糖尿病及治療藥物

1、糖尿病及治療藥物,,內(nèi) 容,㈠ 定 義 ㈡ 糖尿病流行病學(xué) ㈢ 糖尿病分型、診斷標(biāo)準(zhǔn)和臨床分期 ㈣ 糖尿病的病因和發(fā)病機(jī)制 ㈤ 1型和2型糖尿病的臨床特點 ㈥ 糖尿病并發(fā)癥 ㈦ 糖尿病的預(yù)防 ㈧ 糖尿病的治療,糖尿病是一種多病因的代謝性疾病，特點是 慢性高血糖，伴隨因胰島素分泌及/或作用缺 陷引起的糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂,㈠定 義,㈡ 糖尿病流行病學(xué),㈡糖尿病流行病學(xué),

2、中國居民營養(yǎng)與健康現(xiàn)狀調(diào)查：中華人民共和國衛(wèi)生部公布(2004年10月12日)我國18歲及以上居民糖尿病患病率為2.6%估計全國糖尿病患病人數(shù)2 000多萬與1996年糖尿病抽樣調(diào)查資料相比，大城市20歲以上糖尿病患病率由4.6%上升到6.4%、中小城市由3.4%上升到3.9%。,㈡糖尿病流行病學(xué),,中國糖尿病雜志2003，11：232,WHO糖尿病診斷和分型報告（1999）,⒈糖尿病的病因分型： ⑴ 1 型糖尿?。ㄒ?/p>

3、島β細(xì)胞破壞，通常導(dǎo)致胰島素絕對缺乏） 自身免疫性 特發(fā)性 ⑵ 2 型糖尿病（范圍包括以胰島素抵抗為主伴相對胰島素分 泌不足，到以胰島素分泌不足為主伴有胰島素抵抗） 注：胰島素抵抗：是指機(jī)體（器官、組織或細(xì)胞）對胰島素作 用的反應(yīng)性降低。,㈢ 糖尿病分型、診斷標(biāo)準(zhǔn)和臨床分期,WHO糖尿病診斷和分型報告（1999）,⑶ 妊娠糖尿病 　

4、 ⑷ 其他特殊類型 ①β細(xì)胞功能的遺傳缺陷 染色體12 肝細(xì)胞核因子lα（HNF-lα）， (MODY3) 染色體7 葡萄糖激酶 （GCK）基因， (MODY2) 染色體20 肝細(xì)胞核因子4α（HNF-4α），(MODY1) 染色體13 胰島素啟動因子（ IPF-1），

5、(MODY4) 染色體17 肝細(xì)胞核因子lβ（HNF-lβ）， (MODY5) 染色體2 神經(jīng)原性分化因子D1（Neuro D1) (MODY6) 線粒體DNA 常見為tRNALeu(UUR)基因 nt3243 A→G突變 其它 注: MODY –Maturity-Onset Diabetes of the Yo

6、ung 年青的成年起病型糖尿病,㈢ 糖尿病分型、診斷標(biāo)準(zhǔn)和臨床分期,WHO糖尿病診斷和分型報告（1999）,② 遺傳性胰島素作用缺陷，如A型胰島素抵抗等 ③ 胰腺外分泌病變，如胰腺炎、胰腺手術(shù)等 ④ 內(nèi)分泌疾病，如生長激素瘤、柯興氏綜和征等 ⑤ 藥物或化學(xué)引起的糖尿病 如煙酸、糖皮質(zhì)激素、β受體阻滯劑等 ⑥ 感染性疾病，如先天

7、性泡疹病毒、巨細(xì)胞病毒 ⑦ 未知的免疫介導(dǎo)型糖尿病，抗胰島素受體抗體 ⑧ 其他遺傳綜合征伴隨糖尿病，如Down’s綜合征、 Wolfram’s 綜合征等糖尿病各型比例:2型糖尿病占90%以上，1型糖尿病和其他類型糖尿病占10%以下,㈢ 糖尿病分型、診斷標(biāo)準(zhǔn)和臨床分期,WHO糖尿病診斷和分型報告（1999）,㈢ 糖尿病分型、診斷標(biāo)準(zhǔn)和臨床分期,⒉ 糖尿病和其他類高血糖的診斷值 ━━━

