧化作用？）肝CYP3A4誘導(dǎo) 羅格列酮：無 吡格列酮: 18% 1A, 2B,3A4,4A,,,,,,,

60、,噻唑烷二酮類藥物的副作用,頭痛、乏力、腹瀉與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖。部分患者的體重增加?？杉又厮[可引起貧血和紅細(xì)胞減少,TZD類藥物評價,降糖強(qiáng)度：中等強(qiáng)度，降糖順序 Rosiglitazon > Piglitazon降糖幅度:↓FBG 3～4, P2hBG 4mmol/L, ↓HbA1c 0.8～1.8%優(yōu)、缺點(diǎn): 降糖效果較好 增加INS敏感性,

61、不增加INS分泌,可保護(hù)胰島細(xì)胞 有降脂(TG)作用, Rosiglitazon < Piglitazon 有肝損害性,易加重肥胖,價格貴適應(yīng)癥:T2DM禁忌癥:基本同其他OHAs,小結(jié)噻唑烷二酮類藥物,促進(jìn)胰島素介導(dǎo)的葡萄糖利用,改善胰島素抵抗,降低血糖 種類: 匹格列酮、羅格列酮注意事項(xiàng):無胰島素存在時,不具備降糖作用（不增加胰島素生成）與雙胍類藥物或胰島素合用可進(jìn)一步改善血糖控制

62、有致肝功能異常的報道，應(yīng)嚴(yán)密觀察，一旦發(fā)現(xiàn)立即停藥,進(jìn)一步得到重視,胰島素增敏劑,,TZD與二甲雙胍的 區(qū)別,作用機(jī)制及重點(diǎn)有別,二甲雙胍：主要抑制肝糖異生及肝糖輸出 格列酮類：主要提高胰島素對肌、脂肪組織的 敏感性,此二類藥聯(lián)合應(yīng)用明顯強(qiáng)于單用其中一類,α-糖苷酶抑制劑,種類及化學(xué)結(jié)構(gòu)阿卡波糖（Acarbose） 假性四糖： C25H43O18N 商品名： 拜唐

63、蘋伏格列波糖（Voglibose） 類呋喃結(jié)構(gòu)：C10H21NO7 商品名：倍欣米格列醇（Miglitol） 類葡萄糖結(jié)構(gòu)，1-去氧野廄霉素的衍生物 商品名,α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理,α-葡萄糖苷酶抑制劑,藥代動力學(xué)達(dá)峰時間：1－1.5小時半衰期：2.7-9.6小時片劑量：阿卡波糖-50mg；伏格列波糖-0.2mg,α-葡萄糖苷酶抑制劑的副作用,主要副作用為消化道反應(yīng)，結(jié)腸部位未被吸收的碳

64、水化合物經(jīng)細(xì)菌發(fā)酵導(dǎo)致腹脹、腹痛、腹瀉,α - Glycosidase Inhibitor評價-1,降糖強(qiáng)度：中等降糖強(qiáng)度，降糖強(qiáng)弱順 序?yàn)椋?Voglibose ﹥ Miglitol ﹥ Acarbose降糖幅度： 降低FBG 1mmol/L，P2hBG 1～3 mmol/L左右, 降低 HbA1c 0.5%右右優(yōu)、缺點(diǎn) Acarbose 日劑量150～300mg/d 廣

65、譜α - Glycosidase Inhibitor 降低PBG效果較好,P2hBG下降幅度約為1.37～ 2.78mmol/L,間接降 低FBG 原形吸收極少,約1%～2%,加之局部降解產(chǎn)物,吸收總 量<35%,總劑 量的51%經(jīng)糞便排出 降糖效果欠理想,易發(fā)生腹脹、排氣、腸鳴、腹瀉,α - Glycosidase Inhib

66、itor 評價-2,Voglibose日劑量0.6～ 0.9mg/d 選擇性α - Glycosidase Inhibitor 總體降糖效果不如Acarbose 相應(yīng)副作用較少 適應(yīng)癥：各型DM(GDM除外)，尤其是PBG控制不良者禁忌癥：嚴(yán)重肝、腎、心功能不全者；年齡<18yr者,其 他同OB

67、類,小結(jié)-糖苷酶抑制劑,一線治療藥物？,肥胖或非肥胖糖尿病患者均適用降低餐后血糖作用比空腹血糖更強(qiáng)可與飲食、運(yùn)動及其他降糖藥物聯(lián)合使用作用不會隨用藥時間推移而降低無嚴(yán)重的不良反應(yīng),降糖藥的合理選擇,降糖藥選擇的基本原則根據(jù)病史選擇藥物根據(jù)病情選擇藥物,降糖藥選擇的基本原則,最小的INS濃度最小的影響病人生活方式的給藥方式最小的低血糖反應(yīng)發(fā)生幾率最小的 對病人的要求最小的體重增加最小的費(fèi)用,根據(jù)病史選擇藥物,T2D

68、M 肥胖者首選OB或OAC、TZD 消瘦者首選INS促泌劑T1DM 首選INS治療 可適當(dāng)選擇OB或OAC老年DM，不宜選擇強(qiáng)效INS促泌劑，如glibenclamide有酮癥傾向及缺氧可能者，不宜用OB有嚴(yán)重心、肝、腎、腦功能受損者，不宜用OB或SU，TZDGDM不用OHAs繼發(fā)DM，首選INS，亦可選用OB或OAC，一般不用SU,根據(jù)病情選擇藥物,初治者，未經(jīng)基礎(chǔ)治療 FBG1