糖尿病的口服藥物治療

1、,2型糖尿病口服藥治療,,,,?????,糖尿病發(fā)病機理口服藥物總覽二甲雙胍的多效性基于incretin的治療藥物主要治療指南,內,容,,2型糖尿病的病理生理缺陷胰高血糖素（a細胞）,肝臟中葡萄糖產(chǎn)生肝臟,胰島素抵抗肌肉、脂肪攝取葡萄糖肝臟肌肉脂肪,胰腺胰島素（β細胞）高血糖,,,,胰島功能異

2、常,包括β細胞及α細胞功能異常,? 糖代謝平衡(glucose homeostasis) 由胰島分泌相,反作用的2類激素來維持：β細胞分泌胰島素，α細胞分泌胰高糖素，預防高血糖與低血糖1,2,? 2型糖尿病的標志包括胰島素分泌障礙及胰高糖素分,泌增多，是雙激素缺陷，這種異常見于IGT及疾病早期3-5,1) Unger RH. Metabolism 1974,23:581~93,2)Meece J. Curr

3、 Med Res Opin. 2007, 23(4):933-443)Larsson H, et al. Diabetologia, 2000,43: 194~2023) Ahrén B， Curr Diab Rep 2003;3:365–372.,4) Goke B. Int J Clin Pract. 2008,62 (Suppl. 159): 2-,7,-60,0,

4、60,120,180,240,360330,30027024011080120906030014013012011010090,血糖(mg %)胰島素(µU/mL)胰高血糖素(pg/mL),進餐,時間 (分鐘),2型糖尿病患者胰島素和胰高糖素分泌異常,2型糖尿病正常人群

5、胰島素反應減弱胰高血糖素反應增強Müller WA et al. N EnglJ Med. 1970;283:109–115.,,,,,,,,,,,,,,,,T2DM胰島結構異常：β細胞數(shù)量減少，α細胞比例增加,胰腺切面用抗胰島素抗體（綠色，反映β細胞）或抗胰高血糖素抗體（紅色，反映α細胞）染色,糖尿病組,非糖尿病組,1) Goke B. Int J

6、Clin Pract. 2008,62 (Suppl. 159):2-7.,2) Mu J, et al.Eur J,29%,20%,40%20%0%,81%80%60%,100%,α細胞與β細胞數(shù)量比例,*,* P<0.05,非T2DM器官捐獻者,非T2DM胰腺部分切除者,T2DM胰腺部分切除者,,,,,,,,,,,,,,,,α細胞比例,胰島素,2型糖尿病的核心：胰島β細胞及α細胞異常

7、,β細胞數(shù)量胰高糖素高血糖1) Unger RH, et al. Lancet ,1975,1: 14-162) Goke B. Int J Clin Pract. 2008,62 (Suppl. 159):2-7.,,,,?????,糖尿病發(fā)病機理口服藥物總覽二甲雙胍的多效性基于incretin的治療藥物主要治療指南,內,容,,

8、,,噻唑烷二酮類,胰島素增敏劑雙胍類a-糖苷酶抑制劑DPP-IV抑制劑,口服降糖藥種類磺脲類胰島素促分泌劑非磺脲類,,,,,,,,,,,,,,20世紀50年代開始用于臨床,20世紀90年代初期用于臨床,20世紀90年代后期開始用于臨床,甲苯磺丁脲氯磺丙脲第一代SU,格列本脲、格列齊特,格列吡嗪、格列喹酮第二代SU20世紀60年代開始用于臨床,格

9、列美脲第三代SU,促泌劑,胰島素促泌劑發(fā)展歷程瑞格列奈那格列奈非SU胰島素,,,,,,,,,,,胰島素促分泌劑－磺脲類,,非磺脲類胰島素促分泌劑,? 作用特點,促進胰島素分泌，作用快而短暫（2~4小時內）快速降低餐后血糖,? 藥物 苯甲酸衍生物（瑞格列奈， Repaglinide）,氨基酸衍生物（那格列奈， Nateglinide）,Ca2+ 通道開放,胰島素促分泌劑作用機制

