糖尿病口服藥物治療唐建東

1、糖尿病的口服藥物治療,鄭州市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科,2,Zimmet et al. Diab Med 2003;20:693–702.,2003-2025年全球糖尿病患病率迅速增長,全世界患病率2003: 1.89 億2025: 3.24 億增長 72%,最新流調(diào)數(shù)據(jù)顯示：中國2型糖尿病形勢嚴(yán)峻20歲以上成人的糖尿病患病率平均為9.7%；,Wenying yang,N Engl J Med 2010; 362:1090-101.,Fi

2、gure 1. Age-Specific Prevalences of Diabetes and Prediabetes among Chinese Adults 20 Years of Age or Older.,3,,,糖尿病前期的比例高達15.5%,糖尿病視網(wǎng)膜病變,引起成人失明1,2,糖尿病腎病,導(dǎo)致終末期腎病3,4,心血管疾病,卒中,心血管死亡率和中風(fēng)增加2-4倍5,糖尿病神經(jīng)病變,導(dǎo)致非損傷性的下肢截肢7,8,10個糖尿

3、病患者中有8人最終因心血管疾病而死亡6,2型糖尿病與嚴(yán)重并發(fā)癥相關(guān),,,,,,1UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes Res 1990; 13:1–11. 2Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99–S102. 3The Hypertension in Diabetes Study Group. J Hypertens

4、 1993; 11:309–317. 4Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94–S98. 5Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672–676. Gray RP & Yudkin JS. Cardiovascular disease in diabetes mellitus. In Textbook of Diab

5、etes 2nd Edition, 1997. Blackwell Sciences. 7King’s Fund. Counting the cost. The real impact of non-insulin dependent diabetes. London: British Diabetic Association, 1996. 8Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Sup

6、pl. 1):S78–S79.,國內(nèi)外指南與共識一致提出2型糖尿病治療的目標(biāo),近期目標(biāo)：全面降糖，控制或延緩疾病進展遠期目標(biāo)：預(yù)防并發(fā)癥，提高患者生活質(zhì)量,中國2型糖尿病防治指南2010版2型糖尿病高血糖的起始和調(diào)整治療共識—美國糖尿病聯(lián)合會（ADA）/歐洲糖尿病學(xué)會（EASD）共識,5,糖尿病的治療,飲食控制,藥物,運動,糖尿病教育,糖尿病監(jiān)測,√,√,糖尿病的口服藥物治療,降糖藥分類,,Cheng AY, Fantus IG.

7、 CMAJ. 2005; 172: 213–226.,口服降糖藥作用機制,磺脲類藥物,作用機制：磺脲類藥物與磺脲類受體結(jié)合，關(guān)閉胰島β細胞的ATP敏感性鉀離子通道，鈣離子內(nèi)流,促進胰島素的分泌。,,磺脲類藥物的作用機制,磺脲類藥物,適應(yīng)癥 1、主要適用于胰島ß細胞尚有一定分泌功能的2型糖尿病。 2、與胰島素聯(lián)合用藥治療需用胰島素治療的2型糖尿病，可減少胰島素用量。,非肥胖2型糖尿病患者的一線治療藥物,禁忌癥,1、1型糖

8、尿?。?、合并急性代謝紊亂并發(fā)酮癥酸中毒、高滲性昏迷、乳酸性酸中毒；3、嚴(yán)重急、慢性感染；4、手術(shù)創(chuàng)傷；5、妊娠分娩、哺乳期；6、嚴(yán)重心、肺、肝、腎、腦等并發(fā)癥；7、血液病如溶血性貧血、白細胞、血小板或全血細胞減少等；8、有磺脲類藥物或磺脲類相似結(jié)構(gòu)藥物(如磺胺藥)過敏史者；9、有發(fā)生嚴(yán)重低血糖傾向者，如嚴(yán)重肝、腎功能不全者。,常用藥物,第一代 甲璜苯丁脲 (D 860),氯磺丙脲第二代 格列本脲(優(yōu)降糖、Glibe

