唐氏綜合征、神經(jīng)管缺陷的產(chǎn)前篩查及產(chǎn)前診斷分院

1、唐氏綜合征、神經(jīng)管缺陷的產(chǎn)前篩查及產(chǎn)前診斷,東安縣婦幼保健院周順娥,,,,,產(chǎn)前診斷的定義,產(chǎn)前診斷是指在胎兒出生前用各種方法診斷胎兒是否患有某種遺傳病或先天性疾病的一種手段,產(chǎn)前篩查的分類,1、按孕齡分: 孕早期\孕中期 2、按檢查方法分: 產(chǎn)前咨詢\生化篩查\B超篩查3、按疾病種類分: Down’s綜合征產(chǎn)前篩查 神經(jīng)管畸形（ONTDS）產(chǎn)前篩查,介入性產(chǎn)前診斷技術(shù)的適應(yīng)癥,1、35歲以上

2、的高齡孕婦2、產(chǎn)前篩查后的高危人群3、曾生育過染色體病患兒的孕婦4、產(chǎn)前檢查懷疑胎兒患染色體病的孕婦5、夫婦一方為染色體異常攜帶者6、孕婦可能為某種X連鎖遺傳病基因攜帶者7、其他，如曾有不良孕產(chǎn)史者或特殊致畸因子 接觸史者。,生化指標(biāo)產(chǎn)前篩查必要性,DS發(fā)病率相對(duì)較高，危害嚴(yán)重（以1：1000發(fā)病率計(jì)算，我國(guó)約2000萬(wàn)/年出生數(shù)，每年出生2萬(wàn)左右DS）單以孕婦年齡>35歲為篩查指標(biāo)，檢出率只有30%左右.

3、2003年中國(guó)出生缺陷監(jiān)測(cè)中心資料顯示85%DS發(fā)生在35歲以下人群.生化篩查技術(shù)條件基本成熟介入性產(chǎn)前診斷方法為創(chuàng)傷性,有風(fēng)險(xiǎn),費(fèi)用高,篩查DS的血清指標(biāo),1、PAPP-A（妊娠相關(guān)蛋白A）2、 AFP（甲胎蛋白） 3、F-β hCG（絨毛膜促性腺激素）4 、μE3（游離雌三醇）,PAPP-A來源于絨毛周圍纖維蛋白，能敏銳反映滋養(yǎng)細(xì)胞功能，隨著孕周的增多而增高。在早孕期DS母血PAPP-A表現(xiàn)為降低異常。,AFP是來源

4、于胎兒肝臟和卵黃囊。孕婦血清中的AFP在早、中孕期逐漸增加。DS母親血清AFP表現(xiàn)為降低異常，NTDS母親血清AFP表現(xiàn)為升高異常。,μE3是由胎兒腎上腺和肝臟合成的甾體類激素，它以游離形式直接由胎盤分泌進(jìn)入母血。整個(gè)妊娠期間不斷升高。孕中期DS母親血清表現(xiàn)為降低異常。,F-β hCG是由胎盤合體滋養(yǎng)層細(xì)胞產(chǎn)生，它在孕早期、中期處于高水平。DS孕婦的血清表現(xiàn)為升高的異常。,孕婦篩查指標(biāo)與胎兒畸形的關(guān)系,生化指標(biāo)產(chǎn)前篩

5、查中的常用術(shù)語(yǔ),中位數(shù)（Median）：在一系列遞增的數(shù)列中位于中間的那個(gè)數(shù)值。正常中位數(shù)值的倍數(shù)（MoM）：孕婦體內(nèi)標(biāo)志物檢測(cè)值除以相同孕周正常孕婦的中位數(shù)值，該比值即為MoM。,生化指標(biāo)產(chǎn)前篩查中的常用術(shù)語(yǔ),風(fēng)險(xiǎn)率（Risk）：在DS的篩查中，風(fēng)險(xiǎn)率是以1∶ n的可能幾率來表示。篩查截?cái)嘀担–UT OFF）：用以區(qū)別高風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)人群的一個(gè)數(shù)值。,風(fēng)險(xiǎn)率的意義,風(fēng)險(xiǎn)率用1/n表示（ 1/n的可能生育一個(gè)異常新生兒）一般實(shí)