10、胰島素釋放磺脲類/非磺脲促分泌劑直接阻斷KATP通道Ca2+電壓依賴的,-40 mV胰腺 b細胞,,,,? 胰島素促泌劑可作為2型糖尿病患者的一線用藥,? 一般而言，有一定β細胞功能、無胰島素促泌劑使用禁忌,的2型糖尿病患者可考慮選用胰島素促泌劑,? 是不適合使用二甲雙胍的2型糖尿病患者的治療首選,胰島素促泌劑的適應癥,2010年.中國成人2型糖尿病胰島素促泌劑應用的專家共

11、識,胰島素促泌劑總的用藥原則,,,,? 在選擇胰島素促泌劑治療時，可根據(jù)患者血糖譜選擇不同,類型胰島素促泌劑1（5級）：,– 以PPG升高為主者，宜選擇格列奈類促泌劑,– 以FPG升高為主者，宜選擇依從性好、低血糖發(fā)生風險低的中長效磺,脲類促泌劑,– PPG和FPG均升高者，宜選擇依從性好、低血糖發(fā)生風險低的中長效,磺脲類促泌劑,1. Glycemic Control Algorithm, Endocr Pract.

12、 2009; 15(No. 6): 541-559.,不同血糖譜的選藥原則,,,,? 老年患者應根據(jù)臟器功能、認知功能以及預期壽命選擇不,同胰島素促泌劑治療，但總體而言，治療措施應盡量簡單易行，并充分考慮肝腎功能減退程度1（5級）,? 若患者既往有嚴重低血糖史、合并其他嚴重疾病、預期生,存期較短，宜選擇作用時間較短的格列奈類促泌劑,? 若患者臟器功能和認知能力良好、預期生存期較長，可選,擇低血糖少等安全性較好的磺

13、脲類促泌劑,1. 中華醫(yī)學會內分泌學分會. 中華內分泌代謝雜志. 2011; 27(5): 371-374.,老年糖尿病患者（≥65歲）,,,,1.2.,Schernthaner G, Grimaldi A, Di Mario U, et al. Eur J Clin Invest. 2004; 34(8): 535-542.AACE Diabetes Care Plan Gui

14、delines, Endocr Pract. 2011; 17(suppl 2): 1-52.,老年糖尿病患者（≥65歲）? 糖尿病病程長、有“無感知”低血糖病史、存在肝腎功能不全或全天血糖波動較大并反復出現(xiàn)低血糖癥狀的患者給予胰島素促泌劑治療時，應選擇格列奈類促泌劑或低血糖風險較低的磺脲類促泌劑1, 2（1b級, 5級）? 一般應小劑量開始使用,,胰島素增敏劑,PPAR?激

15、動劑,PPAR?,RXR,mRNA,噻唑烷二酮類(TZD)的作用機制,增加對胰島素的反應? 增加葡萄糖攝取? 降低脂肪酸釋放,屬于核受體轉錄因子家族,與RXR合成二聚體蛋白合成,基因轉錄調節(jié)基因轉錄以調控脂代謝；與脂肪細胞分化及線粒體產(chǎn),生有關，與糖尿病，肥胖，高血壓及炎癥有關,,作用機制,胰島素增敏劑，在肌肉促進胰島素介導的葡萄糖利用,減輕胰島素抵抗，降糖同時血脂、血壓可有不同程度的改善,禁忌證,?

