口服藥阜外

1、糖尿病口服降糖藥物治療,,阜外醫(yī)院內(nèi)分泌科 安雅莉,www.pptbz.com,2型糖尿病自然病程,Adapted from International Diabetes Center (IDC), Minneapolis, Minnesota.,正常血糖,,α細(xì)胞比例,β細(xì)胞數(shù)量,高血糖,胰高糖素,胰島素,,,,,,2型糖尿病的核心：胰島β細(xì)胞及α細(xì)胞異常,1) Unger RH, et al. Lancet ,1975,1:

2、 14-162) Goke B. Int J Clin Pract. 2008,62 (Suppl. 159):2-7.,糖尿病降糖治療的五項原則,糖尿病人教育飲食控制體育運(yùn)動降糖藥物血糖監(jiān)測,,,口服降糖藥,胰島素,www.pptbz.com,2型糖尿病治療原則：注重個體化治療,針對基本病因選擇藥物年齡、體重、重要臟器狀態(tài),,www.pptbz.com,口服降糖藥物適應(yīng)癥,用于治療2型糖尿病飲食控制及運(yùn)動治療，血糖控制

3、不滿意者2型糖尿病出現(xiàn)以下情況，則應(yīng)采用胰島素治療：酮癥酸中毒高滲性非酮癥性昏迷合并感染、創(chuàng)傷或大手術(shù)妊娠使用口服降糖藥，血糖控制不滿意者,,www.pptbz.com,口服降糖藥物分類,1. 促進(jìn)胰島素分泌的藥物-降血糖藥物 磺脲類 非磺脲類-格列奈類 2. 提高胰島素敏感性的藥物 二甲雙胍 胰島素增敏劑-格列酮類  3. 抑制腸道葡萄糖吸收

4、 α-葡萄糖苷酶抑制劑 4. 以腸促胰島素為基礎(chǔ)的治療 DPP-Ⅳ抑制劑 GLP-1受體激動劑,,www.pptbz.com,降血糖藥物—胰島素促泌劑,1. 磺脲類藥物 2.非磺脲類藥物,,,www.pptbz.com,磺脲類降糖藥作用機(jī)制,藥物 ? 胰島B細(xì)胞磺脲受體

5、 ? 抑制依賴ATP的K通道?使之關(guān)閉 ? 細(xì)胞內(nèi)K+?, 正電荷?, 細(xì)胞膜去極化 ? 使電壓依賴的Ca++通道開放 ?

6、 細(xì)胞外Ca++進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi) ? 刺激胰島素分泌,,www.pptbz.com,常用磺脲類降糖藥,長效類(24h)：格列本脲格列齊特緩釋片格列美脲格列吡嗪控釋片,中效類(10-16h)：格列齊特短效類(8-10h)：格列吡嗪格列喹酮,,11,磺脲類（SU）藥物分類：,第一代

7、磺脲類 甲苯磺丁脲－Tolbutamide－D860 氯磺丙脲－P607第二代磺脲類 格列本脲(Glibenclamide－優(yōu)降糖) 格列齊特(Gliclazide－達(dá)美康) 格列吡嗪(Glipizide－瑞易寧、美吡達(dá)) 格列喹酮(Gliquidone－糖適平) 格列波脲(Glibornuride－克糖利)第三代磺脲類 格列美脲(Glimepiride-亞莫利),2型糖尿病的藥物治療

8、,（三）臨床知識,www.pptbz.com,,亞莫利® －促進(jìn)胰島素的分泌,與其他磺脲類藥物不同，亞莫利®與胰腺β細(xì)胞磺脲類受體 的 65 kDa 亞單位結(jié)合,,亞莫利®依賴于葡萄糖的濃度的生理性胰島素分泌,www.pptbz.com,亞莫利—同時促進(jìn)胰島素分泌，改善胰島素抵抗,,格列美脲：新一代的磺脲類降糖藥,獨特的節(jié)省胰島素作用，在更低胰島素水平之下即能發(fā)揮同樣的降糖作用。一般不增加胰島素水平,低