9、nclamide、Glyburide) 格列齊特(達美康、Gliclazide、Diamicron) 格列吡嗪(美吡達、Glipizide、Minidiab) 格列吡嗪控釋片(瑞易寧、Glipizide XL) 格列波脲(克糖利、Glibornuride、Glutril) 格列喹酮(糖腎平、糖適平、Gli

10、quidone、 Glurenorm)第三代 格列美脲(亞莫利、Glimepiride、Amaryl),常用磺脲類降糖藥,氯磺丙脲 第一代磺脲類藥物優(yōu)點：降糖作用強，具有加強抗利尿激素的作用.缺點：半衰期長，低血糖發(fā)生率高，對水平衡的影響可以解釋UKPDS中619例使用氯磺丙脲治療的患者的收縮壓和舒張壓高于胰島素組，格列本脲組或常規(guī)治療組 .,格列本脲優(yōu)點：降

11、糖作用強缺點：持續(xù)作用時間長，嚴(yán)重和致死性低血糖明顯高于其他磺脲類藥物 從為期平均11年的UKPDS研究中對615例接受格列本脲治療的2型糖尿病患者的分析可清楚顯示格列本脲的長期治療特點。對新診斷的2型糖尿病患者在第1或第2年血糖控制最有效，之后，隨著時間的推移，效果進行性喪失（繼發(fā)性失效或磺脲類無效）,格列吡嗪 降糖效果等同格列本脲，代謝和清除速度快，低血糖發(fā)生率低。在美國，格列吡嗪的最大使用劑量是每日40mg，而現(xiàn)

12、有的臨床研究表明每日劑量大于15～20 mg時其降糖作用增加很小或不增加。 格列吡嗪應(yīng)在餐前給藥，攝食對其吸收有輕度延遲。,格列喹酮 能提高腎小球的濾過率, 降低尿蛋白, 降低血、尿 β2 微球白蛋白( β2- MG) , 還可改善腎血流量其代謝產(chǎn)物無活性, 95%由膽汁排出, 只有 5%經(jīng)腎排泄, 故老年人使用較為安全,并可用于輕中度腎功能不全的糖尿病患者。,格列齊特 能減弱血小板粘附力, 降低微血管對血管活性胺

13、類的敏感性, 有利于預(yù)防、減輕糖尿病患者的微血管并發(fā)癥。 低血糖的發(fā)生率較低, 對患者體重的影響小。,格列美脲 不僅促進胰島素分泌, 同時可以改善一相和二相胰島素分泌以及胰島素抵抗。 有效控制空腹和餐后血糖, 而且低血糖事件少, 對體重影響小。 可用于 2 型糖尿病發(fā)展的各個階段, 既可單藥使用, 也可與其他口服降糖藥聯(lián)合應(yīng)用。 與胰島素聯(lián)合應(yīng)用既能有效降低血糖, 還能減少胰島素用量。,臨床

14、應(yīng)用問題,用藥時間：餐前30分鐘口服。聯(lián)合用藥：磺脲類藥物可與其它不同類型的降糖藥合用.兩種磺脲類藥物聯(lián)合應(yīng)用沒有依據(jù)所有磺酰脲類藥物都能引起低血糖,磺脲類降糖藥服用注意事項,小量開始，效果不滿意者逐漸加量為保證控制好餐后2小時血糖，提倡餐前半小時服藥輕、中度腎功能不全—糖腎平(僅5%經(jīng)腎臟排泄),磺脲類降糖藥的不良反應(yīng),低血糖：最常見。以優(yōu)降糖最重，持續(xù)時間最長(3.4%)。達美康為3.1%。糖適平為1.0%。美吡達為0.59

15、%低血糖發(fā)生往往不象胰島素引起的那樣容易早期察覺，且持續(xù)時間長，導(dǎo)致永久性神經(jīng)損害。老年人慎用。個體差異較大，臨床中需注意 體重增加 胃腸道反應(yīng)：惡心、腹脹(少見) 肝功損害：少見 皮疹：少見 血液系統(tǒng)損害：白血球、血小板減少(少見),磺脲類藥物－總結(jié),適用于B細胞功能尚存的2型糖尿病患者種類較多，臨床應(yīng)用時注意每種藥物的特點低血糖為其主要不良反應(yīng)，尤以優(yōu)降糖相對多見腎功能不全的

