住院醫(yī)真菌講課趙燕妮

1、真 菌 相 關(guān) 知 識 討 論,日 程,真菌細(xì)胞結(jié)構(gòu)及形態(tài)侵襲性真菌病簡介侵襲性真菌病的診斷常見真菌病的流行病學(xué)及診斷治療常用抗真菌藥物回顧,真菌的形態(tài),白念 隱球菌 曲霉菌 毛霉菌,細(xì)胞壁：葡聚糖棘白菌素類:卡泊芬凈（科賽斯）米卡芬凈,,細(xì)胞質(zhì)：P450酶唑類: 氟康唑伊曲康唑伏立康唑,細(xì)胞膜：麥角固醇多烯類:

2、兩性霉素B兩性霉素B脂型,DNA抗代謝藥:氟胞嘧啶,,,真菌的細(xì)胞結(jié)構(gòu),,Courtesy of K. Marr, FHCC, Seattle, USA,For internal use only,抗真菌藥物的作用機(jī)制,核苷類似物,?-(1,3)-D-葡聚糖,麥角固醇多烯氮唑類,真菌細(xì)胞膜磷脂雙分子層,真菌細(xì)胞壁,?-(1,6)-葡聚糖,?-(1,3)-D-葡聚糖合成酶葡聚糖合成抑制劑,細(xì)胞核,,,,,,,,,棘白菌素,,

3、,,真菌細(xì)胞膜,真菌細(xì)胞膜最主要固醇是麥角固醇，人類細(xì)胞含有膽固醇多烯類：與真菌細(xì)胞固醇類形成復(fù)合體如兩性 霉素B，與人細(xì)胞膽固醇有一定的交叉作用，可作用于人體的細(xì)胞膜，產(chǎn)生毒性。肝腎毒性及輸液反應(yīng)。唑類：抑制在細(xì)胞質(zhì)中負(fù)責(zé)麥角固醇合成的CYP-450酶，破壞細(xì)胞膜，如氟康唑、伊曲、伏立康唑。藥物間相互相互作用多，肝功能影響明顯。,For internal use only,多烯類,細(xì)胞膜,與麥角固醇結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞死亡,強(qiáng)效、廣譜

4、抗菌活性。副作用大,三唑類,細(xì)胞膜,抑制負(fù)責(zé)麥角固醇合成的CYP-450酶，破壞細(xì)胞膜,同類中，抗菌譜和抗菌活性差異很大。副作用多，藥物相互作用多，念珠菌交叉耐藥,科賽斯卡泊芬凈,細(xì)胞壁,抑制葡聚糖合成，破壞細(xì)胞壁結(jié)構(gòu),廣譜抗真菌活性，聯(lián)合治療中有協(xié)同作用耐受性好,制劑,真菌細(xì)胞靶位,作用方式,臨床意義,,CYP-450=細(xì)胞色素 P-450.,,,,總結(jié)-常用的抗真菌治療藥物的作用機(jī)制比較,真菌的分類—形態(tài)特性,酵母菌

5、 單細(xì)胞，呈圓形或橢圓形，孢子形式存在 如 隱球菌 念珠菌霉菌（絲狀菌） 多細(xì)胞，呈絲狀，由菌絲和孢子組成 如 曲霉菌 毛霉菌等二形型真菌 不同條件下可以兩種形式存在，常為地方 性分布的致病菌。如組織胞漿菌、球孢子菌、芽生菌、孢子絲菌,酵母菌：單個細(xì)胞（A），芽孢細(xì)胞（B）和假孢子（C）,,1.細(xì)胞核

6、2. 局部酶溶解 3.母細(xì)胞 4.芽孢,酵母菌的結(jié)構(gòu),隱球菌,念珠菌,,醫(yī)學(xué)重要的酵母菌分類Segal B, Bow EJ, Menichetti F: Infect Dis Clin N Am 2002;16:935-64,光滑念珠菌克柔念珠菌季也蒙念珠菌葡萄牙念珠菌,,,霉菌的結(jié)構(gòu)-菌絲和孢子,菌絲和孢子的形態(tài)是顯微鏡下鑒別絲狀菌的重要依據(jù),(單列) 分生孢子頭、分生孢子梗、頂囊、瓶梗、分生孢子,煙曲霉菌,霉菌的結(jié)構(gòu)-菌絲

