最新糖尿病口服藥物治療

1、,高血糖的口服藥物治療,,,,,,,01,,02,,03,,04,糖尿病的相關(guān)知識(shí),糖尿病的藥物治療,降糖口服藥分類,降糖方案的選擇,,,目 錄 / contents,Part 1,,,糖尿病的相關(guān)知識(shí),,,,,糖尿病的定義,由多種病因引起的、以慢性高血糖為特征的代謝性疾病。由于胰島素分泌或/和作用缺陷（胰島素抵抗），導(dǎo)致碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂肪等代謝異常。,,,2型糖尿病的病理生理缺陷,胰高血糖素（a細(xì)胞）,肝臟中葡萄糖產(chǎn)生,肌肉、

2、脂肪攝取葡萄糖,胰島素抵抗,高血糖,肝臟,胰 腺,脂肪,肌肉,肝臟,胰島素（β細(xì)胞）,,,糖尿病的綜合療法原則,,Part 2,,,糖尿病的藥物治療,,,,,,糖尿病理想的口服藥物,減少胰島素抵抗改善β細(xì)胞功能 良好持久的血糖控制減少微血管和大血管并發(fā)癥可靈活用于單藥治療聯(lián)合治療良好的安全性減緩或逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程,,,糖尿病治療藥物學(xué)上的里程碑,,,每種口服降糖藥物具有不同的特性和組織特異作用點(diǎn)選用藥物時(shí)，需注意患者的特

3、點(diǎn) 、年齡及其他健康狀況如腎病和肝病，藥物是否在市場(chǎng)上供應(yīng)、副作用、過(guò)敏反應(yīng)。單藥還是聯(lián)合多數(shù)2型糖尿病患者在采用1種口服降糖藥物治療一段時(shí)間后，都可出現(xiàn)療效下降，因此常采用2種不同作用機(jī)制的口服降糖藥物進(jìn)行聯(lián)合治療?？诜堤撬幬锏穆?lián)合治療仍不能有效控制血糖，可采用胰島素與1種口服降糖藥物聯(lián)合治療。對(duì)于基礎(chǔ)血糖很高的患者，也可考慮一開(kāi)始即選擇聯(lián)合藥物治療。ADA/EASD共識(shí)推薦：生活方式干預(yù)、二甲雙胍治療，血糖控制不佳時(shí)，聯(lián)

4、合基礎(chǔ)胰島素或磺脲類藥物治療是經(jīng)過(guò)充分驗(yàn)證的核心治療方案。,選用藥物原則,,,口服降糖藥對(duì)糖尿病治療的意義,傳統(tǒng)降糖藥物,新型降糖藥物,GLP-1受體激動(dòng)劑DPP-IV抑制劑,Part 3,,,口服降糖藥的分類,,,,,,磺 脲 類,,,胰島素促泌劑發(fā)展歷程,,第一代SU,第二代SU,第三代SU,20世紀(jì)50年代開(kāi)始用于臨床,20世紀(jì)60年代開(kāi)始用于臨床,20世紀(jì)90年代初期用于臨床,20世紀(jì)90年代后期開(kāi)始用于臨床,,,,,非SU胰

5、島素促泌劑,一、促胰島素分泌劑 1. 磺脲類 作用機(jī)制：磺脲類作用的主要靶部位是ATP 敏感型鉀通道（KATP) 促進(jìn)胰島素釋放。 SUs降血糖作用的前提條件是機(jī)體尚保存相當(dāng)數(shù)量(30%以上)有功能的胰島β細(xì)胞?；酋ｋ孱愃幬锟梢允笻bA1c降低1.0%-1.5%。,,,磺脲類藥物作用機(jī)理,,,刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素,,,磺脲類藥物的藥理作用,,,,,,,通過(guò)胞吐分泌胰島素,,細(xì)胞膜去極化,KATP 通道關(guān)閉,