8、━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 血糖濃度 mmol/L(mg/dl) 血漿（靜脈） ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 糖尿?。?空腹或　　　　　　 ≥7.0 (≥126)　 服糖后2小時　　　 ≥11.1(≥200) IGT(糖耐量受損)　 空腹　　　　　

9、　 ＜7.0　(＜126)及　 服糖后2小時　　　 ≥7.8　(≥140) IFG(空腹血糖受損) 空腹　　　　　　　 ≥6.1(≥110)及 ＜7.0(＜126) 　　　　　　　　　　 服糖后2小時（如果已測）　 ＜7.8(＜140)━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━,WHO糖尿病診斷和分型報告（1999）,㈢ 糖尿病分型、診斷標(biāo)準(zhǔn)和臨床分期,,,,,,⒊ 糖尿病臨

10、床分期,㈣ 糖尿病的病因和發(fā)病機(jī)制,⒈ 1 型糖尿病的病因和發(fā)病機(jī)制：胰島β細(xì)胞破壞導(dǎo)致胰島素絕對缺乏 T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病，受遺傳、免疫和環(huán)境因素的共同作用 ⑴ 遺傳因素 單卵雙生糖尿病一致率達(dá)50% 多基因參與， HLA是遺傳易感性最重要因素 HLA DR3 DR4 陽性是發(fā)生的背景條件 HLA DQ位點是易感性主要決

11、定因素 ⑵ 免疫因素 ① 胰島細(xì)胞抗體 (ICA) ② 胰島素自身抗體 (IAA) ③ 谷氨酸脫羧酶 (GAD)抗體 ④ 酪氨酸磷酸酶(IA-2和IA-2β)抗體 ⑤ 細(xì)胞免疫起更重要的作用,㈣ 糖尿病的病因和發(fā)病機(jī)制,⒉ 2型糖尿病的病因和發(fā)病機(jī)制： 是遺傳和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果 ⑴ 遺傳因素：

12、單卵雙生一致率90% 多基因遺傳，主效基因和次效基因 同患者、不同家系致病易感基因不同 影響β細(xì)胞的功能和胰島素的作用 ⑵ 環(huán)境因素：肥胖、高熱卡飲食和缺乏體力活動,,,,,,,,,損害終末器官急性、慢性并發(fā)癥,,2型糖尿病,,胰島素抵抗胰島素分泌缺陷,,,糖調(diào)節(jié)受損,胰島素抵抗和分泌缺陷,2型糖尿病的發(fā)病機(jī)理,糖耐量正常,加重,直接,環(huán)境,遺

13、傳,；,㈤ 1型和2型糖尿病的臨床特點,1 型糖尿病 2型糖尿病 年齡 通常30歲 起病 急 緩 癥狀 明顯 不明顯 酮癥 易出現(xiàn) 較少 胰島素分泌曲線 低平

14、 高 正常 低 胰島素治療 必須 在一定條件下 IAA 陽性 陰性 ICA 陽性 陰性 GADA 陽性 陰性,,,,㈥ 糖尿病并發(fā)癥,⒈ 糖尿病急性并發(fā)癥 ⑴ 酮癥酸中毒：主要發(fā)生在首次就診或控制不良的1型

15、糖尿病患者，在嚴(yán)重 感染和應(yīng)激等情況下2型糖尿病患者也可發(fā)生 ⑵ 乳酸酸中毒：多發(fā)生在有心肝腎等功能不全時使用雙胍類降糖藥，特別是 苯乙雙胍 ⑶ 高滲性非酮性昏迷：多發(fā)生在老年2型糖尿病患者，常與脫水有關(guān) ⑷ 低血糖：多由使用胰島素或促胰島素分泌劑（磺脲類和格列奈類降糖藥 物）引起,㈥ 糖尿病并發(fā)癥,⒉ 糖尿病慢

