dna修復缺陷型的后果

1、DNA 修復缺陷型的后果 The consequence of DNA repair deficiencies,張煒鈺 鄧建華,專業(yè)詞匯,Photosynthesis 光合作用Ultraviolet 紫外線Xeroderma pigmentosum 著色性干皮病Nucleotide excision repair 核苷酸切除修復Cockayne syndrom

2、e 科凱恩綜合癥Neurological dysfunction 神經機能障礙Demyelination 脫髓鞘Transcription 轉錄Nervous systerm 神經系統(tǒng),Basal cell carcinoma 基底細胞癌Squamous cell carcinoma 鱗狀細胞癌Malignant melanoma 惡性黑色素瘤Colon cancer 結腸癌Mism

3、atch repair 錯配修復Tumor 腫瘤Radon 氡Radioactive isotope 放射性同位素Disintegration of uranium 鈾裂變,癌癥能遺傳嗎?,人們普遍關心癌癥是否遺傳,通常會問：“如果我父親是因肺癌去世的，我會得肺癌嗎？”可以回答說除非你長期嚴重吸煙，否則這種可能性很小。癌癥的發(fā)病是許多外因以及內因共同造成的。內因主要指遺傳、精神及免疫三種因素。與內因相比，外

4、因是主要的，如吸煙比不吸煙男性肺癌死亡率高10倍（吸煙是外因）。然而吸煙者也不是人人患肺癌，人與人是不一樣的，說明內因也起作用。,遺傳有兩種概念，一是生物遺傳，二是細胞遺傳。大家熟知的遺傳概念是前者，指生物體的構造和生理機能由上代傳給下代，“龍生龍，鳳生鳳”即是此意思。與腫瘤有關的遺傳方式有3種：,（1）遺傳性腫瘤，在腫瘤中只占很少數（約1％～3％），如視網膜細胞瘤。（2）癌前病變的遺傳，如家族性結腸息肉病，如父母一方有此病，子女有5

5、0％機會得病，此病極易發(fā)生癌變———結腸癌。應注意預防。（3）癌癥易感性的遺傳，如著色性干皮病，患者缺乏某種DNA切除修復酶 ，在日光照射下，容易發(fā)生皮膚癌。,著色性干皮病,xeroderma pigmentosum,,,著色性干皮病(XP)是一種常染色體隱性遺傳病?；颊咂つw對日光過度敏感，暴露部位的皮膚易發(fā)生色素沉著、萎縮、角化過度和癌變等。其病因是患者DNA切除修復酶系統(tǒng)的功能缺陷或降低。 50％以上的XP患者與De

6、Sacchione綜合癥相關，此綜合癥包括：性發(fā)育不良，生長遲緩，伴智力障礙的神經異常，小頭和感覺神經性耳聾，神經異常與尸體解剖中發(fā)現的中樞和外周神經系統(tǒng)過早神經原死亡有關。主要特征是皮膚光敏和早發(fā)性肉瘤，初期表現為皮膚病癥狀，如光敏、雀斑、角化、毛細血管擴張、皮膚癌(黑素瘤、鱗狀基底細胞瘤)。神經系統(tǒng)癥狀包括精神發(fā)育遲滯、癡呆、周圍神經病、共濟失調、舞蹈手足徐動癥、癲癇發(fā)作、痙攣性四肢癱、耳聾、頭及身材矮小和性腺發(fā)育不足等。皮膚損傷

7、于嬰兒期出現，神經系統(tǒng)癥狀在30歲以前逐步發(fā)展，患者在11～20歲時可因轉移性腫瘤而死亡。病檢可見大腦、小腦、腦干神經元變性缺失。病檢基因 XP分7個互補組(A-G)，6個已被克隆，即XPA、ERCC-3、XPC、ERCC-2、ERCC-4、ERCC-5。,致病機理,紫外線主要作用在DNA上,因為用波長為260nm紫外線照射細菌時,殺菌率和誘變率都最強,而這個波長恰好是DNA的吸收峰.分析紫外線照射后DNA,發(fā)現有幾個變化,其中最明顯的