7、和孢子,孢子的形態(tài)是顯微鏡下鑒別絲狀菌的重要依據(jù),(單列) 分生孢子頭、分生孢子梗、頂囊、瓶梗、分生孢子,( 二列為主)分生孢子頭、分生孢子梗、頂囊、瓶梗、?；⒎稚咦?黃曲霉菌,,醫(yī)學(xué)重要的霉菌分類Segal B, Bow EJ, Menichetti F: Infect Dis Clin N Am 2002;16:935-64,霉菌,曲霉菌屬,非曲霉菌屬,煙曲霉,非煙曲霉,黃曲霉黑曲霉土曲霉,鐮刀霉茄病鐮刀霉尖孢鐮刀

8、霉,賽多孢屬尖端賽多孢多育賽多孢,接合菌根霉屬毛霉屬根毛霉屬梨頭霉屬小克銀漢霉屬,暗色孢霉鏈格孢霉屬萬氏霉屬雙極菌屬彎孢屬,,,真菌細(xì)胞結(jié)構(gòu)及形態(tài)侵襲性真菌病簡介侵襲性真菌病的診斷常見真菌病的流行病學(xué)及診斷治療常用抗真菌藥物回顧,日程,,侵襲性真菌感染,侵襲性真菌感染，又叫系統(tǒng)性真菌病或深部感染，通常累及內(nèi)臟器官或真菌血癥,侵襲性真菌感染的部位,真菌血癥,深部真菌病,表淺、皮膚和皮下真

9、菌感染,腦 肺 心 肝 脾 腎,侵襲性真菌感染的途徑,1.外源性 2.內(nèi)源性(念珠菌屬酵母菌感染),副鼻竇,血管內(nèi)導(dǎo)管,肺,食道,皮膚,腸,,生殖道,消化道,胃,侵襲性真菌感染常見的致病菌,機(jī)會性致病菌：念珠菌 曲霉菌 隱球菌 毛霉菌 鐮刀菌，依氏肺孢子蟲(PcP)等，通常發(fā)生于免疫力低下的病人二形性真菌： 組織胞漿菌，皮炎芽生菌，粗球孢子菌，西副球孢子菌等，呈地方性分布，如旅行后發(fā)病,侵襲性真菌感染的危險(xiǎn)因素,侵襲性真菌感染的高危

10、因素-小結(jié),免疫抑制基礎(chǔ)疾?。耗[瘤、糖尿病……藥物：化療、激素、免疫抑制劑侵入性操作：深靜脈插管廣譜抗生素致菌群失調(diào)其他,常見真菌感染的科室,血液科：化療致粒細(xì)胞減少患者造血干細(xì)胞移植患者，移植前清髓性化療實(shí)體移植科：肝、腎移植等 ICU及其他科室各種重癥患者,真菌細(xì)胞結(jié)構(gòu)及形態(tài)侵襲性真菌病簡介侵襲性真菌病的診斷常見真菌病的流行病學(xué)及診斷治療常用抗真菌藥物回顧,日程,,真菌感染診斷的基本思路,流行病學(xué)史：有真菌

11、感染的危險(xiǎn)因素臨床特征： 癥狀及體征實(shí)驗(yàn)室檢查：組織病理學(xué)，微生物學(xué)檢查，血 清學(xué)，PCR等診斷的級別：確診，臨床診斷，擬診,2008 EORTC/MSG真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則,*正常無菌部位取得的標(biāo)本培養(yǎng)陽性，如血液、組織、胸腔積液等EORTC/MSG European Organization for Research and Treatment of Cancer/Mycoses Study Group,2008

12、 EORTC/MSG曲霉/毛霉菌確診病例,2008 EORTC/MSG念珠菌/隱球菌確診病例,2008 EORTC/MSG宿主因素,中性粒細(xì)胞減少:中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)2周前90天內(nèi)接受T細(xì)胞抑制劑治療先天性嚴(yán)重免疫缺陷,2008 EORTC/MSG臨床標(biāo)準(zhǔn),下呼吸道感染: 1項(xiàng)CT表現(xiàn)致密的邊界清晰的病灶，伴或不伴光暈征新月形空氣征實(shí)變區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)空腔支氣管炎支氣管潰瘍、結(jié)節(jié)、偽膜、斑塊、焦痂等鼻及鼻竇感染:

13、 影像學(xué)檢查提示鼻竇部位侵襲性感染，加一項(xiàng)以下表現(xiàn)局部疼痛、鼻潰瘍伴結(jié)痂,病灶擴(kuò)展到骨性屏障以外如眼眶4. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染:1項(xiàng)表現(xiàn)影像學(xué)檢查提示局灶表現(xiàn)CT或磁共振腦膜增厚 擴(kuò)散性念珠菌病前兩周內(nèi)念珠菌菌血癥的病史加以下一項(xiàng)表現(xiàn)肝或脾牛眼征，眼科檢查發(fā)現(xiàn)進(jìn)展性視網(wǎng)膜滲出,2008 EORTC/MSG微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn),直接檢測 (細(xì)胞學(xué)、直接鏡檢、培養(yǎng))霉菌 痰液/支氣管肺泡灌洗液/支氣管刷檢/鼻竇樣本檢測

14、霉菌的成分培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)霉菌間接檢測 (抗原或細(xì)胞壁成分)曲霉： 血漿、血清、支氣管肺泡灌洗液或腦脊液GM檢測除隱球菌和接合菌外：G檢驗(yàn),治療策略,治療,診斷,Galacto-mannan,真菌感染-實(shí)驗(yàn)室診斷,直接鏡檢及組織病理學(xué)真菌培養(yǎng)血清學(xué)檢測PCR,實(shí)驗(yàn)室檢查-直接鏡檢,方法：臨床標(biāo)本用不同的染色方法，如 口腔念珠菌氫氧化鉀(KOH)標(biāo)本 墨汁標(biāo)本檢查隱球菌作用：快速而特異地進(jìn)行分類或查出真菌

15、缺點(diǎn)：常取不到合適的標(biāo)本，如深部感染組織,口腔念珠菌氫氧化鉀標(biāo)本,新生隱球菌的腦脊液墨汁染色,染色直接鏡檢,實(shí)驗(yàn)室檢查：組織病理學(xué),曲霉菌的組織病理學(xué),,,菌絲,孢子,真菌培養(yǎng),方法：臨床標(biāo)本培養(yǎng)，分離和鑒別真菌菌落形態(tài)不一樣：霉菌 酵母菌霉菌的鑒定通常是以它們無性孢子的顯微鏡檢查為基礎(chǔ)的酵母菌的鑒定已標(biāo)準(zhǔn)化，如顯色培養(yǎng)基等缺點(diǎn)：陽性率低，很難取到深部感染部位的標(biāo)本,霉菌A 酵母菌B,菌落形態(tài)不同,念珠菌顯色培養(yǎng)基

16、CHROMagar Candida,真菌病診斷-血清學(xué)檢測,血清學(xué)實(shí)驗(yàn)室檢測體液中的真菌抗原或抗體G- test （鱟試驗(yàn)）檢測真菌感染的定性試驗(yàn)，檢測β -D-葡聚糖半乳甘露糖GM 抗原檢測用于侵襲性曲霉病診斷血清學(xué)方法受特異性和敏感性的限制,G-試驗(yàn)假陽性,內(nèi)毒素：NaOH預(yù)處理抗腫瘤藥：香菇糖、裂殖菌多糖免疫治療：白蛋白、球蛋白血液透析中使用硝酸纖維素制品 術(shù)中使用棉制品、海綿等血紅蛋白 Picke

17、ring J, et al. J Clin Microbiol 2005; 43: 5957–62,GM試驗(yàn)的影響因素,假陽性,哌拉西林/他唑巴坦（特治星）與其它細(xì)菌或真菌成分有交叉反應(yīng) 腸道中定植的曲霉釋放GM進(jìn)入血液循環(huán) 含有谷物的食物中存在GM抗原，通過受損腸黏膜進(jìn)入血循環(huán)導(dǎo)致抗原血癥，化療后出現(xiàn)嚴(yán)重黏膜炎的更易發(fā)生,*抗體多*抗真菌藥：兩性霉素B、泊沙康唑、伊曲康唑 通過抑制菌絲生長從而減少GM的分