16、患者大多數(shù)藥物禁忌使用,非磺脲類胰島素促分泌劑,瑞格列奈-諾和龍那格列奈－唐力 米格列奈-法迪,米格列奈米格列奈，是繼瑞格列奈、那格列奈后第3個格列奈類藥物，屬苯丙氨酸的衍生物 。米格列奈可迅速促進餐后胰島素第一時相（早相）分泌，有效控制餐時血糖高峰；且該藥對第二時相胰島素分泌無明顯作用，是低血糖反應(yīng)發(fā)生率最低的促泌劑。該藥選擇性抑制的是ATP敏感型K+ 通道中的Kir6.2/SUR1亞型，避免了格列奈類藥物易發(fā)生

17、的對心臟、血管平滑肌細胞中的其他KATP通道亞型產(chǎn)生的交叉作用所帶來的不良影響 。（1000倍）本藥由日本桔生公司研制于2004年4月在日本上市 ，贏得“體外胰腺”的美譽 ，2008年下半年在中國上市。,瑞格列奈藥代動力學(xué),服藥后時間(分鐘),,0,100,200,,,,,,瑞格列奈濃度 (mg/l),25,20,15,10,5,0,,,,,,,,,,,,,,,,,,300,400,起效時間：0－30分鐘達峰時間： 1小時半衰

18、期： 1小時,92% 經(jīng)糞膽途徑排出，小于8％經(jīng)腎臟排出,瑞格列奈的藥理特點,作用強度呈劑量依賴性起效快：15分鐘作用時間短：1小時達峰代謝快：半衰期僅1小時，4小時基本代謝清除8%通過腎排泄，92%通過腸道排泄模擬生理胰島素分泌，降低了餐后血糖，隨著葡萄糖毒性作用減輕，胰島素敏感性增強，空腹血糖下降低血糖發(fā)生少，不影響體重,臨床應(yīng)用,適用于治療正常體重尤其是以餐后血糖升高為主的2型糖尿病患者，也可用于不能使用二甲雙

19、胍或胰島素增敏劑的肥胖或超重患者快速起效、作用時間短的特點方便不能固定進餐時間的患者，餐前服藥，不進餐不服藥，，根據(jù)進餐時間和次數(shù)調(diào)整用藥除SU外，可與其他口服降糖藥和胰島素合用老年患者或有輕度腎功能損害的患者不需調(diào)整劑量瑞格列奈每天三次，一般用量每次1mg,最大劑量16mg/天,瑞格列奈的適應(yīng)癥,2型糖尿病。特別是以餐后血糖增高為主的患者生活不規(guī)律的患者服用磺脲類藥物頻發(fā)低血糖的患者，特別是那種上餐后血糖高，而下餐前低血糖

20、的患者糖尿病腎病,推薦起始劑量(單獨或聯(lián)用)，餐前即刻服用,0.5 mg a.c.,新患者或HbA1c<8%,最大劑量: 4mg/次,16mg/日,1.0 mg a.c.,以往曾使用口服降糖藥或HbA1c ? 8%,2.0 mg a.c.,瑞格列奈劑量及用法,瑞格列奈的不良反應(yīng),瑞格列奈主要的副作用為輕度低血糖,通過給碳水化合物較容易糾正;嚴(yán)重低血糖的發(fā)生率比SU低;副反應(yīng)少：偶見惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹或便秘,格列奈類

21、的特點（與磺脲類的差別）,作用更快、持續(xù)時間更短促進餐后早期胰島素分泌的作用更顯著，更符合生理控制餐后高血糖的效果更好低血糖發(fā)生率更低。 速效、強效、短效,雙胍類藥物,種類苯乙雙胍二甲雙胍作用機理減少肝臟葡萄糖的輸出促進外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化增加小腸葡萄糖的轉(zhuǎn)換,二甲雙胍對血管可能保護作用,抗動脈粥樣硬化作用纖溶活性增強對血小板凝集劑的敏感性降低