8、變化是,同一鏈上的兩個鄰接嘧啶核苷酸的共價聯結形成嘧啶二聚體。胸腺嘧啶二聚體(TT ) 此外還有胞嘧啶二聚體 (CC）以及胸腺嘧啶和胞嘧啶二聚體（CT）。,這些嘧啶二聚體使雙螺旋的兩鏈的鍵減弱，使DNA結構局部變形，嚴重影響照射后DNA的復制和轉錄。含有嘧啶二聚體的DNA的鏈接，使它不能作為DNA復制的樣板，新合成的鏈在二聚體的對面和兩旁留下了缺口。,轉錄水平上的DNA修復需要轉錄因子TFⅡH負責。 人類xPB和xPD編碼TFⅡH。

9、 XP突變?yōu)閄PB或XPD → 制造出有缺陷的、不能在通常情況下進行轉錄或DNA修復的轉錄因子TFⅡH → 致病,病例：,姐弟二人同患著色性干皮病伴先天性心臟病,例1　女，10歲，出生后4個月全身皮膚干燥，8～9個月時面部出現棕褐色斑點，漸雙手、頸部亦出現類似皮疹且部分呈片狀，日曬后皮疹加重，冬輕夏重，兩年后皮疹固定不變，數量增加，微高出皮面，3歲時斑片皮疹間發(fā)出淡紅色點狀斑及疣狀皮疹并反復出現大小不等之水皰，破潰、糜爛、結痂，

10、脫痂后形成潰瘍、瘢痕，反復不愈?；純撼錾鷶翟鲁霈F進行性紫紺、呼吸困難，尤以哭鬧時加重。隨年齡增長，活動后癥狀明顯加重。患兒為足月順產，其父母系姨表兄妹婚配，其弟患類似疾病已5年。體檢：發(fā)育不良，營養(yǎng)欠佳；鞏膜輕度黃染；咽充血，口腔粘膜及舌面散在分布白色萎縮點，扁桃體Ⅱ度腫大；甲狀腺居中、不大；前胸隆起，捫之有震顫，心界向左下擴大，胸骨左緣2、3肋間，3、4肋間可聞及Ⅳ級收縮期雜音；肝于劍下6cm，右肋下3cm可捫及，質韌，輕壓痛；脊柱、

11、四肢無異常。皮膚科情況：全身皮膚干燥，面、頸、雙手彌漫性分布棕褐色、大小不一的雀斑，部分融合成片，斑片間可見毛細血管擴張及散在的小血管瘤及疣狀角化皮疹，間以白色萎縮點、散在分布豆粒大小的水皰、糜爛、滲出、結痂、攣縮性瘢痕、雙眼瞼可見畸形性瘢痕所致瞼外翻，軀干、四肢均可見廣泛分布的棕褐色斑點、斑片及白色萎縮點，毛發(fā)、指甲無異常。,,實驗室檢查：血紅蛋白125g/L，紅細胞5.35×1012/L、白細胞11.4×109/

12、L、中性粒細胞0.7、淋巴細胞0.28、單核細胞0.02；尿：蛋白(＋)、白細胞(++)/高倍、紅細胞(＋)/高倍、管型0～3/低倍、血尿素氮8.5mmol/L；肝功能：ALT32U、TTT 12U；X線檢查：右心室增大，肺動脈總干凹入；心電圖：心電軸右偏，R波明顯增高、T波倒置，右心室肥大勞損；右心導管檢查：心導管由右心室直接進入主動脈；病理組織學檢查：表皮細胞排列紊亂、角化過度，部分表皮萎縮，部分表皮向下生長，真皮上部炎性細胞浸潤，