18、泌。*感染部位：GM檢測的敏感度在局限性感染 比侵襲性感染低：慢性肉芽腫。*侵血管性弱：菌絲少時*菌量少,假陰性,,Time Axis of Methods for Detection of Pulmonary Aspergillosis,,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1

19、1 12 13 14 15,,,真菌病的診斷-PCR,過程復(fù)雜，通常只能在試驗(yàn)中應(yīng)用,不能常規(guī)應(yīng)用于臨床,真菌細(xì)胞結(jié)構(gòu)及形態(tài)侵襲性真菌病簡介侵襲性真菌病的診斷常見真菌病的流行病學(xué)及診斷治療常用抗真菌藥物回顧,日程,,真菌感染的流行病學(xué)概況,念珠菌與曲霉菌是感染中最常見的真菌。它們在各個科室的分布不同念珠菌血癥以白色念珠菌為主，但有下降趨勢，其他非白念如：占總病例約 50%，非白色念珠菌（如光滑念

20、珠菌，克柔念珠菌）對常用抗真菌藥耐藥（如氟康唑等）。,The first Anti-infection Severe Forum，July 2004，Hangzhou，China,,念珠菌的分類,常見有致病意義的念珠菌白色念珠菌 最常見熱帶念珠菌近平滑念珠菌光滑念珠菌 氟康唑耐藥,唑類的交叉耐藥克柔念珠菌 氟康唑耐藥葡萄牙念珠菌 兩性霉素B耐藥其他,,侵襲性念珠菌病,全身性念珠菌病的診斷

21、很難確診，血培養(yǎng)陽性率低大部分為念珠菌菌血癥痰等易污染標(biāo)本陽性并不能診斷念珠菌病。血清學(xué)試驗(yàn)可用于重癥患者的念珠菌病快速診斷 治療：氟康唑（用于非白細(xì)胞減少癥的患者）卡泊芬凈（科賽斯） 兩性霉素B伏立康唑伊曲康唑（FDA未批準(zhǔn)該適應(yīng)癥）,,念珠菌病IDSA治療指南,,唑類藥物,總體來說唑類（包括氟康唑）對念珠菌的活性仍然很好，但存在耐藥趨勢，并且在光滑及克柔耐藥情況嚴(yán)重氟康唑及伊曲康唑的廣泛應(yīng)用導(dǎo)致耐藥出現(xiàn)同樣的

22、作用機(jī)制導(dǎo)致了相似的耐藥機(jī)制，有交叉耐藥情況。這就要求我們對于已使用過一種唑類預(yù)防的病人，發(fā)生真菌感染時強(qiáng)調(diào)藥敏試驗(yàn)。,,曲霉菌: 日益嚴(yán)重的問題,曲霉菌感染的發(fā)病率顯著升高 免疫抑制患者的發(fā)病率顯著升高侵襲方式增多雖然經(jīng)過治療，免疫抑制患者的死亡率非常高,Andriole VT. J Antimicrob Chemother 1999;44:151-162; Groll AH et al. Adv Pharmacol 1998;

23、44:343-500; Denning DW. Clin Infect Dis 1998;26:781-805; Andriole VT. Curr Clin Top Infect Dis 1998;18:19-36; Lin S-J et al. Clin Infect Dis 2001;32:358-366; Paterson DL, Singh N. Medicine (Baltimore) 1999;78:123-138.,

24、曲霉菌,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)600多種，但只有少量人類致病煙曲霉黃曲霉土曲霉黑曲霉構(gòu)巢曲霉,For internal use only,侵襲性霉菌感染-治療時機(jī)與預(yù)后,,,,,,,沒有IFI,抗原檢測,癥狀/體征,培養(yǎng)/組織學(xué),預(yù)后,死亡率,,,,,,,,,,G/GM/PCR Halo sign,預(yù)防治療 經(jīng)驗(yàn)治療 搶先治療 針對性治療,侵襲性曲霉菌病,最常見：煙曲霉和黃曲霉通過吸入空氣中的無性孢子感染最常見