9、血糖事件發(fā)生率低每天一次，有效控制24小時血糖。服用方便，不受餐時影響。增加體重很少劑量：1mg- 2mg- 3mg- 4mg- 6mg, QD,,www.pptbz.com,=達(dá)美康®80mg/片,達(dá)美康緩釋片30mg/片,,www.pptbz.com,每日一次服藥（5-20mg， 5mg/片）,格列吡嗪控釋片(瑞易寧),www.pptbz.com,長效類——優(yōu)降糖（格列本脲）,,www.pptbz.com,常用磺

10、脲類降糖藥-短效類,,www.pptbz.com,磺脲類藥物降糖的特點,空腹血糖越高，降糖幅度越大,在一定劑量范圍內(nèi)，磺脲藥物降糖作用呈劑量依賴性,?,?,,,?,發(fā)揮藥效需有一定殘存的胰島功能（30%以上）。 加重B細(xì)胞負(fù)擔(dān) 繼發(fā)失效,www.pptbz.com,磺脲類降糖藥的不良反應(yīng),低血糖：最常見。以優(yōu)降糖最重，持續(xù)時間最長(3.4%)。達(dá)美康為3.1%，糖適平為1.0%，美吡達(dá)為0.59%，格列美脲為1.0%。

11、 體重增加 胃腸道反應(yīng)：惡心、腹脹(少見) 肝功損害：少見 皮疹：少見 血液系統(tǒng)損害：白血球、血小板減少(少見) 磺胺過敏者慎用,,www.pptbz.com,,非磺脲類促泌劑 格列奈類,,www.pptbz.com,格列奈類,瑞格列奈： 0.5 mg—4 mg 3/日(餐前服) 最大劑量為16mg/日那格

12、列奈： 60-120mg 3/日(餐前服),,www.pptbz.com,磺脲類藥物受體,那格列奈,瑞格列奈 (36 kD),磺脲類藥物受體,磺脲類藥物受體,去極化,ATP,格列美脲（65 kD）,格列本脲（140 kD）,Kir 6.2,,www.pptbz.com,,,生理性的胰島素分泌,朱禧星. 現(xiàn)代糖尿病學(xué) 第一版Polonsky KS et al, N Engl J Med 1996,胰島素

13、(mU/L),10,20,30,40,50,60,70,0,,,時 間,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,正常游離胰島素 (平均),,,,進(jìn)餐,進(jìn)餐,進(jìn)餐,www.pptbz.com,,0,30,60,90,120,150,180,,0,30,60,90,120,150,180,Pratley RE et al

14、: Diabetologia 44:929-945; 2001,OGTT 時早期胰島素分泌的特點,時間(分),血糖(mg/dl),時間(分),胰島素(µU/ml),,,,www.pptbz.com,Laaksonen DE, et al. Annals of medicine 2008; 40: 303-311.Poitout V, et al. Annu Rev Med 1996; 47:69-83.Caumo A, e

15、t al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004 Sep;287(3):E371-85.Kashyap S, et al. Diabetes. 2003 Oct;52(10):2461-74.Festa A, et al. Circulation 2003;108;1822-1830;,,,,早相胰島素分泌受損的后果,,,早時相胰島素分泌受損,www.pptbz.com,瑞格列奈的藥理特點,起效快：

16、15分鐘作用時間短：1小時達(dá)峰代謝快：半衰期僅1小時，4小時基本代謝清除8%通過腎排泄，92%通過腸道排泄模擬生理胰島素分泌，降低了餐后血糖，隨著葡萄糖毒性作用減輕，空腹血糖下降低血糖發(fā)生少，不影響體重,,www.pptbz.com,Walter Y, et al. Diabetes 2000;49(Suppl.1):A128–129.,唐力®快速恢復(fù)胰島素第一時相分泌,,給藥后時間(h),唐力120 mg,安慰劑組