6、,,,通道打開(kāi),Ashcroft, Gribble, Diabetologia (1999) 42: 903-919,葡萄糖,,,β 細(xì)胞,磺脲類藥的主要特點(diǎn)及應(yīng)用,,磺脲類的適應(yīng)證,新診斷的T2DM非肥胖患者、飲食運(yùn)動(dòng)血糖控制不理想,磺脲類不適用于： T1DM有嚴(yán)重并發(fā)癥或晚期β細(xì)胞功能很差T2DM兒童、孕婦、哺乳期婦女大手術(shù)圍手術(shù)期、全胰腺切除術(shù)后對(duì)SUs過(guò)敏或有嚴(yán)重不良反應(yīng)者等,,,磺脲類藥物的不良反應(yīng),磺脲類主要不良反

7、應(yīng)為低血糖低血糖發(fā)生往往不象胰島素引起的那樣容易早期察覺(jué)，且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，導(dǎo)致永久性神經(jīng)損害。老年人慎用，個(gè)體差異較大。體重增加（高胰島素血癥）5%的胃腸道反應(yīng)皮膚瘙癢、斑丘疹、光敏少數(shù)血液學(xué)反應(yīng)，血小板減少、粒細(xì)胞缺乏等,,,促泌劑是2型糖尿病治療的重要選擇,,,磺脲類藥物使用原則,治療應(yīng)從小劑量開(kāi)始 第二代藥物常餐前服用，一般餐前半小時(shí)服用用藥頻率：第二代一般qd-tid格列美脲 qd最大量第二代除格列齊特外均

8、為6片/日格列美脲不超過(guò)8mg /日,,格列本脲老年人及肝、腎、心、腦功能不好者慎用。格列吡嗪、格列齊特和格列喹酮較適用于老年人;輕度腎功能減退時(shí)仍可使用。中度腎功能減退時(shí)宜使用格列喹酮，重度腎功能減退也不宜用。應(yīng)強(qiáng)調(diào)不宜同時(shí)使用兩種SUs，也不宜與其他胰島素促分泌劑(如格列奈類)合用。,,消渴丸含有格列本脲。消渴丸的降糖效果與格列本脲相當(dāng)。與格列本脲相比，低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)低，改善糖尿病相關(guān)中醫(yī)癥候的效果更顯著。,原發(fā)性失效

9、首次應(yīng)用1月未見(jiàn)明顯效果 肥胖或胰島B細(xì)胞儲(chǔ)備功能低下的T2DM 未被認(rèn)識(shí)的T1DM繼發(fā)性失效 治療1～3年后失效者,最大劑量3月后 FBG>10mmol/L,HbA1c>9.9% 處理 尋找誘因（應(yīng)激、飲食、藥物服用方法） 加用雙胍類、α-糖苷酶抑制劑、改用或加用

10、 胰島素,,,格列奈類,2 .非磺脲類促胰泌劑 作用于胰島β細(xì)胞膜上的KATP，模擬生理性胰島素分泌，主要用于控制餐后高血糖。 主要通過(guò)刺激胰島素的早時(shí)相分泌而降低餐后血糖，可將 HbAlc 降低 0.5%-1.5%。 種類: （1）瑞格列奈 （2）那格列奈 （3）米格列奈,,適應(yīng)證：同SUs,較適合于T2DM早期餐后高血糖階段或以餐后高血糖為主

11、的老年患者?？蓡为?dú)或與二甲雙胍、噻唑烷二酮類等聯(lián)合使用(SUs除外)。 禁忌證或不適應(yīng)證:與SUs相同。 不良反應(yīng):常見(jiàn)是低血糖和體重增加，但低血糖的風(fēng)險(xiǎn)和程度較SUs輕。,,格列奈類與二代磺脲比較,,,瑞格列奈藥代動(dòng)力學(xué),,,那格列奈更快改善早相胰島素分泌,Walter Y, et al. Diabetes 2000;49(Suppl.1):A128–129.,,需在餐前即刻服用，可單獨(dú)使用或與其他降糖藥聯(lián)合應(yīng)