22、增加動脈血流量，減輕動物實驗性心肌梗塞可能有輕微降血壓作用減輕胰島素抵抗對心血管不良影響,雙胍類藥物的藥代動力學(xué),攝取6小時內(nèi)，從小腸吸收 達峰時間為1－2小時 半衰期為4－8小時 從腎臟中清除,二甲雙胍劑量,常用劑量 1.5-2.0g/day ，最大劑量 2.5g/day,雙胍類藥物不良反應(yīng),常見有消化道反應(yīng)惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉乳酸性酸中毒多發(fā)于老年人，缺氧，心、肺、肝、腎功能不全的患者尤要注意服用苯

23、乙雙胍的患者相對多見,臨床應(yīng)用,是肥胖／超重的2型糖尿病患者的一線用藥可延緩IGT向糖尿病發(fā)展可與其他口服降糖藥或胰島素聯(lián)用改善胰島素抵抗，可用于治療多囊卵巢綜合征,雙胍類降糖藥的禁忌癥,1.雙胍類藥物禁用于腎功能不全（血肌酐水平男性>1.5mg/dL，女性>1.4mg/dL或 腎小球濾過率<60ml/min/1.73m2）2.肝功能不全、嚴(yán)重感染、嚴(yán)重缺氧或接受大手術(shù)的患者。3.在作造影檢查

24、使用碘化造影劑時，應(yīng)暫時停用二甲雙胍。 (2007/2010中國糖尿病指南）,TZDs是80年代初研制環(huán)格列酮(Ciglitazone)曲格列酮(Troglitazone，TRG)羅格列酮(Rosiglitazone，RSG)吡格列酮(Pioglitazone，PIO) 統(tǒng)稱噻唑烷二酮類，或稱格列酮類(G1itazones),胰島素增敏劑：噻唑烷二酮類（TZDs),噻唑烷二酮類的作用機制,

25、高選擇性激活PPARγ(peroxisome proliferator activated receptorγ, 過氧化物酶增殖體激活受體γ ) PPAR 為一組核轉(zhuǎn)錄因子，包括PPAR-α、PPAR- γ、PPAR-δ。其中PPAR- γ在肝臟、脂肪和肌肉組織中被發(fā)現(xiàn)。研究表明它是脂肪細胞分化、脂代謝穩(wěn)定和胰島素作用的重要調(diào)控子。 促進外周組織胰島素引起GLUT1和GLUT4介導(dǎo)的葡萄糖攝取 增強脂肪細胞胰島素激活的

26、GLUT-4轉(zhuǎn)位,有胰島素抵抗的2型糖尿病類固醇糖尿病多囊卵巢綜合征與胰島素合用，可以使胰島素用量減少30%與促泌劑、雙胍類、拜糖平有協(xié)同作用,適應(yīng)癥,噻唑烷二酮類藥物的不良反應(yīng),頭痛、乏力、腹瀉與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖。部分患者的體重增加?？杉又厮c瀦留可增加心臟負荷2級以上心功能不全患者禁忌使用可引起貧血和紅細胞減少育齡期婦女注意避孕,治療時需監(jiān)測肝功能,TZD的常用劑量,藥物常用劑量 羅格列酮

27、 4-8 mg (1-2次/天) 吡格列酮 15－45mg(1-2次/天）,,Rosiglitazone package insert,,TZD與二甲雙胍的區(qū)別,二甲雙胍： 主要抑制肝糖異生及肝糖輸出噻唑烷二酮類：主要提高肌肉、脂肪組織對胰島素的敏感性,聯(lián)合應(yīng)用效果優(yōu)于單用其中一類,[適應(yīng)癥]項“本品適用于2型糖尿病”修訂為“本品僅適用于其他降糖藥無法達到血糖控制目標(biāo)的2型糖尿病患者”。[禁忌]