6、驗(yàn)室，DS的風(fēng)險(xiǎn)率臨界值為1/250~1/270；18三體為1/350n越大，風(fēng)險(xiǎn)率越小n越小，風(fēng)險(xiǎn)率越大,產(chǎn)前篩查及診斷的目標(biāo)疾病,開放性神經(jīng)管畸形（ONTD)唐氏綜合征（DS）,開放性神經(jīng)管畸形（ONTD）,是神經(jīng)管閉合異常造成的無(wú)腦兒、脊柱裂總稱，發(fā)生率約為2~6‰胎兒大多不能成活，即使成活，也存在嚴(yán)重殘疾與孕婦葉酸、B族維生素缺乏有關(guān)亞甲基四氫葉酸還原酶基因（MTHFR）677C→T突變導(dǎo)致酶活性降低有關(guān),21三體

7、額外染色體來源,減數(shù)分裂錯(cuò)誤 在配子減數(shù)分裂時(shí)發(fā)生染色體不分離，約占94.5%有絲分裂錯(cuò)誤 胚胎部分細(xì)胞有絲分裂時(shí)染色體分離異常，約占4.5%由染色體易位攜帶者作為父母?jìng)鬟f給下一代，約占1%,唐氏綜合癥(DS),DS出生發(fā)生率 1/700臨床表現(xiàn)智力低下生長(zhǎng)發(fā)育遲緩多發(fā)畸形,唐氏綜合征患者特殊表現(xiàn),發(fā)病原因,與孕婦年齡關(guān)系密切與環(huán)境毒物接觸可能有關(guān)與葉酸缺乏或四氫葉酸還原酶基因突變，低甲基化可能有關(guān),唐

8、氏綜合征的風(fēng)險(xiǎn)率與孕婦 年齡的關(guān)系,年齡是篩查DS的有效指標(biāo),DS的發(fā)病率與孕婦的年齡有關(guān)，年齡越大，發(fā)病率越高。凡是35歲以上的孕婦都被認(rèn)為是高危孕婦,血清篩查DS指標(biāo)的選擇,孕早期篩查（9周－136周） PAPP-A Free-βHCG NT (9~136W) (9~136W)

9、 (11~13W)＜0.42MOM ＞2.5MOM >3mm孕中期篩查（15周－206周）DS: AFP Free-βHCG υE3 (15~206W) (15~206W) (15~206W) ＜0.7MOM ＞2.5MOM

10、 ＜0.7MOMDS risk: 1:270,血清篩查DS切割值（Cut off value),多數(shù)實(shí)驗(yàn)室以1：270作為cut off值（接近35歲孕婦中孕風(fēng)險(xiǎn)率）風(fēng)險(xiǎn)率僅僅是“有可能”，不是診斷，其陽(yáng)性預(yù)測(cè)值僅為1-2%，篩查結(jié)果陰性并不能排除DS,六、高風(fēng)險(xiǎn)召回、咨詢、產(chǎn)前診斷,高風(fēng)險(xiǎn)的界定建議將如下篩查指標(biāo)作為高風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)，進(jìn)行胎兒染色體核型分析：1、孕婦年齡≥35歲；2、唐氏風(fēng)險(xiǎn)≥1/27