12、用（磺脲類除外）。臨床研究顯示，在降低 HbAlc 方面瑞格列奈優(yōu)于安慰劑及磺脲類藥物，與α- 糖苷酶抑制劑、那格列奈、二甲雙胍、TZDs 相當(dāng)。在我國(guó)新診斷的 2 型糖尿病人群中，瑞格列奈與二甲雙胍聯(lián)合治療較單用瑞格列奈可更顯著地降低 HbAlc，但低血糖的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。,格列奈類特點(diǎn),,,,,,雙 胍 類,,,雙胍類藥物作用機(jī)制,American Diabetes Association.Medical Management o

13、f Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994.,,許多國(guó)家和國(guó)際組織制定的糖尿病診治指南中推薦二甲雙胍作為 2 型糖尿病患者控制高血糖的一線用藥和藥物聯(lián)合中的基本用藥。二甲雙胍可以使 HbAlc 下降 1.0%-1.5%，并可減輕體重。二甲雙胍的療效與體重?zé)o關(guān)。,二甲雙胍的特點(diǎn),降糖作用

14、明顯，存在劑量—效應(yīng)關(guān)系；最小有效劑量0.5g，最佳劑量2.0g，國(guó)外有最大劑量每日3g的報(bào)道；既降低空腹血糖，也降低餐后高血糖，但對(duì)正常人空腹血糖無(wú)影響。治療劑量?jī)?nèi)二甲雙胍誘發(fā)乳酸性酸較少，為其它雙胍類的1/50；不增加體重；具有調(diào)脂、抗凝作用；可全面干預(yù)心血管危險(xiǎn)因素（降低血糖、改善血脂、控制體重、降低血壓、改善內(nèi)皮功能及預(yù)防或延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展）；在使用胰島素的同時(shí)就服用二甲雙胍，有可能降低大血管事件危險(xiǎn)；聯(lián)合用藥

15、的基礎(chǔ)藥物之一。,適應(yīng)證： 肥胖或超重的T2DM 可與磺脲類合用于T2DM T1DM 胰島素+雙胍類,二甲雙胍的禁忌證,腎功能下降需要藥物治療的充血性心力衰竭患者年齡≥80歲，除非肌酐清除率顯示其腎功能還允許使用肝臟疾患長(zhǎng)期酗酒者膿毒血癥或其他組織灌注下降的急性疾病,副作用： 胃腸道反應(yīng) 乳酸酸中毒（肝、腎、心、肺功能不全，休克）,,,,?優(yōu)點(diǎn)減少肝臟葡萄糖產(chǎn)生罕見(jiàn)

16、低血糖安全性高體重增加少對(duì)血脂有益減少大血管并發(fā)癥(UKPDS),?缺點(diǎn)乳酸酸中毒胃腸道反應(yīng)達(dá)到50%不耐受達(dá)到4%禁忌癥： 腎功能損害 心衰需要藥物治療 缺氧狀態(tài),,臨床應(yīng)用:年老患者慎用，藥量酌減，并監(jiān)測(cè)腎功能。行靜脈往射碘造影劑檢查的術(shù)前、后暫停服用至少48小時(shí)。,,,,,腎功能不全,二甲雙胍以原形由腎臟排泄,二甲雙胍在體內(nèi)聚集,乳酸性酸中毒,腎功能不全患者禁用二甲雙胍,二甲雙胍,,,

17、,,α-糖苷酶抑制劑,三、α-葡萄糖苷酶抑制劑　　作用機(jī)制：抑制α-葡萄糖苷酶，延緩碳水化合物的吸收，降低餐后高血糖；可以使 HbA1c 降低 0.50%，并能使體重下降。 種類：阿卡波糖 　　伏格列波糖 米格列醇,,臨床研究結(jié)果顯示每天服用 300mg 阿卡波糖的降糖療效與每天服用 1500mg 二甲雙胍的療效相當(dāng)。,,特點(diǎn)以降低餐后血糖為主，很少吸收入血，單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖，不增加