16、性并發(fā)癥 ⑴ 大血管并發(fā)癥 大血管并發(fā)癥不是糖尿病所特有，但在糖尿病患者中患病率 顯著增高，大血管并發(fā)癥是導(dǎo)致糖尿病患者死亡的主要原因, 包括：高血壓病 冠心病 腦血管疾病 下肢血管疾病,㈥ 糖尿病并發(fā)癥,⑵ 微血管并發(fā)

17、癥 糖尿病特有的并發(fā)癥，與血糖控制密切相關(guān) 微血管并發(fā)癥包括： 糖尿病腎?。焊鶕?jù)腎小球損害、尿白蛋白和腎功能分為5期 糖尿病視網(wǎng)膜病變?。悍譃楸尘靶?、增殖型和黃斑水腫 糖尿病神經(jīng)病變：可表現(xiàn)為局部神經(jīng)病變、彌漫性多神經(jīng)病變 和自主神經(jīng)病變,糖尿病腎病,糖尿病腎病,糖尿病視網(wǎng)膜病變早期熒光圖,糖尿病視網(wǎng)膜

18、病變硬性滲出與無灌區(qū)彩圖,㈦ 糖尿病的預(yù)防,⒈ 糖尿病的三級預(yù)防糖尿病的一級預(yù)防：預(yù)防糖尿病的發(fā)生糖尿病的二級預(yù)防：已診為糖尿病，預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生糖尿病的三級預(yù)防：減少糖尿病的致殘率和死亡率,㈦ 糖尿病的預(yù)防,⒉ 糖尿病的預(yù)防空腹血糖受損或 糖耐量受損者應(yīng)積極控制體重和規(guī)律體育運動定期隨訪指導(dǎo)每1-2年檢查糖尿病的進(jìn)展重視和治療心血管危險因素（吸煙、高血壓和血脂紊亂）使用預(yù)防藥物，不作為常規(guī)預(yù)防措施,㈦ 糖尿病

19、的預(yù)防,⒊ 血管并發(fā)癥的預(yù)防控制血糖，特別是餐后血糖控制血壓糾正血脂紊亂阿斯匹林控制心血管疾病的其他危險因素（吸煙、肥胖、運動減少等）,亞太地區(qū)2型糖尿病政策組（第四版）2005年,㈧ 糖尿病的治療,⒈ 糖尿病控制目標(biāo) 空腹血糖（mmmol/l) 4.4-6.1 非空腹血糖（mmmol/l)

20、 4.4-8.0 HbA1c(%) 6.5 總膽固醇(mmol/L) 4.5 低密度脂蛋白(mmol/L) 2.5 高密度脂蛋白(mmol/L) 1.0 甘油三脂(mmol/L) 1.5 血 壓(mmHg)

21、 130/80,,,,,2 型糖尿病高血糖的構(gòu)成,Riddle MC. Diabetes Care 1990;13:676–686,3002001000,血漿葡萄糖濃度 (mg/dl),06001200180024000600,時間 (小時),餐時血糖峰值空腹高血糖（肝糖輸出?）正常,,㈧ 糖尿病治療,⒉ 口服降糖藥物 ⑴ 磺尿類藥物 ① 作用機(jī)理: 作用于胰島β細(xì)胞膜上的磺脲類受體（

22、ATP依賴性K+通道）, 使K＋通道關(guān)閉，膜電位改變, Ca2+通道開啟， 胞內(nèi) Ca2+升 高，促使胰島素分泌 胰外效應(yīng) 肝臟胰島素抵抗減輕 外周(肌肉)胰島素抵抗減輕,㈧糖尿病治療,② 磺脲類藥物種類,㈧糖尿病治療,③ 適應(yīng)癥和用藥方法： 1）非肥胖2型糖尿病 2） 肥胖2型糖尿病，使用其他口服降糖藥仍不能控制或不能 耐受