11、0；3、18三體風(fēng)險(xiǎn)≥1/350；4、β-HCG≤0.25MoM； β-HCG ≥ 5MoM 5、AFP≤0.40 MoM。,DS篩查高風(fēng)險(xiǎn)的處理,B超檢查：復(fù)核孕周，檢查胎兒有無(wú)病理妊娠情況、是否多胎等重新計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)率胎兒染色體檢查（復(fù)核仍為高風(fēng)險(xiǎn)及B超發(fā)現(xiàn)有異常妊娠情況）確診為DS兒或其它異常兒者，提供遺傳咨詢，按孕婦意愿處理,高風(fēng)險(xiǎn)與其它異常,AFP降低可能是流產(chǎn)、早產(chǎn)、低體重或妊高癥等高危妊娠先兆HCG升

12、高可能與死胎、滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤、早產(chǎn)、低體重兒、胎盤早剝和妊高癥有關(guān),母血清篩查應(yīng)注意的問題,1、孕齡：母血清AFP、µ E3隨孕齡增加而增高，而f-ß HCG隨孕齡增加而降低。正確的孕齡至關(guān)重要！2、孕婦體重：隨體重增加，母血清AFP、f-ß HCG、 µ E3下降3、I型糖尿病者，母血清AFP平均低20%4、吸煙者， f-ß HCG低20%-30%5、體外受精群體與自然受孕者可

13、能不同,母血清篩查應(yīng)注意的問題,讓孕婦了解檢測(cè)的性質(zhì)、目的、預(yù)測(cè)價(jià)值以及與診斷性檢查相比所具有的局限性。產(chǎn)前篩查的對(duì)象：年齡小于35歲的孕婦產(chǎn)前篩查的時(shí)間 21三體綜合征（DS）孕9~206周 18三體綜合征 孕9~206周 神經(jīng)管畸形（OTDS）孕15~206周,不適合做產(chǎn)前篩查的人群,分娩時(shí)大于35歲的高齡孕婦曾生育過染色體病的孕婦產(chǎn)前檢查懷疑胎兒患染色體病的孕婦夫婦一方

14、為染色體異常攜帶者的孕婦孕婦可能為某種X連鎖遺傳病基因攜帶者,高齡孕婦的篩查,中孕期母血清學(xué)產(chǎn)前篩查技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)中明確年齡限定：對(duì)分娩年齡在35歲以下的中孕期孕婦進(jìn)行血清學(xué)產(chǎn)前篩查大于35歲的高齡孕婦進(jìn)行產(chǎn)前篩查漏診風(fēng)險(xiǎn)大；與母嬰保健法規(guī)定35歲以上孕婦需進(jìn)行產(chǎn)前診斷有沖突因?yàn)樗泻Y查風(fēng)險(xiǎn)分析軟件都列入了孕婦年齡參數(shù)35歲以上孕婦如進(jìn)行知情同意后孕婦愿意接受篩查可以參與,高齡孕婦的篩查,預(yù)產(chǎn)期時(shí)年齡35歲以上孕婦經(jīng)孕早期、中期血清

15、產(chǎn)前整合篩查，結(jié)果是低風(fēng)險(xiǎn)，可以不進(jìn)行羊水產(chǎn)前診斷必須高危監(jiān)測(cè)、管理（孕18-24周的胎兒系統(tǒng)超聲檢查綜合評(píng)價(jià)),雙胎或多胎妊娠的篩查,雙胎妊娠中，孕早期NT指標(biāo)篩查較孕中期的血清學(xué)篩查更有意義不具備NT超聲能力，雙胎妊娠可進(jìn)行孕早、中期血清篩查雙胎妊娠，若孕婦年齡大于35歲，不篩查，直接羊水產(chǎn)前診斷,體外受精群體產(chǎn)前篩查,體外受精群體與自然受孕者相比：1、孕中期母血清AFP明顯下降，HCG升高. 孕早期HCG升高，PAP