17、n=8,鉗夾,給藥,瑞格列奈2 mg,P < 0.05 唐力 vs 瑞格列奈,血漿胰島素濃度（uU/m）,,,,*,*,*,*,T2DM患者，給藥后20分鐘，那格列奈組胰島素分泌即顯著增加,,www.pptbz.com,唐力®高度選擇性作用，有良好的心臟安全性,唐力®對胰島β細(xì)胞高度選擇性作用，顯示出良好的心臟安全性,* * P<0.01 * P<0.05注：與50%KATP酶結(jié)合所需要的藥物

18、濃度。所需濃度越高，說明藥物 對該通道影響越小。,Hu S, et al. J Pharmacol Exp Ther. 1999 Dec;291(3):1372-9.,www.pptbz.com,胰島素促泌劑的選藥原則,可作為非肥胖2型糖尿病一線用藥,老年患者或以餐后血糖升高為主者宜選用短效類（格列吡嗪、格列喹酮、格列奈類）,輕-中度腎功能不全患者可選用格列喹酮、格列奈類,空腹和餐后血糖均高者可選用中-長效類藥物（格列吡嗪控釋片、格列美

19、脲、格列齊特緩釋片）,,,,,,www.pptbz.com,胰島素促泌劑的選藥原則,根據(jù)依從性特點選擇： 依從性差或工作繁忙的患者可選擇格列吡嗪控釋片、格列美脲等，每日1次，非常方便飲食不規(guī)律者可選用格列奈類根據(jù)體重特點選擇： 對體重影響小的藥物如格列美脲、格列奈類,,33,2型糖尿病的藥物治療,（三）臨床知識,34,格列奈類藥物,2型糖尿病的藥物治療,（三）臨床知識,www.pptbz.com,增加胰島素敏感性的藥

20、物,二甲雙胍 胰島素增敏劑-格列酮類,,商品名：格華止、卜可、美迪康、迪化糖錠半衰期 1.7～ 4.5小時，持續(xù)4～ 6小時。腎排率 ＞90%每片 250mg、500mg、850mg每日劑量 500 ～ 2000mg ，餐中/后口服。優(yōu)點：降體重，保護(hù)心臟，減輕胰島素抵抗； 與降糖靈比較不易引起乳酸酸中毒； 價格便宜。,二甲雙胍 metformin,www.pptbz.com,37,二

21、甲雙胍作用部位,Kirpichnikov D, et al. Ann Intern Med. 2002 ;137(1):25-33. Féry F, et al. Metabolism. 1997;46(2):227-33.DeFronzo RA,et al. J Clin Endocrinol Metab. 1991;73(6):1294-301. Green BD, et al. Eur J Pharmacol.

22、2006;547(1-3):192-9.,,,,,,,,,減少腸內(nèi)葡萄糖吸收提高活性GLP-1水平,提高外周組織葡萄糖利用,,,,,降低餐后血糖,降低餐后血糖,,,,,,,,,,,降低血糖,二甲雙胍,降低基礎(chǔ)肝糖輸出以達(dá)到減低空腹血糖,通過抑制糖異生和糖原分解，降低肝糖輸出,降低游離脂肪酸水平,,www.pptbz.com,38,二甲雙胍全面干預(yù)CVD危險因素,UKPDS 34:二甲雙胍可以改善胰島素敏感性1,僅二甲雙胍能降LDL

23、-C達(dá)10mg/dl 4,二甲雙胍不影響體重4,全面降糖機(jī)制，降低A1c達(dá)1-2%2,UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.Lancet 1998 (9131); 352: 854–865.Nathan DM , et al. Diabetes Care. 2009 Jan;32(1):193-203.Saenz A, et al. Cochrane Database Syst

24、Rev. 2009; Issue 4 Bolen S,et al. Ann Intern Med. 2007 ;147(6):386-99.,輕微降低舒張壓3,www.pptbz.com,www.pptbz.com,雙胍類藥物不良反應(yīng)及禁忌癥,不良反應(yīng)： 主要為胃腸道反應(yīng) 解決方法：小劑量開始、餐中或餐后服用、使用腸溶制劑禁用或慎用： 1.酮癥酸中毒 2.缺氧狀態(tài)（心肺功能不全、貧血） 3.腎功能不全

