糖尿病的藥物治療－

1、,,降血糖藥物,定義：是由遺傳因素、免疫功能紊亂、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各種致病因子作用于機體導致胰島功能減退、胰島素分泌不足等而引發(fā)的糖、蛋白質(zhì)、脂肪、水和電解質(zhì)等一系列代謝紊亂綜合癥. 胰島素依賴型Ⅰ型 分類： 胰島素分泌促進劑

2、 非胰島素依賴型Ⅱ型 胰島素增敏劑 α-葡萄糖苷酶抑制劑,,,1.胰島素極其類似物,胰島素是人體胰臟β細胞分泌的一種肽類激素。20世紀20年代加拿大科學家班廷發(fā)現(xiàn)了其降血糖的功效，由此開始了糖尿病的治療，胰島素是治療Ⅰ型糖尿病的有效藥物。,胰島素(I

3、nsulin),人胰島素的化學結(jié)構(gòu)由51個氨基酸組成，分成兩個肽鏈：A鏈21個Aa，B鏈含30個Aa,人胰島素的理化性質(zhì),白色或類白色結(jié)晶粉末，直徑通常在10μm以下。與ZnCl共存時，形成胰島素鋅結(jié)晶，結(jié)晶晶型隨PH變化。有類似的蛋白質(zhì)性質(zhì)。mp.233℃；比旋度=-64°±8°（c=2，0.03mol/L NaOH）,藥理作用,在體內(nèi)其調(diào)節(jié)糖代謝作用，能加速葡萄糖的酵解和氧化；此外還能促進糖

4、原的合成和儲存，抑制糖異生和糖原分解而降低血糖。促進脂肪合成并抑制其分解。,臨床用途,1.用于胰島細胞受損的Ⅰ型糖尿病患者2.皮下注射（半衰期均約2h）3.臨床應(yīng)用的各種胰島素制劑根據(jù)其作用時間的長短，可分為短、中、長效三類。,長期以來，因為來源廣泛，臨床所用最多的的是從豬胰臟提取的豬胰島素，這種胰島素對某些病人會產(chǎn)生免疫反應(yīng)等一系列副反應(yīng)，后發(fā)現(xiàn)是該產(chǎn)品中常含有來自胰臟中的其他多肽成份，如胰高血糖素、胰多肽、血管胰多肽及胰島

5、素原等不純物質(zhì)，導致了這些副反應(yīng)。為此一些國家的藥典已將這些多肽雜質(zhì)列為了檢測項目。用基因工程方法制備人胰島素，現(xiàn)已成為生產(chǎn)胰島素的重要手段。此外還有一些胰島素類似物，通常是將胰島素的某個氨基酸進行替換或增加一些氨基酸。例：門冬胰島素（B28脯氨酸變?yōu)樘於彼幔┢鹦Э熳饔脮r間短、賴脯胰島素（B28脯氨酸和B29賴氨酸交換順序）超短效較人胰島素吸收快三倍、甘精胰島素（A21天冬酰胺換成甘氨酸+B30蘇氨酸后加兩個精氨酸）一日一次超長效

6、制劑。,1.2胰島素分泌促進劑,胰島素分泌促進劑可促進胰島素分泌胰島素，原特指磺酰脲類降糖藥，后發(fā)現(xiàn)一些結(jié)構(gòu)類似磺酰脲的藥物也有相應(yīng)的作用，這類藥物被稱為非磺酰脲類降糖藥。,第一代：甲苯磺丁脲、氯磺苯脲 磺酰脲類降糖藥 第二代：格列本脲、格列吡嗪胰島素分泌促進劑 第三代

7、：格列美脲 非磺酰脲類降糖藥,,,2.1 磺酰脲類降糖藥,20世紀40年代發(fā)現(xiàn),苯胺異丙噻噠唑,治療傷寒病，會,引起病人不同程度的低血糖反應(yīng)。,之后發(fā)現(xiàn)的,氨磺丁脲,,,是第一個應(yīng)用于臨床磺酰,脲類降糖藥，但副作用仍多，特別對骨髓的毒性大，后被停用。之后對磺胺的這一作用進行較深入的研究，現(xiàn)常把該藥物分成三代。,磺胺類藥物的結(jié)構(gòu),結(jié)構(gòu)通式,50年代發(fā)現(xiàn)了第一代磺酰脲

8、類藥物：,甲苯磺丁脲、氯磺苯脲。其結(jié)構(gòu)特點是：磺酰基上R為單取代苯；R1為脂肪連、脂環(huán)（五、六或七元環(huán)）或雜環(huán)，C原子數(shù)3~6時有顯著的降血糖活性，>12時活性消失。 R R1 甲苯磺丁脲 -C4H9