28、項增加以下內(nèi)容：①有心衰病史或有心衰危險因素的患者；②有心臟病病史，尤其是缺血性心臟病病史的患者；③骨質(zhì)疏松癥或發(fā)生過非外傷性骨折病史的患者；④嚴(yán)重血脂紊亂的患者。[注意事項]項增加以下內(nèi)容：65歲以上老年患者慎用本品。,噻唑烷二酮類藥物的使用還與骨折和心衰風(fēng)險增加相關(guān)。在有心衰（紐約心衰分級II以上）的患者、有活動性肝病或轉(zhuǎn)氨酶增高超過正常上限2.5倍的患者、以及有嚴(yán)重骨質(zhì)疏松和骨折病史的患者中應(yīng)禁用本類藥物。,α-葡萄糖苷酶

29、抑制劑,阿卡波糖 伏格列波糖 米格列醇,α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機理,減少碳水化合物吸收的藥物,糖苷酶抑制劑阿卡波糖：主要抑制α-淀粉酶，作用于大分子多糖的消化過程；伏格列波糖：選擇性抑制雙糖水解酶（麥芽糖酶、蔗糖酶） 米格列醇：同上,阿卡波糖適應(yīng)癥,用于2型糖尿病治療；可單獨應(yīng)用；也可與磺脲類或二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用，提高療效，改善上二類藥物的效果(UKPDS證明)；對用胰島素治療的1型糖尿病血糖不

30、穩(wěn)定者，可合用阿卡波糖，可改善血糖控制，但二者應(yīng)減量，并注意低血糖的發(fā)生；,適應(yīng)癥,空腹血糖在6.1-7.8mmol?L-1 、餐后血糖升高為主的患者，是單獨使用AGI的最佳適應(yīng)癥?？崭?、餐后血糖均升高的患者，可與其它口服降糖藥或胰島素合用。治療糖耐量異常，可延緩或減少T2DM的發(fā)生。,阿卡波糖禁忌癥,對此藥呈過敏反應(yīng)；18歲以下腸道疾?。貉装Y、潰瘍、消化不良、疝等；腎功能減退，血清肌酐>2.0mg/dl；肝硬化；糖尿

31、病伴急性并發(fā)癥、感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、酮癥酸中毒；妊娠、哺乳；合用助消化藥、制酸藥、膽鹽等可削弱α葡萄糖苷酶抑制的效果。,副作用,常見腹脹不適、腹瀉、胃腸排氣增多等胃腸道副反應(yīng)，可隨治療時間的延長而減弱，大多二周后緩解，極少部患者出現(xiàn)可逆性肝功能異常單獨使用AGI不會引起低血糖。當(dāng)與其他藥物合用時出現(xiàn)低血糖，只能用葡萄糖口服或靜脈注射，口服其它糖類或淀粉無效。不宜與助消化的淀粉酶、胰酶合用。,α-葡萄糖苷酶抑制劑,藥代動力學(xué)達峰時

32、間：1－1.5小時半衰期：2.7-9.6小時片劑量：阿卡波糖-50mg；伏格列波糖-0.2mg,阿卡波糖用藥方法,原則：開始量小，緩慢增加；在就餐時，先服藥隨即進餐，過早或過遲服藥降低效果；開始時每日2－3次，每次25mg以后逐步緩慢加量，最多增至每日100mg Tid；老年人用量酌減。,注意事項,適用以碳水化合物為主的飲食(>50%)，對于蛋白質(zhì)為主的飲食，效果欠佳進餐開始時與飯嚼碎同服，不進食不服藥副作用主要

33、為胃腸道反應(yīng),應(yīng)從小劑量開始，逐步增加，以減少胃腸道反應(yīng)單用不引起低血糖，與磺脲類、胰島素合用時發(fā)生低血糖，只能用葡萄糖口服或靜脈注射，口服其它糖類或淀粉無效,GLP-1類似物(艾塞那肽） DPP-IV 抑制劑(西格列?。?胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）包含31個氨基酸的多肽在胃腸道L細胞（及后腦/下丘腦神經(jīng)元）中，由胰高血糖素原剪切而來由攝取的食物刺激分泌Incretin家族成員 Incretins是一組天然的糖調(diào)