25、 (SCr>1.5mg/dl(男性)、>1.4mg/dl(女性) (CCr<60ml/min) 4.肝功能不全 5.使用造影劑時暫停用二甲雙胍,,www.pptbz.com,如何選擇雙胍類降糖藥?,是體重正常、超重或肥胖伴有胰島素抵抗的2型糖尿病人的首選配合胰島素治療，有助于降糖、減少胰島素用量與促泌劑、胰島素增敏劑、拜糖平、DPP4抑制劑、GLP-1受體激動劑有協(xié)同作用,

26、,42,增加外周組織攝取和利用葡萄糖藥物——雙胍類,2型糖尿病的藥物治療,（三）臨床知識,www.pptbz.com,噻唑烷二酮類藥物(TZD),羅格列酮 吡格列酮,,www.pptbz.com,噻唑烷二酮類藥物PPARγ特異、高親和力的配體,TZD,,脂肪細(xì)胞中PPAR?活化調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)合成和細(xì)胞功能,,www.pptbz.com,TZD改善胰島素抵抗的可能機(jī)制,TZD,PPARγ,肌肉PPARγ,脂肪細(xì)胞PPA

27、Rγ,有害細(xì)胞因子?,調(diào)節(jié)游離脂肪酸代謝,改善胰島素抵抗,,,,,,,,,Circ Res 2004;94:1168-1178,,www.pptbz.com,TZD應(yīng)用,有胰島素抵抗的2型糖尿病類固醇糖尿病多囊卵巢綜合征與胰島素合用，可以使胰島素用量減少30%與促泌劑、雙胍類、拜糖平有協(xié)同作用,,www.pptbz.com,TZD應(yīng)用注意事項,禁忌癥： 紐約心衰分級2級以上 肝功能損害（活動性

28、肝病或轉(zhuǎn)氨酶升高大于正常 上限2.5倍） 嚴(yán)重骨質(zhì)疏松和骨折病史副作用： 水腫、體重增加、肝功受損、LDL-C升高服用劑量： 羅格列酮： 2 - 4mg 1-2次/日 吡格列酮：15 - 45mg 1次/日,無法使用其他降糖藥或其他降糖藥無法達(dá)到血糖控制目標(biāo)的情況下應(yīng)用羅格列酮,,48,噻唑烷二酮類（TZD）——胰島素增敏劑,

29、2型糖尿病的藥物治療,（三）臨床知識,www.pptbz.com,三. α-葡萄糖苷酶抑制劑,,www.pptbz.com,中國城市居民碳水化合物供能占47%,,,,,,,,,,蛋白質(zhì),18%,脂類,35%,碳水化合物,47%,2002年中國居民營養(yǎng)調(diào)查,阿卡波糖 ——作用機(jī)制獨特,,拜唐蘋在控制高血糖中的作用,主要在腸道局部作用，僅2％吸收入血，適合老年糖尿病和伴有腎功能損害患者?？垢哐撬幬?，單藥應(yīng)用不產(chǎn)生低血糖，安全性好。

30、我國目前唯一具有IGT治療適應(yīng)癥的降糖藥具有藥物分餐作用，平穩(wěn)血糖，適合與所有降糖藥聯(lián)合應(yīng)用，平穩(wěn)餐后血糖，防止低血糖。,拜唐蘋：用藥指南及注意事項,服藥后立即就餐或與第一口食物一起服用。嚼碎口服降糖效果更好。副作用：腹脹、排氣增多、甚至腹瀉。明顯者藥物減量或停用，一般2 ～4周逐漸耐受。不增加體重與SU/insulin聯(lián)合應(yīng)用出現(xiàn)低血糖，必須服用葡萄糖而不是蔗糖來糾正。,拜唐蘋（阿卡波糖）起始劑量 25～50mg, B

31、id最大劑量 100mg， Tid,,54,α糖苷酶抑制劑——延緩葡萄糖吸收的藥物,2型糖尿病的藥物治療,（三）臨床知識,www.pptbz.com,,以腸促胰島素為基礎(chǔ)的治療,,Adapted from Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32–S40.,口服抗糖尿病藥物的主要作用位點,2型糖尿病的藥物治療,（三）臨床知識,Adapted from Brubake