23、 可加用磺脲類 3） 餐前半小時服用 ④ 不良反應(yīng)： 1）低血糖 2）過敏反應(yīng) ⑤ 禁忌癥： 1） 1型糖尿病 2）妊娠糖尿病 3）糖尿病急性并發(fā)癥 4）嚴(yán)重肝腎損害

24、 5) 有嚴(yán)重疾病、急性應(yīng)激或大手術(shù),㈧糖尿病治療,⑵雙胍類藥物： ① 作用機(jī)制： 1）減少肝糖原異生和肝葡萄糖輸出 2）促進(jìn)肌細(xì)胞葡萄糖的無氧解酵 3）增加肌肉等外周組織對葡萄糖的利用 4) 減少腸道葡萄糖吸收,㈧ 糖尿病治療,② 二甲雙胍 劑量: 500-2000 mg/d ， 每日三次，進(jìn)餐時或餐后服 ③

25、 適應(yīng)癥： 1） 對肥胖和非肥胖的2型糖尿病同樣有效，首選肥胖患者 2）除控制血糖外還可以減少心血管疾病的發(fā)生（UKPDS） 3）對多囊卵巢綜合征有益 4）對糖耐量受損的病人有效，有預(yù)防作用（DPP研究）,㈧糖尿病治療,④ 不良反應(yīng)： 1）胃腸道反應(yīng) 2）乳酸酸中毒 ⑤ 禁忌癥：同磺脲類（除1型糖尿病，須與胰島素合用） 不適于有嚴(yán)重疾病特別在缺氧情況（如心衰、休克、

26、 嚴(yán)重呼吸道疾病等）,㈧糖尿病治療,⑶α葡萄糖苷酶抑制劑① 作用機(jī)制：抑制α葡萄糖苷酶，此酶將小分子復(fù)合糖分解為單糖，主要為葡萄糖，方能吸收，延緩腸道碳水化合物的吸收② 種類： 阿卡波糖 75-300 mg/d 每日三次，進(jìn)餐時服 伏格列波糖 0.6-1.2 mg/d 每日三次，進(jìn)餐時服,㈧糖尿病治療,③ 適應(yīng)癥: 1) 輕度空腹血糖上升的病人(空腹血

27、糖不高于160mg/dL) 2) 餐后高血糖的病人 3) 可以和二甲雙胍、胰島素或磺脲類合用 4) 用于糖耐量受損的病人，預(yù)防糖尿病的發(fā)生 ④ 不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng) ⑤ 禁忌癥：同磺脲類（除輕中度度腎功能受損） 不適于有潰瘍病、腸梗阻等有胃腸病變的患者,㈧糖尿病治療,⑷ 格列奈類 ①

28、 作用機(jī)制：促進(jìn)胰島素分泌（依賴葡萄糖水平），關(guān)閉胰島β細(xì)胞 上的ATP敏感性K通道，與磺脲類藥物有不同的結(jié)合位點 ② 作用特點： 起效快，時間短（ 2-4小時），可餐時服用，不蓄積、 低血糖發(fā)生少 ③ 種類：瑞格列奈 0.5-4 mg/d 每日三次， 餐前15分鐘服

29、那格列奈 60-360mg/d 每日三次， 餐前15分鐘服 ④ 適用癥： 2型糖尿病，輕中度腎功能不全仍可使用 ⑤ 禁忌癥：同磺脲類，不適于與磺脲類藥物合用,㈧糖尿病治療,⑸ 噻唑烷二酮類 ① 作用機(jī)理： 作用于過氧化物體增殖激活受體γ（PPARr）， PPARr為核轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)控多種影響糖脂代謝基因的轉(zhuǎn)錄； 改善胰島素抵抗

30、 ② 種類：羅格列酮 4-8 mg/d 每日一次，早餐前服 匹格列酮 15-45 mg/d 每日一次，早餐前服 ③ 適用癥： 2型糖尿病,可與磺脲類、雙胍類和胰島素合用 不會引起低血糖、乳酸酸中毒、胃腸道反應(yīng) ④ 不良反應(yīng)：貧血、水腫和體重增加 ⑤ 禁忌癥