34、節(jié)多肽GIP (葡萄糖依賴的促胰島素分泌多肽）是另一個成員,,,GLP-1 在人體中的作用,促進飽感降低食欲,Β細胞:增強葡萄糖依賴的胰島素分泌,,,肝臟: 胰高糖素水平下降減少肝糖輸出,α細胞:減少餐后胰高糖素分泌,,,,胃: 幫助調(diào)節(jié)胃排空,,Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et

35、 al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.,進食促進GLP-1分泌,降低β細胞負荷,增加β細胞反應(yīng),*,*,*,*,*,*,*,2型糖尿病患者餐后GLP-1水平

36、下降,20,15,10,5,0,,,,,,,,,,0,60,120,180,240,時間 (min),,,,進餐,,GLP-1 (pmol/L),Mean ± SE; N=54; * T2DM和NGT組的差別p<.05。Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723.,,以腸促胰島激素為基礎(chǔ)的治療: 作用機制,DPP-IV=dipept

37、idyl peptidase IVAdapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87–100; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372.,腸道GLP-1釋放,無活性GLP-1 (9-36),進餐,活性GLP-1 (7-36),,DPP-4抑制劑,DPP-4,,,,,,,,,GLP-1 類似物,,GLP-

38、1小結(jié),2型糖尿病患者中GLP-1分泌減少GLP-1 作用于全身多個靶點降低血糖GLP-1 的降糖作用是葡萄糖依賴的，當(dāng)血糖降至接近正常水平時，它的促胰島素分泌作用減弱。GLP-1可抑制胰島β細胞功能喪失GLP-1 被二肽基肽酶- (DPP-4) 快速降解,目前以GLP-1為主改善血糖控制的方法,模擬 GLP-1作用的藥物 不被DPP-4降解的GLP-1衍生物能模擬GLP-1的糖代謝調(diào)節(jié)作用的新的肽類艾塞那肽延長內(nèi)源性G

39、LP-1活性的藥物 DPP-4抑制劑,Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940,艾塞那肽 (Exendin-4)人工合成的赫拉毒蜥唾液中的一種蛋白質(zhì)與人GLP-1約有50％的同源性體外試驗中與人? 細胞表面GLP-1受體結(jié)合能抵抗DPP-4降解滅活作用,艾塞那肽: 一種腸促胰島素分泌激素擬似物,,Adapted from Nielsen LL, et al. Reg

40、ulatory Peptides. 2004;117:77-88. Reprinted from Regulatory Peptides, 117, Nielsen LL, et al, Pharmacology of exenatide (synthetic exendin-4): a potential therapeutic for improved glycaemic control of type 2 diabetes, 77

41、-88, 2004, with permission from Elsevier for English use only.,,DPP-4滅活位點,,H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S – NH2,H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R –

42、 NH2,艾塞那肽,人GLP-1,,,,,,,,,,,百泌達® ：起始方便、治療簡單,首次注射后, 百泌達預(yù)充筆可在低于25ºC的室溫中保存針頭細,創(chuàng)傷小每支預(yù)充筆可使用一個月每天給藥2次，給藥時間為2頓主餐前1小時內(nèi)*無需根據(jù)進餐量或運動量調(diào)整劑量無需額外監(jiān)測血糖第一個月5ug每天兩次，第二個月開始10ug每天兩次

43、 5μg：500-800元/盒 10μg：700-1000元/盒,* 兩餐之間至少間隔6小時詳見相關(guān)的使用說明和安全信息,胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物,代表藥物：百泌達（艾塞那肽注射液 ）用法：本品僅用于皮下注射。應(yīng)在大腿、腹部或上臂皮下注射給藥。本品推薦起始劑量為5μg，每日兩次，于早餐和晚餐（或每日2次正餐前，大約間隔6h或更長時間）前60分鐘內(nèi)給藥。餐后不可給藥。,,DPP-4抑制劑西格列汀