32、r PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al Lancet 2002;359:824–830; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders,

33、 2003:1427–1483.,腸促胰島素通過對胰島細(xì)胞功能的作用 調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài),血糖控制,胃腸道,攝取食物,葡萄糖依賴性β細(xì)胞分泌的?胰島素(GLP-1 和 GIP),Adapted from Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al Lancet 2002;359:824–830; Ahrén B C

34、urr Diab Rep 2003;3:365–372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483.,DPP-4抑制劑通過升高2型糖尿病患者腸促胰島素水平有效控制血糖,α細(xì)胞分泌的?胰高糖素 (GLP-1)葡萄糖依賴性,,胃腸道釋放腸促胰島素激素,胰腺,α- 細(xì)胞,β-

35、細(xì)胞,胰島素促進(jìn)外周葡萄糖攝取,攝取食物,,,?胰島素和?胰高糖素降低肝糖輸出,,腸促胰島素激素失活,,,,有效控制血糖,DPP-4 酶,DPP-4 = dipeptidyl peptidase 4,www.pptbz.com,西格列汀增加β細(xì)胞數(shù)量,Mu J, et al. Eur J Pharmacol.2009.623(1-3): 148-154.,一項2型糖尿病小鼠模型研究中：,胰腺切面用抗胰島素抗體（綠色）或抗胰高血

36、糖素抗體（紅色）染色動物體內(nèi)研究顯示：與格列吡嗪相比，西格列汀促進(jìn)胰島α、β細(xì)胞比例恢復(fù)正常，胰島形態(tài)恢復(fù)正常。,減少α細(xì)胞與胰島總面積的比率,www.pptbz.com,DPP-4抑制劑上市信息,http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm, http://www. ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=/pages/hom

37、e/,艾塞那肽的抗糖病機(jī)制及臨床應(yīng)用進(jìn)展中國新藥與臨床雜志2011,30(6):407；中國醫(yī)學(xué)論壇報20110908C13,利格列汀單一劑量用于治療2型糖尿病,歐唐寧®是目前唯一沒有肝腎功能使用限制的DPP-4抑制劑1-4,ESRD=終末期腎病,,1.利格列汀片說明書2.鹽酸西格列汀片說明書3.維格列汀片說明書4.沙格列汀片說明書,www.pptbz.com,諾和力®(利拉魯肽)每日注射1次的人GLP-1類似

38、物,Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:1664–9; Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94,,GLP-1對人體具有多重直接的生理作用,肝糖輸出,胃腸運(yùn)動,*動物試驗,認(rèn)知與記憶功能*,保護(hù)與改善功能,www.pptbz.com,胰島素分泌率 (pmol/kg/min),時間(分),,1,0,0,60,120,180,240,,,,,,,,,,,,,,,,4.3(77

39、),3.7(67),3.0(54),2.3(41),,,控制血糖濃度mmol/L (mg/dL),,,利拉魯肽 (n=11),,安慰劑 (n=11),,Nauck et al. Diabetes 2003;52(Suppl. 1):A128,利拉魯肽低血糖時不刺激胰島素分泌,數(shù)據(jù)為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差,利拉魯肽在低血糖時不抑制胰高糖素分泌,Nauck et al. Diabetes 2003;52(Suppl 1):A128.,

40、,對應(yīng)的血糖平臺水平mmol/l (mg/dl),利拉魯肽 (體重7.5 µg/kg) (n=11),安慰劑 (n=11),利拉魯肽不抑制低血糖誘導(dǎo)的胰高糖素分泌1 利拉魯肽葡萄糖輸注率與安慰劑相同1不影響總體低血糖反調(diào)節(jié)應(yīng)答,胰高糖素 (pq/ml),,,,分鐘,0,60,120,180,240,,,,,,,,,,,,,,,40,80,120,160,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,4.3(77),3.7