18、體重。餐前即刻服用或隨第一口主食同服。適用以碳水化合物為主的飲食(>50%)，對(duì)于蛋白質(zhì)為主的飲食，效果欠佳。應(yīng)用：①基礎(chǔ)血糖正常，只有餐后血糖高者首選。②用二甲雙胍或中、長(zhǎng)效胰島素，胰島素類似物后基礎(chǔ)血糖已達(dá)標(biāo)，餐后血糖尚未達(dá)標(biāo)者可聯(lián)用。③T1DM 與胰島素聯(lián)合應(yīng)用，不能單用。,禁忌證：（1）過(guò)敏（2）胃腸功能障礙者（包括炎癥、潰瘍、消化不良、疝等）（3）肝腎功能不全慎用（4）過(guò)敏（5）孕婦、哺乳期婦女（6）

19、18歲以下兒童（7）合并感染、創(chuàng)傷、DKA等,副作用： 胃腸道反應(yīng) 加重磺脲類或胰島素的低血糖 一旦發(fā)生低血糖，治療時(shí)需使用葡萄糖或蜂蜜，而食用蔗糖或淀粉類食物糾正低血糖的效果差。,,,噻唑烷二酮類,四、 噻唑烷二酮類　　作用機(jī)制：通過(guò)激活存在于肝臟、肌肉、脂肪組織中的過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ）受體來(lái)提高胰島素的敏感性。 TZDs 可使 HbA1c 下降 1.0%-1.5%。

20、TZDs 單獨(dú)使用時(shí)不導(dǎo)致低血糖，但與胰島素或胰島素促泌劑聯(lián)合使用時(shí)可增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。,種類：羅格列酮 吡格列酮　　適應(yīng)證: 單獨(dú)或聯(lián)合其他口服降糖藥治療2型糖尿病, 尤其胰島素抵抗明顯者,不宜用于： T1DM、孕婦、哺乳期婦女、兒童、 心力衰竭、肝功能不良副作用： 水腫、肝功能不良,,TZDs 的使用與骨折和心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。有心力衰竭 [紐約心

21、臟學(xué)會(huì)（NYHA）心功能Ⅱ級(jí)以上]、活動(dòng)性肝病或轉(zhuǎn)氨酶升高超過(guò)正常上限 2.5 倍及嚴(yán)重骨質(zhì)疏松和有骨折病史的患者應(yīng)禁用本類藥物。,,,,,TZD的不良反應(yīng)——水鈉潴留,水鈉潴留,水腫和體重增加加重心衰風(fēng)險(xiǎn),與胰島素聯(lián)合應(yīng)用可能加重水鈉潴留！,,血管擴(kuò)張,機(jī)制不明,直接血管活性效應(yīng),毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性,激活腎小管的醛固酮敏感性鈉運(yùn)轉(zhuǎn)通道,,,“Gut-derived factors that increase glucose-

22、stimulated insulin secretion”In ● cre ● tin Intestine Secretion Insulin,Creutzfeldt. Diabetologia. 1985;28:565.,新的治療方法Incretin,腸促胰素,,,腸促胰島激素: GLP-1和GIP,由遠(yuǎn)端消化道L細(xì)胞分泌 (回腸和結(jié)腸)以葡萄糖依賴的模式促進(jìn)胰島素釋放以葡萄糖

23、依賴的模式抑制胰高糖素分泌，從而抑制肝糖輸出抑制胃的排空在動(dòng)物模型及離體人類胰島中增強(qiáng)?細(xì)胞增殖和存活,由近端消化道K細(xì)胞分泌（十二指腸）以葡萄糖依賴的模式促進(jìn)胰島素釋放在胰島細(xì)胞系中增強(qiáng)?細(xì)胞增殖和存活,,,GLP-1,GIP,GLP-1=胰高糖素樣肽 1; GIP=葡萄糖依賴性促胰島素多肽Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:2929–2940; Ahrén

24、B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:531–544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158; Trümper A et al Mol Endocrinol 2001;15:1559–1570; Trümper A et al J Endocrinol 20