25、累及肺部（侵襲性肺曲霉菌?。┛蓮姆沃羞M(jìn)入血循環(huán)擴(kuò)散到胃腸道，腎，肝，腦或其它器官 。也可發(fā)生在鼻竇中，擴(kuò)散至眼窩和腦。（擴(kuò)散性曲霉菌?。┲委煟悍⒖颠?兩性霉素B 卡泊芬凈 伊曲康唑 氟康唑?qū)η咕鸁o作用，不能用于預(yù)防和治療。,侵襲性曲霉菌病診斷,痰或鼻腔分泌物培養(yǎng)對侵襲性曲菌病的診斷價值有限確診需要活檢證實(shí)存在組織侵襲或有創(chuàng)方法獲得的組織標(biāo)本培養(yǎng)陽性，如通過支氣管鏡或開胸肺活檢血培養(yǎng)陽性率低，并且培養(yǎng)所需的時間

26、較長血清抗原試驗(yàn) G/GM test，特征性的CT表現(xiàn)對于痰或鼻腔分泌物培養(yǎng)陽性以及臨床表現(xiàn)吻合的高?；颊?，醫(yī)生常常采用抗真菌藥物進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療。確診比較困難，常需侵襲性操作如肺穿刺活檢,早期改變-光暈征,CT表現(xiàn)實(shí)性結(jié)節(jié)：直徑>1cm＋結(jié)節(jié)周圍毛玻璃樣“光暈”病理特點(diǎn)嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏，結(jié)節(jié)內(nèi)無白細(xì)胞浸潤中心凝固性壞死中心缺乏血運(yùn)，外周出血本質(zhì)曲霉菌侵犯局部血管曲霉菌肺炎早期改變,J Clin Oncol 1

27、997; 15: 139,侵襲性肺曲霉病的病理表現(xiàn)光暈征（halo sign）,急性出血,凝固性壞死,,肺部CT表現(xiàn)的演變,圖1d0,圖 2d3,圖3d10,Caillot et al. J Clin Oncol 2001; 19:253-9,侵襲性肺曲霉病的CT表現(xiàn)新月形氣影（air crescent sign）,隱球菌病,由吸入空氣中的無性孢子引起的，主要是肺部感染AIDS，淋巴瘤，白血病和移植受體等隱球菌性腦膜炎是A

28、IDS患者最重要的致命性并發(fā)癥之一治療：三唑類 兩性霉素B/氟胞嘧啶卡泊芬凈對其無效，機(jī)制不明。,ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, July 2005, p. 2851–2856,毛霉菌病（接合菌病）,存在：土壤和腐敗物質(zhì)，以及水果和面包中均可找到最常見的形式是鼻腦部疾病，在鼻竇增生擴(kuò)散。也可以侵入性肺部感染的形式出現(xiàn)。免疫抑制 難以控制的糖尿病 用于透析患者的鐵

29、螯合藥物去鐵銨治療治療：兩性霉素B，唑類無效細(xì)胞壁不存在β-1，3-D-葡聚糖，卡泊芬凈對其無效,定義,肺孢子菌肺炎（PCP），是由耶氏肺孢子菌（Pj，舊稱卡氏肺囊蟲，Pc）引起的肺部感染，是一種侵襲性肺部真菌感染。 卡氏 伊氏肺囊蟲 肺孢子菌 原蟲 真菌,,,,1909

30、年-- 1950年--1999年,臨床表現(xiàn),免疫受損宿主、發(fā)熱、呼吸困難、低氧血癥、雙肺彌漫性病變。正規(guī)的抗細(xì)菌、抗真菌治療無效?；前匪幬镉行В恢委熕劳雎?00%。,HRCT,診斷,臨床診斷——擬診免疫受損宿主、發(fā)熱、呼吸困難、低氧血癥、雙肺彌漫性病變正規(guī)的抗生素治療無效、磺胺藥物有效病原學(xué)診斷——確診六胺銀染色法（Gomori Methenamine Silver Stain，GMS）姬姆薩染色法（Giemsa