16、PA降低。 因此，IVF孕婦血清產(chǎn)前篩查有待探討2、NT無(wú)明顯變化，因此，孕早期NT指標(biāo)篩查較血清學(xué)篩查更有意義,產(chǎn)前篩查特殊情況的處理（一）,排除染色體病，PAPPA ↓或HCG↑或AFP↓或μE3↓可能發(fā)生的不良妊娠結(jié)局：早產(chǎn)、自然流產(chǎn)增加小于胎齡兒妊娠高血壓綜合征胎盤慢性灌注不足、胎盤早剝胎兒發(fā)育遲緩新生兒呼吸窘迫綜合征、新生兒黃疸,產(chǎn)前篩查特殊情況的處理（二）,與AFP增高相關(guān)胎兒畸形開放性神經(jīng)管畸形、無(wú)腦

17、兒、腹裂、先天性腎病、泌尿道梗阻、消化道閉鎖或梗阻、畸胎瘤、水囊狀淋巴管瘤、羊膜帶綜合征、胎兒染色體異常、胎兒皮膚病,產(chǎn)前篩查特殊情況的處理（三）,AFP異常升高的其它情況孕周錯(cuò)誤多胎妊娠；死胎母親異常：肝臟腫瘤、卵巢畸胎瘤、急性病毒性肝炎、血型不合（RH）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡,產(chǎn)前篩查特殊情況的處理（四）,產(chǎn)前篩查結(jié)果出現(xiàn)下列情況之一，應(yīng)對(duì)孕婦進(jìn)行高危管理，18-24周超聲檢查胎兒解剖結(jié)構(gòu)和生長(zhǎng)狀況作為常規(guī)（超聲未發(fā)現(xiàn)軟指標(biāo)異常，

18、DS風(fēng)險(xiǎn)降低50%）PAPPA MOM≤0.4AFP MOM≤0.5μE3 MOM≤0.4f-βHCG MOM≥3.0AFP MOM≥2.5,核對(duì)孕周至關(guān)重要,不同指標(biāo)的正常范圍隨著各個(gè)孕周而改變?nèi)绻兄苡姓`，那么風(fēng)險(xiǎn)可能很高或很低，不能反映實(shí)際的風(fēng)險(xiǎn)如果醫(yī)生拿到一份高風(fēng)險(xiǎn)的報(bào)告單，首先做的第一件事就是重新核對(duì)孕周并排除雙胎妊娠。如果推算的孕周與之前的不符合，要按照準(zhǔn)確的孕周再重新計(jì)算風(fēng)險(xiǎn),如何核對(duì)孕周,詳細(xì)詢問病史， 核

19、對(duì)預(yù)產(chǎn)期月經(jīng)周期/排卵期，同房時(shí)間，基礎(chǔ)體溫確認(rèn)妊娠的時(shí)間超聲，檢查時(shí)間和測(cè)定數(shù)據(jù)早孕期：14周前，胎囊、胎芽頭臀長(zhǎng)CRL中孕期：14周后，雙頂徑BPD，不能用FL要綜合分析病史與超聲檢查核對(duì)孕周,如何B超確定孕周,妊娠囊出現(xiàn)最早的時(shí)間是5周胚芽出現(xiàn)最早的時(shí)間是6周胎心胎動(dòng)出現(xiàn)最早的時(shí)間是7周胎頭胎盤出現(xiàn)最早的時(shí)間是8周孕周（周）=CRL（cm)+6.5孕周（周）=妊娠囊最大直徑（cm)+3,影響篩查指標(biāo)的因素,體

20、重：體重過大，有稀釋作用使AFP、HCG水平降低，需要 測(cè)量取血當(dāng)日體重胰島素依賴性糖尿?。↖DDM）使HCG水平升高母親吸煙， AFP升高3%，HCG降低3% 所以需要詳細(xì)詢問并填寫申請(qǐng)單,篩查資料的收集,準(zhǔn)確填寫下列資料姓名，出生日期，體重（取血當(dāng)日）采血日期，孕齡，末次月經(jīng)日期（公歷），月經(jīng)周期超聲檢查日期及結(jié)果，核對(duì)孕周的方式孕婦是否吸煙，是否為雙胎或多胎孕婦是否患有胰島素依賴型糖尿病既往是否有染色體異常或