13、可見膠原纖維嗜堿性變，基底細胞層黑素不規(guī)則聚集。,診斷：著色性干皮病伴法魯四聯癥。,,例2　男，6歲，例1之弟，病史及體征基本同其姐。病理組織學診斷為著色性干皮病。X線檢查：肺野充血、肺動脈總干弧見明顯凸出，肺門血管搏動強烈，右心房、右心室擴大，主動脈弓影縮??；心電圖：不全型右束支傳導阻滯，P波增高，心電軸右移，PR間期延長；心導管檢查：發(fā)現心導管由右心房直接進入左心房。右心房、右心室及肺動脈的血氧含量高出腔靜脈氧含量2.2容積％。,診

14、斷：著色性干皮病并房間隔缺損。,,隨訪：兩患兒自就診后即給予二氧化鈦霜外用，口服維生素E等藥物治療未見好轉。兩年后例1于下頜處、3年后例2于左側面頰部分別發(fā)出邊界不清疣狀損害，表面呈菜花狀增生，部分潰瘍面，基底部明顯浸潤，觸之堅實感。病理組織檢查：鏡下所見：彌漫性分布不規(guī)則的團塊狀、條索狀異形鱗狀細胞，胞核染色深，無細胞間橋，核分裂像多，無明顯角化情況。,診斷：鱗狀細胞癌。姐弟分別于1、2年后鱗癌轉移而死亡。,一個真實的故事：,月

15、亮的女兒,,Darkly pigmented regions of the skin are evident in this boy with xeroderma pigmentosum. The area of skin below the chin, which is protected from the sun, is relatively devoid of the lesions.,XP的延伸,患有XP的病人并不僅僅是不能曝曬

16、在太陽下的問題。DNA的改變導致了細胞的惡性突變（基因組有記憶功能，當突變到一定程度就會達到癌變水平）。這樣修正UV誘導損傷失敗的一個結果就是會有患上癌癥的危險。美國在一年內大約有60萬人患上一到三種皮膚病，大部分原因都是過度曝曬 在太陽的照射之下。,,,基底癌細胞、鱗狀癌細胞： 常見，來自皮膚上皮細胞，不易擴散、易切除。 黑色素瘤： 來自表皮色素細胞，在美國過去

17、十年患有黑色素瘤的病人正以每年4％的速度 增加。 已有研究證明，一個最大最為重要的發(fā)展為黑色素瘤的原因是一個孩子或是成人暴露在惡毒的太陽下灼燒。,潛在殺手,目前：,北大醫(yī)院采用DNA檢測技術遺傳性皮膚病可以產前診斷歐洲航天局運用太空技術 造福“著色性干皮病”患兒 酵母和人類基因組研究相互促進法國培養(yǎng)成功易發(fā)生癌變的皮膚,北大醫(yī)院采用DNA檢測技術遺傳性皮膚病可以產前診斷,近兩年來，在楊勇博士主持下，他們對一

18、種常染色體隱性遺傳性皮膚病A型著色性干皮病進行了系統(tǒng)研究。病人表現為皮膚對紫外線極為敏感，易出現光損傷和日光引發(fā)的皮膚癌變。通過PCR－DNA測序、限制性片段長度多態(tài)性分析等分子生物學方法，他們在國內首次確定了一個A型著色性干皮病家系中的基因突變位點。在已生育了一個患病孩子的母親再次懷孕時，課題組根據已發(fā)現的基因突變位點對胎兒羊水DNA進行基因診斷，確定胎兒沒有患病。孕婦已足月分娩出一個正常的女嬰，表明產前診斷獲得圓滿成功。,返回,歐洲

19、航天局用太空技術造?！爸愿善げ　被純?英國和法國的兩位著色性干皮病患兒穿了歐洲航天局為他們定做的連體防護服，這種防護服可使他們在戶外不被紫外線灼傷。利用太空技術幫助這樣的疑難病患兒已經成為歐洲航天局“太空技術轉民用計劃”的重要內容。,為了體現太空技術造福人類的宗旨，2002年，航天局將“幫助著色性干皮病患兒”項目列入了他們的“太空技術轉民用計劃”，并以此展示太空技術民用化的成果。該計劃負責人皮埃爾·布里松介紹說：“我們把