41、(67),3.0(54),2.3(41),數(shù)據(jù)為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差,www.pptbz.com,諾和力使用簡單方便,每日應(yīng)用一次，治療劑量固定可在任意時間注射，與進(jìn)餐無關(guān),根據(jù)諾和力®(利拉魯肽)中文說明書,百泌達(dá)：起始方便、安全性良好,每支預(yù)充筆可使用一個月每天給藥2次，給藥時間為2頓主餐前1小時內(nèi)無需根據(jù)進(jìn)餐量或運(yùn)動量調(diào)整劑量無需額外監(jiān)測血糖,GLP-1全面應(yīng)對T2DM治療的挑戰(zhàn),葡萄糖濃度依賴性降糖,降

42、低體重,降低收縮壓,直接保護(hù)β細(xì)胞,血糖控制,體重,心血管作用,β細(xì)胞功能,LIRA-2011-29,www.pptbz.com,以胰島為靶點的2類藥物比較,許曼音主編，糖尿病學(xué)，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2008年，第4版,www.pptbz.com,70,降糖效果比較,Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2009;32(1):193-203.,www.pptbz.com,中國2型糖尿病的控制目標(biāo),,,病例1,

43、男性，45歲,多尿、多飲、體重減輕8年,病史簡介,,,,8年前，診為“2型糖尿病”，予“拜唐蘋50mg tid”，監(jiān)測FBG 7-8mmol/L，2hBG 9-10mmol/L；,6年前，改為“格華止 0.5-0.5-1.0g”聯(lián)合“諾和龍1mg tid”，監(jiān)測 FBG 7-8mmol/L，2hBG 9-11mmol/L；,3年前，改為“格華止 0.5-0.5-1.0g”聯(lián)合“亞莫利3mg qd”口服，期間偶有低血糖反應(yīng)，監(jiān)測

44、空腹血糖8-9mmol/L，餐后血糖9-11mmol/L；,,,既往史,脂肪肝病史3年；高脂血癥病史2年；個人史吸煙病史10年，每天3-4支；家族史有糖尿病、高血壓病、冠心病家族史 ；,體格檢查,,,,H 178cm W 75kg （最高：83kg） BMI 23.7kg/m2 Wc 88cm BP 100/70mmHg,心肺（-） ；,雙側(cè)足背動脈搏動有力， 音叉震動覺正常，1

45、0g尼龍絲試驗陰性。,,,入院后化驗與檢查,T-CHO 5.04 mmol/L, TG 2.02 mmol/L, LDL-C 2.90 mmol/L, HDL-C 1.21 mmol/L;肝功（-）UA（-）；腎功（-） Ccr 115.4 ml/min;HbA1c：7.5%；尿A/C 4.7mg/g； 24小時尿蛋白0.01 g;ICA、IAA、GAD (-),,入院后化驗與檢查,眼底檢查：正常眼底；

46、心臟超聲：各房室內(nèi)徑正常范圍之內(nèi)，左室舒張功能減低。外周血管超聲：雙下肢動脈粥樣硬化； 雙側(cè)頸動脈粥樣硬化；胸片示：兩肺紋理大致正常，未見實變；腹部B超：脂肪肝；,,入院初步診斷,2型糖尿病,高脂血癥,脂肪肝,,,病例特點,8年病史；無明顯并發(fā)癥；既往飲食控制可，藥物治療逐步升級；偶有低血糖,患者尋求簡單方便的治療方式近期胃部不適不愿接受雙胍,,,,2型糖尿病治療路徑圖,,,,第一步治

47、療,,,理想的降糖藥物,心血管，微血管,,下一步治療,亞莫利加量？ 加用二甲雙胍？加用拜糖平？甘精胰島素加量？ 換用格列奈類促泌劑？換用DPPⅣ抑制劑？,餐前低血糖更為明顯,餐前低血糖不能改善，不接受,餐前低血糖更為明顯,,饅頭餐試驗,,下一步治療,,,血糖前后比較,,小 結(jié),西格列汀與基礎(chǔ)胰島素聯(lián)用控制血糖簡單方便；血糖依賴性地作用于α細(xì)胞和β細(xì)胞，有效控制血糖的同時減少低血糖的發(fā)生；對體重影