16、 活動性肝病或GPT升高>正常值2.5倍。? 心功能3級和4級（NYHA分級）患者。? GDM或哺乳期糖尿病婦女。,,,,,? 對于未使用過羅格列酮及其,復方制劑者，只能在無法使用其它降糖藥或使用其它降糖藥無法達到血糖控制目標時，才可考慮使用。,? 對于在使用羅格列酮及其復,方制劑者，應評估心血管疾病風險，在權衡利弊后，方可繼續(xù)使用。,中國2型糖尿病防治指南2010版,,,,,阿卡波糖,米格列醇,伏

17、格列波糖,α-糖苷酶抑制劑(AGI),,,,,,Clin Invest Med, 1995(18):303,淀粉的消化與吸收,血糖 (mg/dL),時間（分鐘）,140,–30 0,60,120,180,240,*,進食,安慰劑AGI,120*100Dimitriadis G et al. Metabolism 1982Cardiovascular Diabetology 2007, 6:2080,

18、AGI作用機理,,,,,,,,,,,,,上市時間 日最大劑量,藥物吸收 排泄途徑 作用位點,阿卡波糖Acarbose,1995,100mgtid,<2%,腸道,葡萄糖淀粉酶蔗糖酶,胰腺α-淀粉酶,米格列醇Miglitol,1996,100mgtid,100%吸收入血,腎,葡萄糖淀粉酶蔗糖酶,伏格列波糖Voglibose,1997,0.3mg tid ~0%,腸道,蔗糖酶麥芽糖酶,三種AGIs的比

19、較,,?作用機制 獨特,?不引起低血糖、不增加體重?最佳的餐后血糖控制,?僅1％－2％經(jīng)腸道吸收入血，對肝、腎,影響小，無嚴重不良反應,?禁忌癥少，藥物相互作用少,阿卡波糖的特點,,,,?????,糖尿病發(fā)病機理口服藥物總覽二甲雙胍的多效性基于incretin的治療藥物主要治療指南,內,容,,雙胍類,30,↓SREBP-1活性↓肝基因表達：,↓ACC活性,FAS，L-PK，S14↓肝FA

20、,VLDL合成（↑肝FA氧化）,↑ 肌肉葡萄糖轉運,↓肝糖輸出,↓肝脂肪化↑肝胰島素敏感性↓血糖 ↓甘油三酯Zhou G, et al. J Clin Invest. 2001;108(8):1167-74.,二甲雙胍通過激活AMPK降低血糖二甲雙胍激活AMPK↓SREBP-1表達,,,1,000mg,500mg2,000mg,(n=73),HbA1c (%) (n=7

21、3)(n=76),(n=73),二甲雙胍劑量與降糖水平的關系,1,500mgv 在每日劑量 500~2000mg范圍內呈劑量--療效依賴性 ，即,劑量越大，降糖療效越好,v 當每日劑量 2000mg時顯現(xiàn)最佳療效，降低 HbA1c 2%Garber AJ, Duncan TG, Goodman AM, et al,Am J Med 1997

22、; 103(6): 491-497,二甲雙胍控制或降低體重,與基線相比體重平均改變程度 (Ib),格列苯脲 (n=24)格華止(n=24),2 型肥胖糖尿病患者隨機給予格列苯脲或格華止后體重改變情況( 格華止劑量為 1700 -1800 mg / 天 )Calmpbell IW , Menzies DG, Chalmers J, et al. Diabetes

23、Metab1994; 21 (4) : 394 - 400,86420-2-4-6-8,2 4 8,12,24,36,52 星 期,= 10 Ibp<0.001,,,,,,,,,,二甲雙胍強化研究,磺脲類/胰島素強化研究,危險因素變化*,P值,危險因素變化* P值,任何糖尿病相關終點糖尿病相關性死亡心肌梗塞中風微血管疾病,32%42%39%4

24、1%29%,0.00230.0170.01NSNS,7%20%21%14%16%,NSNSNSNSNS,*與常規(guī)治療比較,二甲雙胍是目前唯一證實具有大血管保護作用的降糖藥物? UKPDS：在超重患者中的二甲雙胍研究結果,,,Annals of Internal Medicine 2002 137(1),二甲雙胍心血管保護作用機理,,,,A Systema