9、氯磺苯脲 -C3H7,甲苯磺丁脲，即4-甲基-N-（丁氨基羰基）苯磺酰胺 結(jié)構(gòu)式：,理化性質(zhì)：1.含磺酰脲結(jié)構(gòu)，具有酸性，可溶于NaOHaq。,2.甲苯磺丁脲結(jié)構(gòu)中的脲部分不穩(wěn)定，在酸性溶液中受熱易水解，析出對甲苯磺酰胺沉淀，此性質(zhì)可用于甲苯磺丁脲的鑒定。,甲苯磺丁脲的臨床應(yīng)用：降糖作用較弱但安全有效，用于治療輕中度Ⅱ型糖尿病，尤其是老年糖尿病人?？诜?/p>

10、迅速由胃腸道吸收，30min可在血中檢出，2~3小時達血漿濃度峰值，藥效6-12h，半衰期月6h，屬短效磺酰脲類降糖藥。體內(nèi)代謝：甲苯磺丁脲在體循環(huán)中與血漿蛋白結(jié)合，在肝臟降解氧化為羥基或羧基衍生物而失活，主要由腎臟排出。,活性,無活性,全合成,第二代磺酰脲類降糖藥是20世紀70年代發(fā)現(xiàn)的，代表藥物為格列本脲，格列吡嗪。結(jié)構(gòu)上比第一代的復雜，第二代降糖藥的R為較復雜的酰氨乙基苯，R1是一個環(huán)乙基側(cè)鏈。

11、 R R1 格列本脲 格列吡嗪第二代口服降糖藥的特點是吸收迅速，與血漿蛋白結(jié)合率高，作用將且長效，毒性低。,格列吡嗪，即5-甲基-N-[2-[4-[[[[環(huán)己氨基]羰基]氨基]磺?；鵠苯基]乙基]

12、-吡嗪甲酰胺。 結(jié)構(gòu)式：,理化性質(zhì)：本品為白色或類結(jié)晶性粉末，無臭，幾乎無味，mp.203~206℃。不溶于水，略溶于乙醚氯仿。,格列吡嗪的作用機制： 該品為第二代磺酰脲類降糖藥，主要作用于胰島細胞，促進內(nèi)源性胰島素分泌；抑制肝糖原分解并促進肌肉利用葡萄糖；此外還能改變胰島素靶組織對胰島素的敏感性，增強胰島素的作用。用于非胰島素依賴性糖尿病。體內(nèi)代謝： 本品的代謝為環(huán)己烷環(huán)上的氧化和吡嗪環(huán)的裂解，代

13、謝產(chǎn)物均無活性。,全合成,磺酰脲類藥物的作用機制,胰島細胞膜含有磺酰脲受體及與之相偶聯(lián)的ATP敏感的鉀通道以及電壓-敏感的鈣通道?；酋ｋ孱愃幬锿ㄟ^與胰島細胞膜受體的結(jié)合，也關(guān)閉鉀離子通道而阻斷K+外流（鉀通道的開放與胞漿內(nèi)ADP/ATP比率有關(guān)：糖代謝增加，ADP/ATP比率增大鉀通道即關(guān)閉）促進胞外Ca2+內(nèi)流，胞內(nèi)Ca2+濃度增加后，可觸發(fā)胰島素的釋放。,2.2 非磺酰脲類降糖藥,用電子等排體取代磺酰胺脲結(jié)構(gòu)的研究，促成了非磺酰

14、脲類的類似藥物的發(fā)現(xiàn)。與磺酰胺脲類藥物的作用機制相似。與磺酰脲類不同的是：該類藥物在胰島β細胞上另有其結(jié)合位點。,瑞格列奈（諾和龍）：即2-乙氧基-4-[2-[[（1S）-3甲基-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸,結(jié)構(gòu)式：,理化性質(zhì)：1.本品為白色、無臭。粉末狀晶體。mp.126~128℃[乙醇-水（2：1）];[α]20=+6.97°（c=0.975，甲醇）2.本品是氨基甲酰甲

15、基苯甲酸衍生物，具有一手性碳原子，S-（+）-構(gòu)型異構(gòu)體的活性是R-（-）-構(gòu)型的100倍，故臨床上使用S-（+）-構(gòu)型。,,D,體內(nèi)代謝：,餐時血糖調(diào)節(jié)劑，在餐前15min服用，經(jīng)胃腸道迅速吸收，其小塊，血漿半衰期短，起效時間30min，可持續(xù)時間不到4h，因而發(fā)生低血糖的幾率低。本品代謝在肝臟，通過細胞色素酶P450 3A4氧化，代謝物無活性，主要通過腎臟排泄。,全合成,3. 胰島素增敏劑,近年來研究表明，胰島素抵抗在型糖尿病的