31、Stain）PCR法（polymerase chain reaction ，PCR）,真菌細(xì)胞結(jié)構(gòu)和形態(tài)侵襲性真菌病簡介侵襲性真菌病的診斷常見真菌病的流行病學(xué)及診斷治療常用抗真菌藥物回顧,日程,,抗真菌藥物分類,1、細(xì)胞膜多烯類：兩性霉素B 唑類：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑2、核酸合成核苷擬似物：氟胞嘧啶3. 細(xì)胞壁：棘白菌素,,抗真菌藥物研制過程,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,2,4,6,8

32、,10,12,14,16,18,1950,1955,1960,1965,1970,1975,1980,1985,1990,1995,2000,2005,# of drugs,Year,,,兩性霉素B脂質(zhì)體,,,,,,,,Terbinafine,系統(tǒng)性抗真菌藥物的商品名,白念熱帶念 近平滑念克柔念平滑念新生隱球菌莢膜組織胞漿菌 皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子菌煙曲霉毛霉根霉鐮刀霉,各種藥

33、物的抗真菌譜比較,,,,,,,,,,,,真菌 AMB FCZ ITZ VCZ CF MF,,,AMB：二性霉素B；ITZ：伊曲康唑；FCZ：氟康唑；VCZ：伏立康唑；CF：卡泊芬凈；MF：米卡芬凈,多烯類 –兩性霉素B,多烯類穿透真菌細(xì)胞壁，并與真菌細(xì)胞膜中麥角固醇結(jié)合也可與人類細(xì)胞膜中的膽固醇結(jié)合 活性譜廣泛，對大多數(shù)真菌有抗菌活性 毒性大，

34、尤其是腎毒性及輸注相關(guān)的反應(yīng)。脂型腎毒性有所改善。,兩性霉素B作用機(jī)制,A、多烯類1穿過真菌細(xì)胞壁2，并與真菌細(xì)胞膜4中的麥角固醇3結(jié)合。,B、多烯類1與麥角固醇2的相互作用導(dǎo)致細(xì)胞膜中孔道3的形成。增加了細(xì)胞膜的通透性，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)許多小分子物質(zhì)外漏。,兩性霉素B抗菌譜,兩性霉素具有廣譜抗菌活性，對絕大部分重要真菌病原體均有作用念珠菌屬 除葡萄牙念珠菌曲霉菌屬新生隱球菌毛霉菌屬皮炎芽生菌屬夾膜組織胞漿菌球孢子

35、菌屬巴西釀母菌馬氏青霉菌,兩性霉素B的劑型,局部用于皮膚念珠菌感染口服懸液可應(yīng)用于口咽部念珠菌感染 靜脈劑型兩性霉素B脫氧膽酸鹽（BDOC） 脂質(zhì)體兩性霉素B（L-AMB）兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合體（ABLC)兩性霉素B膠體懸液（ABCD）,兩性霉素B的適應(yīng)癥,兩性霉素B DOC：用于治療嚴(yán)重的真菌感染，如侵襲性曲霉菌病、念珠菌病、隱球菌病、毛霉菌病、芽生菌病、組織胞漿菌病、球孢子菌病、南美芽生菌病和孢子絲菌病。治療對其它

36、局部性或全身性抗真菌藥物無效的口咽部和食道念珠菌病經(jīng)驗(yàn)性治療等脂型：用作對兩性霉素B DOC治療無效或不能耐受的患者的治療。,兩性霉素B的副作用,兩性霉素B的毒性副作用可分為急性型或慢性型。急性毒性作用：急性或注射相關(guān)性毒性以發(fā)熱、寒戰(zhàn)、低血壓、惡心、嘔吐、頭痛和血栓性靜脈炎為特征慢性型：腎毒性脂型兩性霉素B易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)大量攝取，進(jìn)而彌散到肝臟、脾臟、淋巴結(jié)，同時腎臟和骨髓中的藥物水平明顯降低。對真菌細(xì)胞膜的親和力增強(qiáng)，