31、：同磺脲類, 不適于心衰或有心衰危險的患者,新近經(jīng)FDA批準(zhǔn)降藥物糖,胰淀素類似物（Amylin Analog） 普蘭林肽注射劑（ Pramlintide ）： 胰淀素是同胰島素一起由胰島β細(xì)胞分泌的肽類激素。抑制餐后胰升糖素分泌、延緩胃排空、降低餐后血糖過度波動、減輕體重、抑制食欲、減少體脂。與胰島素聯(lián)合應(yīng)用幫助降低餐后血糖水平，用于成人1型和2型糖尿病。,新近經(jīng)FDA批準(zhǔn)降藥物糖,腸降血糖素類似物（Incretin

32、 Mimetics）： Exenatide 注射劑刺激胰島素分泌,抑制餐后胰高血糖素釋放,減緩胃排空度在不引起低血糖和增加體重適宜飲食控制和口服其它降糖藥物(服用足量的二甲雙呱和磺脲類藥物 ) 血糖都不能控制的患者,新近經(jīng)FDA批準(zhǔn)降藥物糖,二肽基肽酶Ⅳ抑制劑 (Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors)： Sitagliptin能迅速裂解和失活腸促胰島素,神經(jīng)肽和細(xì)胞因子使胰升糖素樣肽

33、（glucagon-like peptide -1 ）延緩失活,從而降低空腹和餐后的葡萄糖濃度,㈧糖尿病治療,⑹口服降糖藥物的使用原則：是個體化原則 ① 根據(jù)降糖藥物的作用特點選擇用藥，如作用機(jī)理、 作用強(qiáng)弱、體內(nèi)的作用方式、時間和清除途徑 ② 根據(jù)病人的情況特點選擇用藥，如病人年齡、胖瘦、病 程、血糖高低、伴隨疾病、肝腎功能和既往用藥情況選擇 ③ 劑量從小到大(一般情

34、況) ④ 一類藥物控制不滿意，可加另一類 ，同一類藥物不要合用 ⑤ 一旦選用適合，不要隨意更換 ⑥ 不要隨意停藥,㈧糖尿病治療,⒊ 胰島素治療 ⑴ 適應(yīng)證： ① 1型糖尿病 ② 糖尿病的各種急性并發(fā)癥 ③ 各種大手術(shù)、嚴(yán)重感染、外傷、腦血管意外、昏迷和休克 緊急情況 ④ 糖尿病婦女在整個妊娠期和生產(chǎn)時 ⑤ 糖尿病合并各種嚴(yán)重慢性并發(fā)癥時 ⑥ 糖尿病伴肝腎功能損傷或伴有其它嚴(yán)重疾病時 ⑦ 2型

35、糖尿病在飲食控制、運動和各種口服降糖藥物治療后血糖 仍不能滿意控制時 ⑧ 新近診斷的2型糖尿病，血糖明顯升高伴消瘦者 ⑨ 不能確定分型的消瘦患者,㈧糖尿病治療,⑵胰島素制劑,㈧糖尿病治療,⑵胰島素制劑,,,賴脯胰島素,S S,B28位賴氨酸，B29位脯氨酸人胰島素類似物,甘精胰島素,取代,延伸,A 鏈,B 鏈,A21位的天門冬氨酸被甘氨酸所取代B鏈的C端加了兩

36、個精氨酸因此稱為“甘精胰島素”,,30a和30b位添加2個精氨酸,正常人群胰島素和血糖特征,㈧ 糖尿病治療,⑶ 胰島素治療方案 ① 基本原則是盡可能把血糖控制在正常的同時，用最少量 的胰島素， 使低血糖發(fā)生率減少而方法最簡便 ② 睡前注射中效或長效胰島素加三餐前口服降糖藥物 ③ 短效加中效胰島素早晚餐前注射 ④ 預(yù)混 胰島素早晚餐前注射 ⑤ 短效加長效胰島素早晚餐