16、發(fā)生、發(fā)展中起著極為重要的作用。胰島素抵抗的主要原因是，胰島素抗體與胰島素結(jié)合后胰島素的靶部位轉(zhuǎn)運，高胰島素血癥時靶細胞上的胰島素受體減少，酸中毒使機體對胰島素的敏感性降低。因此開發(fā)和使用能提高胰島素的敏感性的藥物，對糖尿病的治療有非常重要的意義。,按化學結(jié)構(gòu)分為,,雙胍類,噻唑烷二酮,鹽酸二甲雙胍：即1，1-二甲雙胍鹽,理化性質(zhì)：1.本品為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無臭。,3.1雙胍類降糖藥,mp.220~225易溶于水，溶于甲醇，

17、微溶于乙醇，不溶于丙酮、乙醚和氯仿。二甲雙胍具有高于一般脂肪胺的強堿性，其pKa值為12.4，其鹽酸液的1%水溶液的pH為6.68，成近中性。,體內(nèi)代謝：,吸收快，半衰期短（1.5~2.8h），很少在肝臟代謝，也不與血漿蛋白結(jié)合，，幾乎全部以原形由尿排出，因此腎功能損害者禁用，老年人慎用。鹽酸二甲雙胍的降糖作用雖弱于苯乙雙胍，但副作用小，罕有乳酸酸中毒，也不引起低血糖。僅約20%的人有輕度胃腸反映，使用安全。,雙胍類的降糖藥

18、作用機制與臨床用途,主要是增加葡萄糖的無氧酵解和利用，增加骨骼肌和脂肪組織的葡萄糖氧化和代謝，減少腸道對葡萄糖的吸收，有利于降低餐后血糖。同時能抑制肝糖的產(chǎn)生和輸出，有利于控制空腹血糖。改善外周組織胰島素與其受體的結(jié)合和受體后作用，改善胰島素抵抗。,抗高血糖藥，對正常人無降糖作用。具有降低血脂血壓、控制體重的作用，成為肥胖伴胰島素抵抗的Ⅱ型糖尿病患者的首選藥。,全合成,鹽酸二甲雙胍可由氯化二甲基銨和雙氰胺在130~150℃加熱0.

19、5~2h縮合來制備。,反應(yīng)中生成的二甲雙胍可能經(jīng)歷分子內(nèi)重排，分解產(chǎn)生二甲基胍和氰胺,3.2 噻唑酮類降糖藥,是胰島素增敏劑的主要類型。藥物結(jié)構(gòu)上均具有噻唑烷二酮的部分，也可以看做苯丙酸衍生物。該類藥物可使胰島素對受體靶組織的敏感性增加，減少肝糖的產(chǎn)生，減少外周組織對葡萄糖的攝取。作用靶點為細胞核的過氧化物酶體-增殖體活化受體。,馬來酸羅格列酮：即5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷

20、二酮馬來酸鹽,理化性質(zhì)：,1.本品為白色或類白色粉末，mp.122~123℃。2.pKa=6.1~6.8，可溶于乙醇和PH=2.3的水性緩沖液，在生理pH范圍內(nèi)容易溶解性隨pH升高而降低。,體內(nèi)代謝：,1.在體內(nèi)經(jīng)肝臟代謝失火，幾乎無原型藥物排除。2.主要代謝產(chǎn)物為 N-脫甲基和吡啶環(huán)3-或5-羥基化產(chǎn)物，以及他們的硫酸、葡萄糖醛酸結(jié)合物。,體內(nèi)代謝過程：,作用機制與臨床用途,作用機制是激動過氧化物酶體-增殖體活化受體γ（PPA

21、Rγ），增加脂肪細胞肝細胞及骨骼肌細胞對胰島素的敏感性促進胰島素靶細胞對血糖的攝取、轉(zhuǎn)運和氧化利用；同時降低血糖及游離脂肪酸的水平。適用于飲食管理和運動治療未能滿意控制血糖水平或?qū)ζ渌诜固悄虿∷幬锘蛞葝u素療效欠佳的Ⅱ型糖尿病患者。還可以改善動脈粥樣硬化，糾正血脂紊亂，抗炎抗水腫、抗腫瘤和抗臟器纖維化。主要的副作用是引起肝臟轉(zhuǎn)氨酶水平升高，輕度水腫及貧血。,全合成：,4.α-葡萄糖苷酶抑制劑,食物中碳水化合物主要是淀粉和蔗糖，淀

22、粉和蔗糖必須被水解成單糖后才能被吸收利用，水解依賴于α-葡萄糖苷酶的作用。α-葡萄糖苷酶是位于小腸粘膜細胞刷狀緣內(nèi)的一組水解酶（如淀粉酶、蔗糖酶、麥芽糖酶）。α-葡萄糖苷酶主要作用是促進腸道食物中多糖和二糖等分解成單糖，經(jīng)小腸上端上皮吸收后進入血循環(huán)，引起餐后血糖升高。,α-葡萄糖苷酶抑制劑作用機制,口服后在小腸內(nèi)通過競爭性和可逆性抑制上端小腸上段細胞刷狀邊緣上的α-葡萄糖淀粉酶、蔗糖酶和麥芽糖的活性，阻斷淀粉和低聚糖等碳水化合物