25、tic Review of Drug Therapy to Delay or Prevent Type 2 Diabetes。Diabetes Care 28:736–744, 2005,DPP研究,Met預防2型糖尿?。?,,,,BMJ 2003;327:951,,,,,J Physiol,2006; 574:7–15,Met,二甲雙胍與腫瘤,,,,BMJ 2005;330:1304–5,,二甲雙胍呈濃度、時間依賴性抑制癌,細胞增殖,

26、,,,,*World J Gastroenterol,2006; 12(14):2161-2167,二甲雙胍和非酒精性脂肪肝?。∟ALFD）Treatment of nonalcoholic fatty liverdisease* (review)– 動物試驗：二甲雙胍減輕leptin缺陷肥胖ob/ob 鼠的脂肪肝– 數(shù)個小樣本人體隊列研究或隨機對照試驗顯示：Met

27、可改善脂肪肝；顯著降低轉氨酶；肝穿病理顯示部分肝臟病變改善,,? 強效降糖,? 不刺激胰島素分泌，單獨使用不產(chǎn)生低血糖，對正,常人無降糖作用-----抗高血糖藥,? 不增加體重，肥胖者服用有利于體重下降? 心血管保護作用? 治療PCOS,? 預防2型糖尿病,? 治療脂肪肝、代謝綜合征? 抑制腫瘤？,小結：雙胍類具有多種代謝調節(jié)作用,,,,,,,,,,,,-,多發(fā)生在服藥早期,- 輕

28、度、短暫、自限- 與食物同服可減輕v 乳酸酸中毒- 發(fā)生率極低 , 僅為 0.03‰/年[N Engl J Med. 1996;334:574-9]- 多發(fā)生在有腎功能損害的患者中- 當排除有禁忌征的病人時，發(fā)生率接近于零,雙胍類藥物的副作用v 胃腸道反應,,二甲雙胍禁忌癥,? 糖尿病酮癥或酸中毒、高滲昏迷,? 嚴重感染、創(chuàng)傷、手術等應激，營養(yǎng)不良

29、、重,度消瘦、酒精中毒者,? 嚴重肝、腎功能不全(Cr>1.5mg/dl)? 缺氧性疾?。ㄐ乃?、COPD）? 妊娠糖尿病 ？,,,,,,,結,果,? 兩組血糖控制均控制達標；二甲雙胍組低血糖發(fā)生率顯著降低。? 母親圍產(chǎn)期并發(fā)癥兩組無差異。? 新生兒臨床結局無差異（孕周、早產(chǎn)、流產(chǎn)、出生體重、頭圍、胸圍、皮褶厚度、新生兒窒息、發(fā)育異常或畸形等）。,,,,A PEER REVIEW,CMA

30、J 2005; 173 (5):502-504,,,,內,容,?????,糖尿病發(fā)病機理口服藥物總覽二甲雙胍的多效性基于incretin的治療藥物主要治療指南,,,Intestine,Secretion,InsulinCreutzfeldt. Diabetologia. 1985;28:565.,腸促胰島激素“Gut-derived factors that incr

31、easeglucose-stimulated insulin secretion”● ●,Y,A,E G T F I S D Y S I A M D K I H,Q,WKH,D N K K G K Q A L L W N V F

32、 D QN I T Q,A,H A E G T F T S D V S S Y L E G Q AG R G K V L W A I F E KGIP：葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽,腸促胰島激素GLP-1：胰高血糖素樣肽1,以灰色顯示的氨基酸與胰高血糖素的結構具有同源性。D

33、rucker. Diabetes Care. 2003;26:2929.,,健康人體內的腸促胰島激素,mmol/L,mg/dL,pmol/L,mU/L,pmol/L,pmol/L,0,血糖,胰高糖素,*P <0.05,2型糖尿病患者(N=10),2型糖尿病患者中GLP-1葡萄糖依賴的促進胰島素分泌，抑制胰高糖素分泌15.0,12.510.07.55.0,250200150100,*,*,*,*,*,*,