25、02;174:233–246.,,,GLP-1在人體的作用,促進(jìn)飽腹感，降低食欲,,,,α細(xì)胞: 餐后胰高血糖素分泌,,肝臟: 胰高血糖素減少肝糖輸出,,,,胃:有助于調(diào)節(jié)胃排空,,β細(xì)胞:促進(jìn)血糖依賴性胰島素分泌,,進(jìn)食后，小腸開(kāi)始分泌GLP-1,,Adapted from: Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-20. Holst JJ. TEM. 2005;10:

26、229-35. Lovshin JA, Drucker DJ. Nat Rev Endocrinol. 2009;5:262-9.,,,,,,GLP-1在體內(nèi)快速降解,,1 2 3,30,,GLP-1,,Des-HA-GLP-1 (失活),GLP-1被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解失活半衰期1-2分鐘,1 2,3

27、 30,,DPP-4,Mentlein et al. Eur J Biochem. 1993; Gallwitz et al. Eur J Biochem. 1994,,,2型糖尿病患者餐后GLP- 1分泌減少,,,,,,Time, min,IR Insulin, mU/L,180,60,120,0,健康對(duì)照 (n=8),2型糖尿病患者 (n=14),,,Time, min,IR Insulin, mU/L,180,60,120

28、,0,口服糖負(fù)荷,靜脈葡萄糖輸注,,正常的腸促胰島激素效應(yīng),減弱的腸促胰島激素效應(yīng),IR = immunoreactiveAdapted with permission from Nauck M et al. Diabetologia 1986;29:46–52. Copyright © 1986 Springer-Verlag. Vilsbøll T, Holst JJ. Diabetologia 2004;4

29、7:357–366.,2型糖尿病腸促胰素效應(yīng)減弱,,,GLP-1受體激動(dòng)劑,五、GLP-1受體激動(dòng)劑和DPP-Ⅳ抑制劑,GLP-1受體激動(dòng)劑,艾塞那肽(exenatide) 利拉魯肽(liraglutide) 艾塞那肽約可降低HbAlc 1%，利拉魯肽可使HbAlc降低1.0%一1.5%，且有顯著的降低體重作用。,,適應(yīng)證:可單獨(dú)或與其他降糖藥物合用治療T2DM，尤其是肥胖、胰島素抵抗明顯者。 &

30、#160; 禁忌癥或不適應(yīng)證:有胰腺炎病史者禁用。不用于Tl DM或DKA的治療。艾塞那肽禁用于CFR <30m1/min的患者，利拉魯肽不用于既往有甲狀腺髓樣癌史或家族史患者。 不良反應(yīng)：常見(jiàn)胃腸道不良反應(yīng)（如惡心，嘔吐等）多為輕到中度，主要見(jiàn)于初始治療時(shí)，多隨治療時(shí)間延長(zhǎng)逐漸減輕。此類藥物的長(zhǎng)期安全性有待進(jìn)一步觀察。,,以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌，并能

31、延緩胃排空，通過(guò)中樞性的食欲抑制來(lái)減少進(jìn)食量顯著降低體重和減少心血管危險(xiǎn)因素單獨(dú)使用不明顯增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),,GLP-1 受體激動(dòng)劑可有效降低血糖，并有顯著降低體重和改善甘油三酯、血壓和體重的作用。臨床試驗(yàn)顯示利拉魯肽降低 HbAlc 的作用與格列美脲相似，體重下降 1.8-2.4kg，收縮壓下降約 3mmHg；艾塞那肽可以使 HbAlc 降低 0.8%，體重下降 1.6-3.6kg。,,,DPP-4抑制劑,,,腸促胰島激素通

32、過(guò)DPP-4酶迅速代謝滅活,DPP-IV=dipeptidyl peptidase IVAdapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87–100; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372.,腸道GLP-1GIP釋放,無(wú)活性GLP-1GIP,進(jìn)餐,活性GLP-1 GIP,,DPP-4酶抑制劑,DPP-4