44、的作用機制,,,活性腸促胰島激素GLP-1和GIP釋放,餐前及餐后葡萄水平,攝食,胰高血糖素(GLP-1),? 肝糖生成,胃腸道,,DPP-4 酶,失活的GLP-1,X,西格列汀(DPP-4 inhibitor),腸促胰島激素GLP-1和GIP由腸道全天性釋放，其水平在餐后升高,,胰島素(GLP-1& GIP),,? 葡萄糖依賴性的,? 葡萄糖依賴性的,胰腺,,,,,失活的GIP,GLP-1=glucagon-li

45、ke peptide-1; GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide.,西格列汀可升高活性腸促胰島激素水平，從而增加和延長其活性作用,Beta cellsAlpha cells,? 外周組織對葡萄的攝取,,,DPP-4 抑制劑與GLP-1類似物的差異,GLP-1類似物與DPP-4 抑制劑的臨床評價,目前國內(nèi)上市的GLP-1受體激動劑為艾塞那肽,需皮下注射。 GLP-1受體

46、激動劑可以使HbA1c降低0.5%-1.0%。 GLP-1受體激動劑可以單獨使用或與其他口服降糖藥物聯(lián)合使用 。GLP-1受體激動劑有顯著的體重降低作用，單獨使用無明顯導(dǎo)致低血糖發(fā)生的風(fēng)險。 GLP-1受體激動劑的常見胃腸道不良反應(yīng)，如惡心，程度多為輕到中度，主要見于剛開始治療時，隨治療時間延長逐漸減少。,國內(nèi)上市的DPP-4抑制劑為西格列汀。 臨床試驗顯示DPP-IV抑制劑可降低HbA1c 0.5%-1.0%。 DPP-IV

47、抑制劑單獨使用不增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險，不增加體重。目前在我國上市的西格列汀在有腎功能不全的患者中使用時應(yīng)注意減少藥物的劑量。 100mgx7片 70-80元,口服降糖藥物的合理應(yīng)用,有效性（HbA1c，PPG，F(xiàn)PG）,安全性（低血糖）,A consensus statement from the American Diabetes Association. DIABETES

48、 CARE 2006;29:1963-1972,降糖療效比較,各種降糖藥的安全性和經(jīng)濟性,A consensus statement from the American Diabetes Association. DIABETES CARE 2006;29:1963-1972,Exenatide：GLP－1類似物Pramlintide：胰淀粉樣多肽類似物(普蘭林肽),根據(jù)糖代謝情況選擇藥物,ESC/EASD Eur Heart J 2

49、007;28:88-136.,口服降糖藥物選用原則及注意事項,1.體重偏低者首選磺脲類,肥胖者首選a-糖苷酶抑制劑或雙胍類.2.餐后血糖增高為主者首選a-糖苷酶抑制劑和諾和龍。3.胰島素抵抗者首選胰島素增敏劑.4.腎功能損害者首選諾和龍、糖適平、a-糖苷酶抑制劑.5.為提高患者依從性,可選長效口服藥物,如亞莫利、瑞易寧、達美康等.,6.藥物的個體差異性較大,初治應(yīng)從小劑量開始,特別是老年人.7.磺脲類宜餐前1/2h服,諾和龍宜

50、餐前10-20分鐘服, a-糖苷酶抑制劑宜餐中服,雙胍類宜餐中或餐后服.8.孕婦禁用所有口服降糖藥物.9.對于血糖較高的病人（初始治療時空腹血糖 >13.9mmol/L、隨機血糖>16.7mmol/L)可短期使用胰島素強化治療降低血糖減輕其毒性作用，然后再改用口服降糖藥。,10.對于>65歲的老年患者，低血糖的危害性高于高血糖。血糖控制目標(biāo)可降低到空腹血糖<7.8mmo/L，餐后血糖< 11.1m