37、與人體細(xì)胞膜親和力減弱不良反應(yīng)的改善程度與劑型相關(guān)。腎臟毒性均有中等程度的降低,三唑類藥物,三唑類作用于羊毛甾醇去甲基酶，阻止羊毛甾醇轉(zhuǎn)化為麥角固醇，破壞了細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)與功能，因而抑制真菌生長。 三唑類主要為抑菌藥,羊毛甾醇14－α －去甲基酶為細(xì)胞色素P450依賴酶。三唑類對人CYP－450酶也有低程度的交叉抑制作用,氟康唑,有口服和靜脈劑型能很好滲入腦脊液，可用于中樞真菌感染主要經(jīng)腎臟排泄，腎功能不全的患者應(yīng)降低藥

38、物劑量?？咕V：新生隱球菌、白色、熱帶和近平滑念珠菌等有抗菌活性。但是，克柔、平滑念珠菌耐藥率高。,氟康唑治療用途,念珠菌?。嚎谘什?、食道和陰道念珠菌病，以及全身性念珠菌感染。尚可用于行細(xì)胞毒性化療或放療的骨髓移植患者的預(yù)防性治療。隱球菌性腦膜炎曲霉菌病或毛霉菌病的治療和預(yù)防無效。常作為嚴(yán)重感染控制后的維持用藥。,氟康唑不良反應(yīng),相對較少，常作為真菌藥物安全性評價的參照藥物胃腸道不適皮疹頭痛肝臟酶短暫性升高重度肝毒

39、性（罕見）禿頭癥,伊曲康唑,口服劑型，膠囊和口服液；靜脈劑型廣譜抗菌活性，包括曲霉菌屬、念珠菌屬、新生隱球菌、皮炎芽生菌、球孢子菌、組織胞漿菌、巴西副球霉菌和孢子絲菌 對毛霉菌無效伊曲康唑在肝臟代謝 念珠菌株中已發(fā)現(xiàn)唑類交叉耐藥,伊曲康唑治療用途,治療免疫功能受損或無受損患者中的下列真菌感染：口咽部和食道念珠菌病對兩性霉素B治療無效或不能耐受的患者的曲霉菌病(肺部或肺外)芽生菌病組織胞漿菌病表皮寄生菌所致的甲真菌?。?/p>

40、甲癬）,不良反應(yīng)明顯、藥物間相互作用多,胃腸道不適皮疹、搔癢頭痛眩暈肝臟酶短暫性升高重度肝臟毒性（罕見）可能發(fā)生鹽皮質(zhì)潴積綜合征 藥物相互作用多。包括免疫抑制劑環(huán)孢霉素與他克莫司、某些抗腫瘤藥物（如長春新堿）、苯妥英、苯二氮、甲基強(qiáng)的松龍、地高辛、奎尼丁等。伊曲康唑如與利福平、利福布丁、異煙肼等聯(lián)用，其血清水平降低。,伊曲康唑的副作用-嚴(yán)重心血管事件,由于有引起嚴(yán)重心血管事件的危險(xiǎn)，禁止與西沙必利、哌咪嗪、奎尼丁、多非利特

41、和左美沙朵同時使用,伏立康唑,伏立康唑是一廣譜抗真菌藥有口服和胃腸外劑型對念珠菌屬（ 和新生隱球菌屬、曲霉菌屬等顯示出殺菌活性。作用于P450酶，藥物間相互作用多,伏立康唑的治療用途,治療侵襲性曲霉病治療對氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴(yán)重侵襲性感染（包括克柔念珠菌）治療由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴(yán)重感染,伏立康唑：副作用,100% 患者會出現(xiàn)異常的視網(wǎng)膜電流圖譜；33%以上的患者有暫時的視力障礙（閃光幻覺，常描述為象LSD游伴

42、顏色分辨能力改變，視力模糊，眼冒金星和畏光）； 停藥后副作用消失。皮疹和光敏性：罕見于Stevens-Johnson 綜合征病例。肝酶水平升高( 13%)。,藥物間相互作用-多,環(huán)孢霉素、他克莫司、長效巴比妥類、利福平、利福布丁 苯妥英、磺脲類、他汀類、生物堿類、鈣通道阻滯劑、地西泮、卡馬西平、麥角生物堿類 奧美拉唑、奎尼丁、西羅莫司 、華法林,棘白菌素類-卡泊芬凈,葡聚糖合成抑制劑通過抑制細(xì)胞膜中的β－（1，3）－