33、 酶,,,,,,,,,GLP-1 t1/2=1-2 分鐘GIP t1/2=5-7 分鐘,,DPP-Ⅳ抑制劑 約可降低HbAlc 0.5%一1.0%。單獨(dú)使用不增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，也不增加體重。西格列汀(sitagliptin )、沙格列汀(extizagliptin)、維格列(vildagliptin) 、利格列?。↙igelieting）、阿格列汀 （alogliptin）,,臨床試驗(yàn)顯示西格列汀

34、可降低 HbAlc0.70%-0.90%，沙格列汀可降低 HbA1c0.40%-0.50%，維格列汀可降低 HbA1c0.50%，在對(duì)比研究中維格列汀與阿卡波糖的降低 HbAlc 的作用相似，利格列汀可降低 HbAlc0.68%，阿格列汀可降低 HbAlc0.57%-0.68%。 DPP-4 抑制劑降低 HbAlc 程度與基線 HbAlc 水平有一定的關(guān)系，即基線 HbAlc 水平高的降得多一些。,,適應(yīng)證:單藥使用，或與二甲雙胍聯(lián)合

35、應(yīng)用治療T2DM。    禁忌證或不適應(yīng)證:禁用于孕婦、兒童和對(duì)DPP-IV抑制劑有超敏反應(yīng)的患者。不推薦用于重度肝腎功能不全、T1 DM或DKA患者的治療。     不良反應(yīng):可能出現(xiàn)頭痛、超敏反應(yīng)、肝酶升高、上呼吸道感染、胰腺炎等不良反應(yīng)，多可耐受。長(zhǎng)期安全性未知。,,單獨(dú)使用 DPP-4 抑制劑不增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。DPP-

36、4 抑制劑對(duì)體重的作用為中性或增加。沙格列汀、阿格列汀不增加心血管病變、胰腺炎及胰腺癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。腎功能不全的患者使用西格列汀、沙格列汀、阿格列汀和維格列汀時(shí)，應(yīng)酌情減量。肝、腎功能不全的患者利格列汀不需要調(diào)整劑量。,,,DPP-4抑制劑– 優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn),,Part 4,,,降糖方案的選擇,,,,,,,選藥注意事項(xiàng),肥胖、副作用、過(guò)敏反應(yīng)、年齡及其他的健康狀況如腎病、肝病可影響藥物選擇聯(lián)合用藥宜采用不同作用機(jī)制的降糖藥物口服降糖

37、藥物聯(lián)合治療后仍不能有效地控制高血糖，應(yīng)采用胰島素與降糖藥的聯(lián)合治療或單獨(dú)胰島素治療三種降糖藥物之間的聯(lián)合應(yīng)用的安全性和花費(fèi)-效益比尚有待評(píng)估嚴(yán)重高血糖的患者應(yīng)首先采用胰島素降低血糖，減少發(fā)生糖尿病急性并發(fā)癥的危險(xiǎn)性。待血糖得到控制后，可根據(jù)病情重新制定治療方案,,,口服藥的低血糖危害,2型糖尿病患者發(fā)生低血糖與使用胰島素和磺酰脲類藥物有關(guān)1嚴(yán)重低血糖容易引起臨床重視，但輕到中度低血糖可能是無(wú)癥狀的并且可能會(huì)被漏報(bào)2,3 低血糖

38、可增加T2DM患者胸痛和ECG異常的發(fā)生率4即使是無(wú)癥狀的低血糖也對(duì)患者有危害5老年患者比年輕患者發(fā)生低血糖相關(guān)事件的幾率更高6,1. Asian-Pacific Type 2 Diabetes Policy Group. 4th Edition. 2005;1–58. 2. Chico A et al. Diabetes Care. 2003;26(4):1153–1157. 3. Canadian Diabetes Asso

39、ciation Clinical Practice Guidelines Expert Committee. Can J Diabetes. 2008;32(suppl 1):S62–S64. 4.Desouza C et al. Diabetes Care. 2003;26 (5):1485–1489. 5. California Healthcare Foundation. J Am Ger Soc. 2003;51(5, su