20、患兒的家長、醫(yī)學專家以及歐洲航天局下屬的兩家民用技術公司召集起來，成立了課題小組。經過不到一年時間的研制，用于防紫外線照射的連體服樣品已經生產出來了?！?防護服由保護臉部的頭盔和保護身體的連體服組成。其中制造頭盔的過程中使用了制造宇航員頭盔中的先進技術。新頭盔使用聚碳酸酯材料，頭盔上配有攝像頭。這種新式頭盔順利通過了紫外線照射測試。連體服則使用了太空飛船表面使用的防輻射涂料，以保證紫外線不能穿透連體服。為了讓患兒在夏天穿著防護服時不會感

21、到悶熱，防護服內還專門嵌入了一種太空冷卻系統(tǒng)。 阿列克斯和一個法國患兒剛剛成為第一批長期試用這種防護服裝樣品的兒童，兩個孩子在第一次穿上這種衣服后就喜歡上了它。預計，經過改進后的連體防護服將于2004年正式投產，并分發(fā)給歐洲所有著色性干皮病患兒。,返回,酵母和人類基因組研究相互促進,早在1970年Cleaver等就曾報道，著色性干皮病和紫外線敏感的酵母突變體都與缺乏核苷酸切除修復途徑(nucleotide excision repai

22、r，NER)有關。1985年，第一個NER途徑相關基因被測序并證實是酵母的RAD3基因。1987年，Sung首次報道酵母Rad3p能修復真核細胞中DNA解旋酶活力的缺陷。1990年，人們克隆了著色性干皮病相關基因xPD，發(fā)現它與酵母NER途徑的RAD3基因有極高的同源性。隨后發(fā)現所有人類NER的基因都能在酵母中找到對應的同源基因。重大突破來源于1993年，發(fā)現人類xPBp和xPDp都是轉錄機制中RNA聚合酶Ⅱ的TFⅡH復合物的基

23、本組分。于是人們猜測xPBp和xPDp在酵母中的同源基因(RAD3和RAD25) 也應該具有相似的功能，依此線索很快獲得了滿意的結果并證實了當初的猜測。,返回,法國培養(yǎng)成功易發(fā)生癌變的皮膚,法國國家科學研究中心和歐萊雅集團皮膚專家聯合發(fā)明了一種培植皮膚的新技術，并成功培養(yǎng)出容易發(fā)生癌變的人類皮膚。據稱，這項成果將有助于皮膚癌的預防和治療。 這項研究是在法國國家科學研究中心癌癥與遺傳研究實驗室蒂埃里·馬納爾多和阿蘭·

24、薩拉贊兩位專家的帶領下完成的。研究人員從患有著色性干皮病患者的身體上取下小塊皮膚，然后利用他們新發(fā)明的皮膚培植技術，成功地在試管中培養(yǎng)出在紫外線照射下容易發(fā)生癌變的皮膚。 法國專家說，對紫外線特別敏感并容易發(fā)生癌變皮膚的培植成功為科學界從細胞學和分子學角度研究皮膚癌的早期發(fā)病機制提供了新的手段，它不但有助于著色性干皮病患者皮膚癌的預防和治療，而且有助于正常人群的皮膚保護。,科凱恩綜合癥(CS),侏儒－視網膜萎縮－耳聾綜合癥常染色體隱

25、性遺傳,CS就是一種遺傳性的，對光極度敏感，由于神經元上的脫髓鞘引起的神經功能障礙。是一種多系統(tǒng)疾病，伴有嚴重的生長遲緩，進行性著色性視網膜病，視盤萎縮、白內障和特殊面容（大而深陷的眼睛，顳部尖瘦，鼻窄而突出）。 所有CS患者都有神經系統(tǒng)的異常，包括神經運動性發(fā)育遲緩、智力障礙、小頭、痙攣、運動失調和感覺神經性耳聾。,致病機理,CS突變?yōu)镃SA或CSB → 制造出有缺陷的、不能在通常情況下進行轉錄或DNA修復的轉錄因子TFⅡH →