21、者神經(jīng)管畸形等異常妊娠史、唐氏綜合征家族史孕婦的通信地址和聯(lián)系電話,知情同意書的告知,解釋篩查的三種目標(biāo)疾病測(cè)定的孕周，采用的指標(biāo)及信息強(qiáng)調(diào)是篩查實(shí)驗(yàn)，非診斷解釋高風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)的意義交代篩查的陽(yáng)性檢出率60%的唐氏兒85%的ONTD患兒交代篩查的假陰性，不包括所有出生缺陷,篩查結(jié)果的告知,篩查結(jié)果為低風(fēng)險(xiǎn)的，應(yīng)說明此結(jié)果并不是完全排除可能性篩查結(jié)果為高風(fēng)險(xiǎn)的，應(yīng)解釋篩查結(jié)果，建議行產(chǎn)前診斷，由孕婦知情選擇，產(chǎn)前診斷率應(yīng)

22、?80%向產(chǎn)前診斷機(jī)構(gòu)轉(zhuǎn)診，告知患者日期方式,篩查結(jié)果的隨訪,強(qiáng)調(diào)對(duì)所有篩查對(duì)象進(jìn)行隨訪，是評(píng)價(jià)篩查效果的重要方法隨訪率應(yīng)?90%隨訪時(shí)限為產(chǎn)后1?6月隨訪內(nèi)容包括：妊娠結(jié)局，孕期是否順利，胎兒或新生兒是否正常登記隨訪信息結(jié)果,常見問題的解答,篩查結(jié)果高風(fēng)險(xiǎn)，我該怎么辦？需要進(jìn)一步明確診斷21三體和18三體高風(fēng)險(xiǎn)者需要進(jìn)行羊膜腔穿刺染色體核型分析ONTD高風(fēng)險(xiǎn)者需要進(jìn)行超聲檢查篩查實(shí)驗(yàn)的假陽(yáng)性率較高，篩查高風(fēng)險(xiǎn)的孕

23、婦里大約有1%?4%的孕婦真正懷有唐氏綜合征的患兒，所以不要過分緊張，但是需要得到胎兒染色體產(chǎn)前診斷的結(jié)果才能徹底放心,常見問題的解答,篩查結(jié)果高風(fēng)險(xiǎn)，能再抽血檢查一次嗎？ 篩查結(jié)果是根據(jù)你與大多數(shù)同一孕周人群比較，來告訴你所患胎兒異常的風(fēng)險(xiǎn)，并不是明確胎兒的診斷所以重復(fù)篩查沒有意義，它不象其他診斷性檢查告訴你是否有問題，可以重復(fù)確認(rèn)結(jié)果如果篩查高風(fēng)險(xiǎn)，重要的是再次計(jì)算核對(duì)孕周、體重、年齡以及各種病史中的要素，而不是重新做檢查,常

24、見問題的解答,篩查結(jié)果高風(fēng)險(xiǎn)，但是超聲正常還用作羊水穿刺嗎？超聲能夠發(fā)現(xiàn)大的嚴(yán)重的胎兒畸形，當(dāng)ONTD高風(fēng)險(xiǎn)時(shí)需要做超聲進(jìn)一步檢查，要請(qǐng)有產(chǎn)前診斷資質(zhì)的超聲醫(yī)生來做檢查對(duì)于唐氏綜合征而言，沒有相關(guān)明確的超聲指標(biāo)可以排除。有些指標(biāo)可以提示胎兒為唐氏綜合征的可能大，比如股骨短、單臍動(dòng)脈、腸道畸形、先天性心臟病等等。但沒有這些征象并不意味著孩子就不是唐氏綜合征患兒18三體綜合征的患兒一般有多發(fā)嚴(yán)重的畸形，多可由超聲檢測(cè)出來,謝謝大家！,