34、*,25020015010050,40302010,0,*,*,*,*,*,*,*,*,2015,10,0,輸注GLP1120,60,180,240,*,*,*,*,2015,10,安慰劑GLP-1,胰島素,2.50,50,500,Adapted with permission from Nauck MA et al.Diabetologia. 1993;36:741–744. Copy

35、right ©1993 Springer-Verlag.,50–30,當血糖水平達到正常值，胰高血糖素水平即回升。,當血糖水平達到正常值，胰島素水平即下降。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,凋亡的細胞核(%),0,10,15,20,對照組,GLP-1組,第1天,15.5%,*,6.1%5,*8.9%,GLP-1抗b細胞凋亡,第3天18.9%,第5天* P<0.01,第1天,第

36、3天,第5天,第1天,第3天,第5天Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158.,離體人胰島細胞研究對照組細胞 GLP-1培養(yǎng)的細胞,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,b 細胞:,減少肝糖輸出,增強葡萄糖依賴的胰島素分泌胃:幫助調節(jié)胃排空Adapted from Flint A, et

37、 al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422;Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker D

38、J. Diabetes. 1998;47:159-169.,GLP-1在人體中的作用進食促進GLP-1分泌促進飽脹感降低食欲α細胞:抑制餐后胰高糖素分泌肝臟:胰高糖素水平下降,,,,,,,,,,,,DPP-IV=dipeptidyl peptidase IVAdapted from Drucker DJ Expert Opin

39、 Invest Drugs 2003;12(1):87–100; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372.,腸道GLP-1釋放,無活性GLP-1 (9-36)GIP,GLP-1類似物DPP-4,活性GLP-1 (7-36)GIPGLP-1 t1/2=1-2 分鐘GIP t1

40、/2=5-7 分鐘DPP-4抑制劑,以腸促胰島激素為靶點的治療:DPP-4抑制劑 與 GLP-1類似物進餐,,Joshua J, et al. Pharmacotherapy2010, 30(5): 463~484,Dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV),inhibitor,,DPP-4 抑制劑在中國的臨床試驗并CFDA被批準的研究結果,,,,,,,

41、,58,Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2009;32(1):193-203.,口服單一藥物的相對有效性,,,,內 容,?????,糖尿病發(fā)病機理口服藥物總覽二甲雙胍的多效性基于incretin的治療藥物主要治療指南,,最新2型糖尿病治療指南均推薦,以二甲雙胍為基礎治療,,,,,,,,,,,,,,,,,生活方式干預+二甲雙胍,第一步：,否,是其他降糖治療

42、,EASD/ADA 最新共識二甲雙胍被唯一推薦和生活方式干預一起作為2型糖尿病的基礎治療確診2型糖尿病,HbA1c≥7%第二步：,,,新版指南（2010）：HbA1c>7.0%作為T2DM啟動臨床治療或調整治療方案的重要判斷標準,中國2型糖尿病防治指南.2011年.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2013CDS指南推薦積極的T2DM高血糖治療路徑如血糖控制不達標（

43、A1C≥7.0%）則進入下一步治療,二甲雙胍,α-糖苷酶抑制劑/胰島素促泌劑,生活方式干預,胰島素促泌劑/α-糖苷酶抑制劑/DPP-4抑制劑/噻唑烷二酮類/GLP-1受體激動劑基礎胰島素/每日1-2次預混胰島素,主要治療路徑,備選治療路徑,一線藥物治療,二線藥物治療胰島素促泌劑/α-糖苷酶抑制劑/DPP-4抑制劑/噻唑烷二酮類三線藥物治療,基礎胰島素/每日1-2次預混胰島素四

44、線藥物治療基礎胰島素+餐時胰島素/每日3次預混胰島素類似物,中華醫(yī)學會糖尿病學分會. 中國2型糖尿病防治指南（2013年版）.中華糖尿病雜志，2014,6(7):447-498,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,藥物聯(lián)合治療,噻唑烷二酮類磺脲類格列奈類a-糖苷酶抑制胰島素,二甲雙胍DPP-IV抑制劑